Comprehensive Overview of Precocious Puberty in Pediatrics: Diagnosis, Classification, and Treatment

ENDOCR INOLOGÍA PEDIÁTRICA · RESIDENTA DO DE PRIMER A ÑO
Pubertad Precoz
Diagnóstico, pruebas clínicas más sobresalientes, seguimiento y tratamiento
Dr. Luis More Saldaña
Endocrinólogo – Medicina Interna
Sesión académica basada en UpToDate (Diagnóstico y tratamiento de la pubertad precoz) y Eugster EA, J Endocr Soc. 2019. 01 / 40

H O J A D E RU TA
Objetivos de la sesión
1 Reconocer la definición y la clasificación etiológica de la pubertad precoz.
2 Diferenciar pubertad precoz central de periférica y de las variantes benignas.
3 Seleccionar las pruebas clínicas y de laboratorio más útiles para el diagnóstico.
4 Planificar el seguimiento y el tratamiento según la causa identificada.
UpToDate: Diagnosis and evaluation / Treatment · Eugster EA, J Endocr Soc. 2019;3(5):965–972. 02 / 40

01
Fundamentos del desarrollo puberal
Pubertad Precoz — Dr. Luis More Saldaña 03 / 40

F U N DA M E N TO S
¿Qué es la pubertad precoz?
1
Aparición de caracteres sexuales secundarios antes de los 8 años en niñas y de
los 9 años en niños.
2
Equivale a un inicio puberal 2–2.5 desviaciones estándar (DE) antes de la media
poblacional.
3
Edad media de inicio: ~10.5 años en niñas (telarca) y ~11.5 años en niños
(aumento testicular).
4
No toda niña con desarrollo mamario antes de los 8 años requiere evaluación
extensa ni tratamiento.
8 / 9
Umbral en años: niñas / niños
UpToDate: Precocious puberty: Diagnosis and evaluation. 04 / 40

Secuencia de eventos en mujeres con tiempo promedio de desarrollo puberal en los Estados Unidos. La edad media para alcanzar cada hito es más joven para las hembras negras
(línea vertical de puntos) en comparación con las hembras blancas (línea vertical punteada). La duración media del tiempo entre el inicio de la pubertad (etapa 2 de la partera de la
ma ma y la menarquia es de 2,6 años, y el percentil 95 es de 4,5 años.
SMR: calificación de madurez sexual (también conocida como etapa Tanner).

Secuencia de eventos en mujeres con tiempo promedio de desarrollo puberal en los Estados Unidos. La edad media para alcanzar cada hito es más joven para las hembras
negras (línea vertical de puntos) en comparación con las hembras blancas (línea vertical punteada). La duración media del tiempo entre el inicio de la pubertad (etapa 2 de
la partera de la ma ma y la menarquia es de 2,6 años, y el percentil 95 es de 4,5 años.
SMR: calificación de madurez sexual (también conocida como etapa Tanner).

F U N DA M E N TO S
Eje hipotálamo–hipófisis–gonadal y “minipubertad”
1 El eje HHG está activo in utero y en la primera semana de vida; reaparece entre 1–3 meses (“minipubertad de la infancia”).
2 En niños, las gonadotropinas caen a niveles prepuberales hacia los 6–9 meses de edad.
3 En niñas, la FSH puede permanecer elevada hasta el segundo año de vida.
4 El eje se suprime activamente después del periodo neonatal, hasta el inicio puberal fisiológico.
5 Precaución: LH/FSH elevadas en <2 años pueden ser normales (minipubertad) y no deben confundirse con PPC.

F U N DA M E N TO S
Estadios de Tanner — niñas
Estadio Desarrollo mamario Vello púbico
I Prepuberal Ausente
II Botón mamario, se agranda la areola Escaso, fino
III Aumento de mama y areola, sin separar contornos Más oscuro, rizado, sobre el pubis
IV Areola y pezón forman montículo secundario Tipo adulto, no llega a muslos
V Mama adulta, contorno único Tipo adulto, se extiende a muslos

Calificación de madurez sexual (estadificación de
Tanner) del desarrollo de los senos en mujeres

Calificación de madurez sexual (estadificación de
Tanner) del desarrollo del vello público en mujeres

F U N DA M E N TO S
Estadios de Tanner — niños
Estadio Genitales Vello púbico
I Prepuberal Ausente
II Aumento testicular (≥ 4 mL) Escaso, fino
III Crecimiento peneano en longitud Más oscuro, rizado, sobre el pubis
IV Crecimiento peneano en grosor, glande Tipo adulto, no llega a muslos
V Genitales adultos Tipo adulto, se extiende a muslos

Calificación de madurez sexual (etapas de
bronceado) del vello púbico y el desarrollo de los
genitales externos en hombres

F U N DA M E N TO S
Epidemiología y tendencias
1 Prevalencia esperada con la definición clásica: ~2% de los niños.
2
Marcado predominio femenino entre los evaluados (hasta 87% en series de EE.
UU.), sin explicación biológica clara.
3
Dinamarca 1998–2017: incidencia de 11.5/10 000 en niñas vs <2/10 000 en
niños, con aumento significativo de PPC en el tiempo.
4
El IMC explica más la variación en la edad de telarca que la raza/etnia (14% vs
4% de la varianza).
~2%
Prevalencia esperada (definición
clásica)

02
Clasificación etiológica

C L A S I F I C A C I Ó N
Tres categorías etiológicas
1 Pubertad precoz central (PPC) — dependiente de gonadotropinas; activación temprana del eje HHG; isosexual.
2
Precocidad periférica — independiente de gonadotropinas; exceso de esteroides sexuales gonadales, adrenales, exógenos o por
hCG ectópica.
3 Variantes benignas / no progresivas — telarca o adrenarca prematuras aisladas; no requieren tratamiento pero sí seguimiento.

P P C E N T R A L
Pubertad precoz central (PPC)
1
Causada por maduración temprana del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal;
también llamada “verdadera”.
2
Recapitula la secuencia normal de la pubertad, solo que a una edad más
temprana.
3 Se acompaña de aceleración del crecimiento lineal y de avance de la edad ósea.
4
Idiopática en 80–90% de las niñas, pero solo en 25–80% de los niños: ellos
tienen mayor probabilidad de causa orgánica.
20–75%
Niños con PPC y lesión intracraneal
identificable

P P C E N T R A L
PPC neurogénica: lesiones del SNC
1 Hamartomas del tuber cinereum: tumor benigno más frecuente en niños muy pequeños; puede asociarse a crisis gelásticas.
2 Otros tumores: astrocitomas, ependimomas, pinealomas, gliomas ópticos e hipotalámicos (frecuentes en neurofibromatosis).
3 Irradiación craneal: causa rara de PPC, habitualmente asociada a déficit de hormona de crecimiento.
4 Otras lesiones: hidrocefalia, quistes, trauma, enfermedad inflamatoria del SNC, defectos de línea media.
5 Por el riesgo de causa orgánica se recomienda RM cerebral contrastada, incluso sin signos neurológicos evidentes.

P P C E N T R A L
Bases genéticas de la PPC
1 KISS1 / KISS1R (GPR54): variantes con ganancia de función activan el eje HHG y pueden causar PPC.
2 MKRN3: pérdida de función de herencia paterna — hasta 46% de casos familiares y ~10% de los idiopáticos.
3 Síndrome de Temple (14q32.2, gen DLK1): asociado a restricción del crecimiento prenatal y talla baja.
4 MECP2: causa ligada al X descrita en niñas, con telarca de inicio temprano (mediana 5.4 años).
5 No se recomienda el estudio genético de rutina; se reserva para antecedente familiar o rasgos sindrómicos.

P P P E R I F É R I C A
Precocidad periférica (independiente de gonadotropinas)
1 Producida por exceso de esteroides sexuales de origen gonadal, adrenal, exógeno, o por hCG ectópica de un tumor germinal.
2 Se prefiere el término “precocidad” porque no hay verdadera activación del eje HHG.
3 Puede ser isosexual (concordante con el sexo) o contrasexual (virilización en niñas, feminización en niños).
4 LH y FSH basales suprimidas, sin elevación significativa tras estímulo con GnRH; no responde a agonistas de GnRH.

La precocidad periférica se caracteriza por concentraciones bajas o suprimidas de gonadotropina con niveles elevados de hormona sexual. El estado púber
debe ser monitoreado durante 6 meses después del tratamiento porque el tratamiento de la precocidad periférica puede desencadenar la CPP.
↑: avanzado para la edad cronológica; : retrasado para la edad cronológica; hCG: gonadotropina coriónica humana; LH: hormona luteinizante; FSH:
↓
hormona estimulante del folículo; TSH: hormona estimulante de la tiroides; 17-OHP: 17-hidroxiprogesterona; ACTH: hormona adrenocorticocortical; CPP:
pubertad precoz central; DHEA: dehidroepiandrosterona; DHEAS: sulfato de de dehidroepiandrosterona; CT: tomografía computarizada.
Cortesía de Jennifer Harrington, MBBS, PhD, y Mark R Palmert, MD, PhD.

Causas en niñas: patología ovárica
1 Quistes foliculares funcionantes: causa más frecuente; telarca seguida de sangrado vaginal por deprivación estrogénica.
2 Suelen aparecer y regresar espontáneamente — manejo conservador en la mayoría de los casos.
3 Tumores de células de la granulosa: los más frecuentes; producen precocidad isosexual.
4 Sertoli-Leydig (arrenoblastoma) y gonadoblastoma: pueden causar virilización (contrasexual).
UpToDate: Precocious puberty: Treatment. 15 / 40

Causas en niños: testículo y hCG
1 Tumores de células de Leydig: sospechar ante aumento testicular asimétrico; benignos y curables con cirugía.
2
Tumores germinales secretores de hCG: activan receptores de LH en Leydig; el aumento testicular es menor al esperado para la
testosterona.
3 Localización: gónadas, región pineal, hígado, retroperitoneo y mediastino anterior.
4 Todo germinoma mediastínico anterior amerita cariotipo (asociación con síndrome de Klinefelter).

Pubertad precoz familiar limitada a varones (testotoxicosis)
1 Variante activadora del gen del receptor de LH → maduración prematura de Leydig y producción de testosterona.
2 Herencia autosómica dominante; las mujeres portadoras no se afectan clínicamente.
3 Presentación típica entre 1 y 4 años de edad.
4 Tratamiento: antiandrógeno (espironolactona o bicalutamida) + inhibidor de aromatasa (anastrozol o letrozol).

Síndrome de McCune-Albright
1
Tríada: precocidad sexual periférica, manchas café con leche irregulares (“costa
de Maine”) y displasia fibrosa ósea.
2
Mutación somática (postcigótica) del gen GNAS (subunidad alfa de la proteína
Gs).
3
En niñas: quistes ováricos recurrentes y sangrado vaginal cíclico; puede
confundirse con tumor ovárico.
4
Tratamiento de elección: inhibidor de aromatasa (letrozol); evitar cirugía para
preservar la fertilidad.
85% / 15%
Frecuencia de pubertad precoz: niñas /
niños con MAS

Manchas de café-au-lait en el síndrome de McCune-Albright

Aparición radiográfica de la displasia fibrosa en el síndrome de McCune-Albright

Otras causas de precocidad periférica
1
Hipotiroidismo primario grave (Van Wyk-Grumbach): TSH elevada estimula por reactividad cruzada al receptor de FSH; regresa
con levotiroxina.
2 Exposición exógena: cremas o aerosoles con estrógenos, fitoestrógenos (soya), aceite de lavanda o de árbol de té.
3 Hiperplasia suprarrenal congénita (p. ej., déficit de 21-hidroxilasa) y tumores adrenales secretores de andrógenos o estrógenos.
4 El manejo siempre se dirige a la causa: cirugía, retiro del agente exógeno o glucocorticoides, según corresponda.

03
Variantes benignas y no progresivas

VA R I A N T E S B E N I G N A S
Telarca prematura
1 Desarrollo mamario aislado, idiopático en la mayoría de los casos; suele iniciar antes de los 2 años.
2 Puede ser la primera manifestación de una PPC verdadera hasta en 10–20% de las remitidas a endocrinología pediátrica.
3 Claves de benignidad: no progresa más allá de Tanner III; velocidad de crecimiento y edad ósea normales.
4 LH y estradiol suelen estar en rango prepuberal (cautela en <2 años por la minipubertad).

Adrenarca prematura
1 Vello púbico y/o axilar, olor apocrino y/o acné antes de los 8 (niñas) o 9 años (niños), con DHEAS levemente elevado.
2 Más frecuente en niñas, pequeños para edad gestacional, afroamericanos/hispanos, y en obesidad con resistencia a la insulina.
3 Variante normal del desarrollo, pero factor de riesgo para síndrome de ovario poliquístico en la vida adulta.
4 Vigilar progresión hacia otros caracteres sexuales para descartar PPC o precocidad periférica.

Vello púbico de la infancia y sangrado vaginal prepuberal
1 Vello púbico de la infancia: vello genital fino y transitorio, desaparece en 6–24 meses; DHEAS normal o levemente elevado.
2
Sangrado vaginal prepuberal benigno: episodios autolimitados sin otros caracteres sexuales; ecografía y gonadotropinas
normales.
3 Descartar siempre trauma genital, infección o abuso sexual.
4 Pubertad no progresiva o intermitente: LH basal <0.2–0.3 mIU/mL y edad ósea poco avanzada; no requiere GnRHa.

Si se necesita y se realiza una evaluación adicional, los pacientes con variantes puberales benignas suelen tener concentraciones basales de LH prepúberes (<0,2 a 0,3 mIU/L) y/o
concentración de LH estimulada después del agonista de GnRH de <3,3 a 5,0 mIU/L.
↑: elevado para la edad cronológica; DHEAS: sulfato de dehidroepiandrosterona; 17-OHP: 17-hidroxiprogesterona; LH: hormona luteinizante; FSH: hormona estimulante del folículo;
GnRH: hormona liberadora de gonadotropina.
* Hasta el 30 % de los niños con adrenarca prematura pueden tener una edad ósea de más de 2 años más avanzada que su edad cronológica[1].
¶ La interpretación de las concentraciones de LH basal y LH estimulada puede ser difícil en niñas menores de 2 años porque las concentraciones normales de gonadotropinas pueden
elevarse como parte de la mini-pubertad de la infancia[
.
Δ Una relación máxima de LH:FSH <0,66 sugiere una pubertad precoz no progresiva, mientras que una proporción >0,66 se observa típicamente con la pubertad precoz central .

04
Evaluación clínica y pruebas más sobresalientes

E VA LUA C I Ó N
¿A quién evaluar?
1 Evaluar a todo niño con desarrollo sexual secundario antes de los 8 años (niñas) o 9 años (niños).
2 El grado de sospecha aumenta a menor edad de presentación y con progresión rápida.
3 Ni la obesidad ni el origen étnico eximen de una evaluación cuidadosa.
4 En niñas de 7–8 años sin señales de alarma, una buena historia, examen y seguimiento cercano pueden ser suficientes.

E VA LUA C I Ó N
Anamnesis y examen físico dirigido
1
Historia: inicio de los cambios, edad puberal de padres/hermanos, cefalea, cambios visuales o conductuales, convulsiones, dolor
abdominal, exposición a esteroides exógenos.
2 Antropometría: talla, peso y velocidad de crecimiento (cm/año).
3 Examen: campos visuales (sospecha de masa del SNC) y piel (manchas café con leche → neurofibromatosis o McCune-Albright).
4 Estadificación de Tanner: mama (con compresión), genitales, volumen testicular y vello púbico.

Tabla de referencia para el volumen testicular

E VA LUA C I Ó N
Tres preguntas que guían el diagnóstico
1
¿Central o periférica? — la PPC recapitula la secuencia normal de la pubertad; la periférica se desvía de la secuencia y el ritmo
habituales.
2
¿Qué tan rápido progresa? — velocidad de crecimiento > p95 y edad ósea avanzada sugieren PPC o precocidad periférica
activas.
3 ¿Exceso de andrógenos o de estrógenos? — la virilización/feminización aislada (contrasexual) descarta causa central.

P RU E B A C L AV E
LH basal: la prueba de tamizaje más útil
1
Medir preferentemente en la mañana, con ensayo inmunoquimioluminiscente
sensible (límite de detección ≤ 0.1 mIU/mL).
2 LH < 0.2 mIU/mL: compatible con precocidad periférica o variante benigna.
3
LH > 0.2–0.3 mIU/mL (según el ensayo): identifica PPC progresiva con alta
sensibilidad y especificidad.
4
Precaución en < 2 años: la minipubertad de la infancia puede elevar la LH y
simular una PPC.
>0.2–0.3
mIU/mL — umbral sugestivo de PPC

P RU E B A S C L Í N I C A S
FSH, estradiol y testosterona
1
FSH: utilidad diagnóstica limitada por superposición entre PPC y variantes benignas; suele estar suprimida en la precocidad
periférica.
2
Estradiol elevado con gonadotropinas suprimidas sugiere precocidad periférica (p. ej., quiste o tumor ovárico); usar
espectrometría de masas en tándem cuando esté disponible.
3
Testosterona: medir idealmente entre las 8:00–10:00 a. m.; su elevación con gonadotropinas suprimidas sugiere origen
testicular, adrenal o exógeno.
4 En niños, medir estradiol solo si hay feminización clínica o avance inexplicado de la edad ósea.

Edad ósea
1 Evalúa la maduración esquelética; ayuda al diagnóstico diferencial y a estimar el impacto sobre la talla adulta.
2 Un avance > 2 DE respecto a la edad cronológica sugiere PPC o precocidad periférica más que una variante benigna.
3
Un avance marcado no descarta variante benigna: hasta 30% de los niños con adrenarca prematura tienen la edad ósea
adelantada.
4 Las predicciones de talla adulta basadas en edad ósea tienden a sobreestimar la talla final en la pubertad precoz.
UpToDate: Precocious puberty: Diagnosis and evaluation. · Eugster EA. Treatment of Central Precocious Puberty. J Endocr Soc. 2019;3(5):965–972. 30 / 40

Prueba de estimulación con GnRH / GnRHa
1 Indicada cuando la clínica es discordante con la LH basal (progresión puberal con LH prepuberal).
2 Protocolo habitual: LH/FSH y estradiol o testosterona basales → GnRH 100 mcg o leuprolide 20 mcg/kg → LH a los 30–60 min.
3 LH pico 3.3–5 mIU/mL define el límite superior normal en la mayoría de los ensayos; valores mayores sugieren PPC.
4 Cociente LH/FSH pico > 0.66 orienta a PPC progresiva; < 0.66 sugiere pubertad precoz no progresiva.

Signos de exceso androgénico y estudios genéticos
1 Adrenarca prematura: DHEAS 40–135 mcg/dL y testosterona ≤ 35 ng/dL — dentro de lo esperado.
2
17-OHP matutino > 200 ng/dL: alta sensibilidad/especificidad para hiperplasia suprarrenal congénita no clásica; > 1500 ng/dL es
prácticamente diagnóstico.
3 DHEAS o testosterona muy elevados obligan a descartar tumor adrenal virilizante o hiperplasia suprarrenal congénita.
4 Estudio genético dirigido (MKRN3, KISS1R, GNAS) solo si hay antecedente familiar o rasgos sindrómicos sugerentes.

I M A G E N
Neuroimagen: RM cerebral
1
Todo niño con PPC debe tener RM cerebral contrastada, por la alta prevalencia
de lesiones del SNC.
2
Niñas con inicio < 6 años: RM cerebral recomendada (mayor tasa de hallazgos
patológicos).
3
Niñas con inicio entre 6–8 años: indicación controvertida; los datos sobre el
rendimiento diagnóstico son conflictivos.
4
Metaanálisis: prevalencia de lesiones del SNC del 9% (7% relacionadas con la
pubertad), pero solo 1.6% requirió intervención.
9%
Prevalencia de lesiones del SNC en PPC
(metaanálisis)
UpToDate: Precocious puberty: Diagnosis and evaluation. · Eugster EA. Treatment of Central Precocious Puberty. J Endocr Soc. 2019;3(5):965–972. 33 / 40

I M A G E N
Ecografía pélvica, testicular y adrenal
1
Ecografía pélvica: apoya el diagnóstico diferencial cuando la evaluación es equívoca; útero y ovarios mayores en PPC que en
variantes benignas, con superposición.
2
En niñas con precocidad periférica progresiva: buscar quiste o tumor ovárico (un estudio normal no lo descarta si el quiste ya
regresó).
3 En niños: ecografía testicular ante asimetría, para descartar tumor de células de Leydig.
4 Ecografía o TC adrenal cuando se sospeche tumor suprarrenal virilizante o feminizante.

05
Tratamiento y seguimiento

T R ATA M I E N TO
PPC: objetivos del tratamiento y decisión de tratar
1
Objetivo principal: preservar el potencial de talla adulta; objetivo secundario:
aliviar el estrés psicosocial (evidencia limitada).
2
La decisión de tratar depende de la edad de inicio, la velocidad de progresión
puberal y la talla adulta predicha.
3
Niñas con inicio < 6 años y progresión rápida se benefician más; tratadas
después de los 8 años no muestran ganancia significativa de talla.
4
Pubertad lentamente progresiva → no se sugiere tratamiento; observar 3–6
meses antes de decidir.
9–10 cm
Ganancia de talla adulta con inicio < 6
años
UpToDate: Precocious puberty: Treatment. · Eugster EA. Treatment of Central Precocious Puberty. J Endocr Soc. 2019;3(5):965–972. 36 / 40

T R ATA M I E N TO
Agonistas de GnRH: mecanismo y formulaciones
Estimulación continua del gonadotropo → desensibilización → supresión del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal.
Formulación Vía Frecuencia habitual
Leuprolide depot Intramuscular Mensual / trimestral / semestral
Triptorelina depot Intramuscular Trimestral / semestral
Implante de histrelina Subcutáneo Anual (eficacia real ≥ 2 años)

T R ATA M I E N TO
Seguimiento durante el tratamiento y seguridad
1 Evaluar desarrollo puberal y velocidad de crecimiento cada 3–6 meses; edad ósea cada 6–12 meses.
2 El monitoreo bioquímico de rutina (LH, esteroides sexuales) es controvertido; no hay evidencia de que mejore el resultado en talla.
3 Efectos adversos frecuentes: reacción local en el sitio de inyección; infrecuentes: absceso estéril, hipersensibilidad sistémica (< 4%).
4 Vigilar QTc prolongado en pacientes con factores de riesgo, antes y durante el tratamiento.
5 Sin evidencia de efectos adversos a largo plazo sobre fertilidad, densidad ósea o composición corporal.

T R ATA M I E N TO
Duración, suspensión y función gonadal a largo plazo
1
Se suspende habitualmente hacia los 11 años en niñas y 12–13 años en niños;
individualizar según talla, edad ósea y contexto psicosocial.
2
Tras suspender: la menarquia ocurre en promedio 12–18 meses después en
niñas; los niños alcanzan testosterona adulta en ~12 meses.
3
Función gonadal a largo plazo: ciclos menstruales y fertilidad comparables a la
población general; función testicular y espermatogénesis normales en varones.
4 La densidad mineral ósea se recupera tras la suspensión del tratamiento.
12–13 a.
Edad ósea óptima de suspensión
(niñas/niños)
Eugster EA. Treatment of Central Precocious Puberty. J Endocr Soc. 2019;3(5):965–972. · UpToDate: Precocious puberty: Treatment. 39 / 40

C I E R R E
Tratamiento de la precocidad periférica y mensajes clave
1
Precocidad periférica: no responde a agonistas de GnRH; tratamiento dirigido a la causa (cirugía, retiro del exógeno,
glucocorticoides, inhibidores de aromatasa/antiandrógenos según el caso).
2 Vigilar el desarrollo de PPC secundaria una vez tratada la causa periférica; puede requerir añadir un agonista de GnRH.
3
Mensajes clave: clasificar por mecanismo, usar la LH basal y la edad ósea como pilares diagnósticos, individualizar la decisión de
tratar y dar seguimiento longitudinal.
4 Enfoque centrado en la familia: informar riesgos, beneficios y expectativas realistas de talla y desarrollo.

Comprehensive Overview of Precocious Puberty in Pediatrics: Diagnosis, Classification, and Treatment

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