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Daños cronicos por diabetes: mecanismos de acción

  • 1. Mecanismos de acción de las Complicaciones Crónicas de la Diabetes mellitus Dr. Riner Porlles Santos Servicio de Endocrinología del Hospital Carlos Lanfranco La Hoz
  • 2. ¿Cuál es el mecanismo de daño crónico por diabetes?
  • 3. Genómica de la diabetes Dr. RinerPorlles Santos Servicio de Endocrinología del Hospital Carlos Lanfranco La Hoz
  • 4.
  • 9.
  • 11. Paradigmas sobre daño crónico por diabetes
  • 16. Macroangiopatía Neuropatía Glucosa Vía del Poliol Vía de la Hexosamina AGE Stress Oxidativo Disfunción Celular ROS ROS Daño endotelial Nefropatía Daño Celular Retinopatía Daños Crónicos por Hiperglicemia y Stress Oxidativo
  • 17. La Hiperglicemia genera Estrés Oxidativo por sobreoferta de glucosa a la mitocondria  glucosa Mn-SOD H2O+O2 Brownlee M. Diabetes 2005; 54: 1615-25
  • 18. Stress Oxidativo: Formación de EspeciesReactivas del Oxigeno (ROS) O2 O2- outside H Fe H115 H H H I VI IV II III V e- Fe H H inside FAD NH2 NADPH COOH Dr. Riner Porlles Santos Servicio de Endocrinología del Hospital Carlos Lanfranco La Hoz
  • 20. Stress oxidativo Y DNA Cationes Metales (Fe2+, Cu+ etc) Radicales Hidroxilo 8-hidroxiguanosina Atracción electrostática de fosfatos Marcadores de Stress Oxidativo al DNA: Peroxinitritos O2-, H2O2 Cu Reacción Fenton Fe OH Superoxido, Peroxido de Hidrogeno, Oxido Nitrico
  • 21. CONH2 NH2 N + N N O P N N P OH OH O OH OH CONH2 NH2 + N N N O P N N P OH OH O OH OH PoliADP-ribosapolimerasa (PARP) repara el DNA NicotinAdeninDifosfato NAD+ Nicotinamida (NA) ADPr Dr. RinerPorlles Santos Servicio de Endocrinología del Hospital Carlos Lanfranco La Hoz
  • 22. PARP Inhibe la Gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH)
  • 24. Teoría Unificada de los Daños Crónicos Inducidos por Hiperglicemia Incremento de la vía del polioles Acumulación de Productos Finales de la Glicosilación Incremento de la vía de hexosamina Activación de isoformas de Proteinkinasa C ROS GADPH PARP Dr. RinerPorlles Santos Servicio de Endocrinología del Hospital Carlos Lanfranco La Hoz
  • 25. Vía de los Polioles (Sorbitol) NADPH + H+ Stress Osmótico
  • 26.
  • 27. Mantiene equilibrado el estado Oxido-ReducciónFunción del NADPH + H+ Dr. RinerPorlles Santos Servicio de Endocrinología del Hospital Carlos Lanfranco La Hoz
  • 28. Hemoglobina Grupos sulfihidrilos de las enzimas Grupos tioles de la membrana Dr. RinerPorlles Santos Servicio de Endocrinología del Hospital Carlos Lanfranco La Hoz Glutation reducido (GSH) protege de la reducción a:
  • 29. Inhibidores de Aldosa Reductasa Fidarestat Tolrestat Sorbinol Hepatotoxicos Dr. RinerPorlles Santos Servicio de Endocrinología del Hospital Carlos Lanfranco La Hoz
  • 30. Antioxidantes en Diabetes No hay beneficioestablecido en humanospara el uso de vitamina E, vitamina C, coenzyme Q10, alpha lipoic acid, L-carnitine, ruboxistaurina or LY 333531  Curr Diabetes Rev. 2011 Feb 7. [Epub ahead of print] Dr. RinerPorlles Santos Servicio de Endocrinología del Hospital Carlos Lanfranco La Hoz
  • 31. Moduladores de stress oxidativo Acido lipoico o tioctico Ruboxistaurina triplica la concentración de la enzima endógena transketolasa derivando el metabolismo de glúcidos a la vía de las triosa-fosfato, así inhibe la formación de los “AGE”
  • 32. ProductosAvanzados de la glicosilación (AGE) Dr. RinerPorlles Santos Servicio de Endocrinología del Hospital Carlos Lanfranco La Hoz
  • 33. AGE
  • 34. AGE
  • 35. Enlaces Intermoleculares de lasproteinas (cross-linking) Los enlaces intermoleculares o Cross-linking reducen la flexibilidad, elasticidad y funcionalidad de las proteinas. La glicación agrede al colágeno arterial y membrana basal, cristalino, proteinas de la vaina de mielina y LDL. Dr. RinerPorlles Santos Servicio de Endocrinología del Hospital Carlos Lanfranco La Hoz
  • 36. AGE: Glicación de Proteinas Alteración del citoesqueleto celular, integrinas, enzimas y proteinas de la membrana celular, laminina, colágeno tipo I y IV, factor de crecimiento fribroblástico Dr. RinerPorlles Santos Servicio de Endocrinología del Hospital Carlos Lanfranco La Hoz
  • 37. AGE Induce activación de genes IL-1, TFG-β, VCAM-1, trombomodulina y VEGF Dr. RinerPorlles Santos Servicio de Endocrinología del Hospital Carlos Lanfranco La Hoz
  • 38. Receptores de los AGE (RAGE) RAGE Endotelio Cardiomiocito Glómerulo Neuronas Leucocitos Dr. RinerPorlles Santos Servicio de Endocrinología del Hospital Carlos Lanfranco La Hoz
  • 39. Inhibidores de la glicosilación aminoguanidine Piridoxamina Azelnidipine (cs905)
  • 40. Crosslink Breakers Sales de Thiazolium Está en desarrollo3-phenacyl-4,5-dimethylthiazolium chloride (PTC), named ALT-711.
  • 41. Vía de la Hexosamina
  • 42. Protein Kinase C (PKC) HIPERGLICEMIA Diacilglicerol (DAG) activa PKC isómeroαβ y δ PKC β -> vasoconstricción ↓ ON ↑ Endotelina 1 Angiogénesis Inhibe Na/K ATPasa PKC α y δ ↑ fibronectina, ↑ laminina ↑ VEGF ↑ PAI-1 ↑ICAM ↑ Permeabilidad vascular ↑NF-kB
  • 43. Sobreproducción de ROS reactiva los mecanismos de daño en células que no regulan la entrada de glucosa: endotelio, neurona, mesangio Hiperglicemia núcleo  glucosa .O2  PARP mitocondria  ROS  GAPDH  PKC  Hexosamina  Polioles  AGEs NF-kB  PARP: poli (ADP-ribosa) polimerasa GAPDH: gliceroaldehido fosfato dehidrogenasa. ROS: Especies reactivas de oxigeno. Brownlee M. Diabetes 2005; 54: 1615-25
  • 44. NF-kB iNOS óxido nítrico sintetasa inducible Peroxinitritos, NitrotirosinaOxidoNitrico Citokinas Pro Inflamatorias VEGF y moléculas de adhesión DisfunciónEndotelial
  • 45. Agentes moduladores de PKC Phorbol 12,13-dibutyrate phloretin staurosporine Ruboxistaurina Rottlerin LY 333531 Bryostatin CGP 53353 ignenol enzaustautin
  • 46. MacroangiopatíaDiabética Dr. RinerPorlles Santos Servicio de Endocrinología del Hospital Carlos Lanfranco La Hoz
  • 47. March 8, 2011 46 Angina and Coronary Artery Disease in Patients with Diabetes Mellitus
  • 49.
  • 50. Estudios de Diabetes mellitusy sus complicaciones DCCT/EDIC NEJM 2000;342:381-389 Redujo 42% eventos Vasculares y 57% Muerte origen cardiovascular En el grupo de Insulinoterapia intensiva DCCT/EDIC NEJM 2005;353:2643-53 DCCT NEJM 1993;329:977-986 Redujo 33% eventos Vasculares y 27% Muerte origen cardiovascular En brazo de metformina UKPDS Lancet 1998;352:837-53 UKPDS 10 años NEJM 2008;359:1577-89 0 10 20 DM AÑOS Dr. RinerPorlles Santos Servicio de Endocrinología del Hospital Carlos Lanfranco La Hoz
  • 51. Glicación de Proteínas de Cadena Respiratoria DNAmt Alteración Proteínas respiratorias Actividad Cadena Respiratoria Disfunción endotelial Complicaciones de la Diabetes Complicaciones Crónicas y Memoria Metabólica RAGE Formación AGE GLUCOSA   Actividad Cadena Respiratoria  ROS Ciclo deletéreo que lleva a la Memoria Metabólica Señales de stress vascular Cambios epigenéticos J ClinEndocrinolMetab 2009, 94(2):410-415
  • 52. Gracias www.educadorendiabetes.blogspot.com Dr. RinerPorlles Santos Servicio de Endocrinología del Hospital Carlos Lanfranco La Hoz