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DIAGNOSTICO Y
LABORATORIO DE LAS
INMUNODEFICIENCIAS
PRIMARIAS/CONGENITAS
Biol. Carlos Béjar
Lozano
Departamento de Inmunología
Servi-Med Laboratorios
Clínicos
Caracteristicas de las
Inmunodeficiencias



Inmunodeficiencias Primarias o Congénitas








Muy poco frecuentes… Más agresivas que las primarias
Suele haber historia familiar de esta enfermedad
(componente hereditario, generalmente ligado al
cromosoma X)
Se manifiestan desde las primeras etapas de vida
Predispone especialmente a infecciones por gérmenes
típicos, autoinmunidad y/o neoplasias.

Inmunodeficiencias Secundarias




Las más frecuentes
Se manifiestan en etapas juveniles o adultas
Predispone igualmente a infecciones, autoinmunidad y
neoplasias
Características Clínicas de las
Inmunodeficiencias PRIMARIAS

1.

2.
3.
4.

Mayor susceptibilidad de padecer infecciones
bacterianas y/o virales (gérmenes oportunistas)
a)
Bacterias piógenas: Defectos de Ac, C, Fafocitos
b) Infeciones virales: Defectos de células T
(CD4/CD8)
Inicio en Edad muy Temprana (antes de 1 año)
Antecedentes familiares de infecciones tempranas
Se deben a defectos genéticos hereditarios:
Frecuencia 1:10,000 nacidos vivos (excluyendo
déficit de Isotipos de IgG y Déficit de IgA)
Características Clínicas de las
Inmunodeficiencias PRIMARIAS
 Prevalencia de inmunodeficiencias primarias:
•

1.0 a 2.8 / 10,000 nacidos vivos.
De estas:

•
•
•
•

58 % por déficit de anticuerpos (Inmunidad Humoral): déficit
de inmunoglobulinas o sus subclases de inmunoglobulinas.
18 % por inmunodeficiencias celulares (células T o células
NK)
14.1 % por disfunción de células fagocíticas (en México)
El resto, corresponde a defectos del complemento.

 Las inmunodeficiencias frecuentemente son
recesivas ligadas al cromosoma x
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
Clasificación (OMS 1999)

1.

2.
3.
4.
5.
6.
7.

8.

Defecto congénito del número y función de fagocitos
y otras células del sistema inmune Inmediata
Déficit congénitos del sistema del complemento
Inmunodeficiencias combinadas
Déficit predominante de anticuerpos (Células B)
Déficit predominante de Células T
Síndromes de inmunodeficiencia combinados
Inmunodeficiencias asociadas a otras enfermedades
congénitas / hereditarias
(agregada) Inmunodeficiencia Transitoria del Recien
Nacido
Inmunodeficiencias Secundarias
Clasificación de la OMS (1999)

1. Administración de fármacos inmunosupresores
2. Exposición a radiaciones
3. Infecciones crónicas, infección por VIH
4. Estados de malnutrición y déficit vitamínicos
5. Insuficiencia renal crónica
6. Otras enfermedades metabólicas
7. Neoplasias malignas
8. Depresión y Estrés



Motivo de una platica diferente, por su complejidad y amplitud.
Doce señales de Alarma para investigar
Inmunodeficiencias Primarias
(Congénitas)
1. Defectos congénitos del número o función de las células
fagocíticas y demás células de respuesta inmune inmediata

Neutropenias congénitas:
- Neutropenia congénita grave
- Neutropenia cíclica
Defectos de movilidad y adhesión
- Defecto de adhesión leucocitaria 1
- Defecto de adhesión leucocitaria 2
- Déficit de gránulos específicos
- Síndrome de Shwachman
Defectos de la actividad microbicida:
- Enfermedad granulomatosa crónica
- Déficit de G6PD
- Déficit de MPO
- Def. leucocitarios micobactericidas:
* Déficit del receptor de IFN-gamma
* Déficit de IL12 o su receptor

Mutación ELA2

AR

AR
Integrin β2 (CD18)
N.D.
C/EBP
SBDS
NADPH oxidasa
G6PD
MPO

LX o AR
LX
AR

IFNγRI (CD119)
IL12, IL12R

AR o AD
AR o AD
1. Defectos congénitos del número o función de las células
fagocíticas y demás células de respuesta inmune inmediata

A. Neutropenia Congénita Grave
Neutropenia Congénita Cíclica
Estudios de Laboratorio:
•
Citometría Hemática Completa
•
Especial interés en diferencial (neutrófilos, monocitos,
linfocitos)
1. Defectos congénitos del número o función de las células
fagocíticas y demás células de respuesta inmune inmediata

B.
•
•

Defectos de Movilidad Celular
Defectos de Adhesividad Leucocitaria
Síndrome de Shachman
(leucopenia/aplasia medular,
insuficiencia pancreática, ictiosis o piel
seca-escamosa, 25 % de probabilidades
de leucemia)

Estudios de Laboratorio:
•
Citometría de Flujo para
investigar CD18 e Integrinas
•
Análisis genéticos

Onfalitis asociada a defectos de
adhesividad leucocitaria
Expresión de Moléculas de Adhesión e Integrinas en sitio de
inflamación: Integrinas (ICAM) y Selectinas en la interacción
leucocito-endotelio para inducir la diapédesis.
Adhesión

ICAM: Moléculas de adhesión intercelular
LFA: Linphocyte Function-Associated Antigen
IL-8: Potente quimiotáctico producido por
Fibroblastos, cell endoteliales y macrófagos.
CD11 o Integrina b-2

LFA-1 ( L: 2)
Unión

Integrina b-2 (CD11)

CD18

Migración
ICAM-1

s-LeX

(CD54)

E-selectina

Diapédesis
CD11

CD31
(PECAM-1)

IL-8
TNFa
Quimiotáxis
Moléculas de adhesión celular
e Inflamación cutánea
CONTACTO
ALEATORIO
4000 m/s

CAPTURA RODAMIENTO ACTIVACIÓN DE ADHESIÓN DIAPÉDESIS
MIGRACIÓN
40 m/s
de 1 a 20 s
INTEGRINAS ESTABLE
± 10 min
SUBENDOTELIAL
reversible en min

MOLÉCULAS
EXPRESADAS
POR
LEUCOCITOS

CD62L
CLA
Sialil Lewis a, x
4/ 1
4/

Receptores de
quimioquinas y
citoquinas
ligandos de
CD62E
CD31

Integrinas:
4/ 1
4/
L/
/
X/

segundos

Integrinas:
4/ 1
4/
L/
/
X/
V/
CD31

minutos

MOLÉCULAS
EXPRESADAS
PORCÉLULAS
ENDOTELIALES

CD62P
CD62E
CD34
MadCAM-1
VCAM-1

Quimiocinas
CD62E
CD31

ICAM-1
ICAM-2
VCAM-1
MadCAM-1

ICAM-1
VCAM-1
CD31

Integrinas 1
y
CD44
1. Defectos congénitos del número o función de las células
fagocíticas y demás células de respuesta inmune inmediata

1.

C. Defectos en la actividad
Microbicida
 Enfermedad Granulomatosa
Crónica
 Déficit de Mieloperoxidasa
 Déficit de G6PD
 Déficit de Receptor de IFN-g
Gránulos azurófilos IL12 o su receptor
 Déficit de (o primarios) contienen mieloperoxidasa, factores bactericidas

(lisozima y defensinas), hidrolasas y proteasas neutras (elastasa, catepsina G y otras).
2. Gránulos secundarios, más grandes, que contienen lisozima, colagenasa, gelatinasa,
lactoferrina, activador del plasminogeno, histaminasa y fosfatasa alcalina.
3. Gránulos terciarios que contienen gelatinasa y catepsinas, así como, glucoproteínas
insertadas en el plasmalema.
 Se fusionan con las vacuolas fagocíticas que contienen el material ingerido
Las bacterias no sólo se destruyen por la acción de enzimas sino también por la formación
de Especies Reactivas del Oxígeno (ROS) y Especies Reactivas del Nitrógeno (NOS) dentro
de los fagosomas de los neutrófilos

1. Defectos congénitos del número o función de las células
fagocíticas y demás células de respuesta inmune inmediata

IL-12

C. Defectos en la actividad
Microbicida
 Enfermedad Granulomatosa
Crónica
 Déficit de Mieloperoxidasa
 Déficit de G6PD
 Déficit de Receptor de IFN-g
TH1
 Déficit de IL-12 o su receptor

TH2

Respuesta Inmune Celular
IL-1
IL-2
IL-12
IL-18
IFN-g
TNF-b
IFN-g + TNF

Respuesta Inmune Humoral
IL-4
IL-5
IL-6
IL-10
IL-13
IL-14
TGF-b

Inhibe
Inhibe
1. Defectos congénitos del número o función de las células
fagocíticas y demás células de respuesta inmune inmediata
C. Defectos en la actividad
Microbicida
 Enfermedad Granulomatosa
Crónica
 Déficit de Mieloperoxidasa
 Déficit de G6PD
 Déficit de Receptor de IFN-g
 Déficit de IL-12 o su receptor
Estudios de Laboratorio:
•
Prueba de Azul de Tetrazolio (NBT) para investigar
explosión oxidativa: Investiga fagocitosis y actividad
enzimática de MPO)
•
Cuantificación de G6PD
•
Citometría de Flujo para investigar receptores de IL12 y de
IFN-g
Investigación de Enfermedad Granulomatosa
Crónica en Paciente pediátrico con infecciones
recurrentes








Paciente masculino, de 4
meses de edad con
infecciones recurrentes
principalmente por
estafilococos y hongos, en
vías respiratorias y cutáneas
Respuesta normal a
antibióticos pero reincide la
infección.

Lesiones cutáneas
granulomatosas extendidas
en cabeza, tronco y
extremidades.
Severo desgaste físico
(desnutrición).
Prueba de NBT


Nitro Azul de Tetrazolio, de color amarillo claro, soluble en agua, que
bajo acción enzimática se convertirá en formazán, precipitado color
azul.



En un medio soluble que contiene el azul de tetrazolio se agregan
partículas que induzcan fagocitosis y los neutrófilos aislados del
paciente. Se incuban 1h / 37°C y se observa al microscopio, la
fagocitosis y la formación del formazán.



En Servi-Med, se ha estandarizado la fagocitosis con purificado de
Paredes Celulares de Sacharomyces cereviceae
Aspecto de una muestra normal
reductora del NBT a Formazan
Aspecto de una muestra negativa,
no reductora del NBT a Formazan
Enfermedad Granulomatosa Crónica
Enfermedad Granulomatosa Crónica
1.

2.

3.

4.







Neutrófilos con capacidad de fagocitosis normal. Células T y producción
de anticuerpos normales.
No son capaces de producir radicales superóxido para la explosión
oxidativa y degradación enzimática.
Bacterias como neumococos y estreptococos producen compuestos
oxigenados (peróxidos), mediante los cuales aportan el oxígeno libre para
las reacciones de explosión oxidativa y quedan sujetas a degradación
enzimática.
Gérmenes como hongos (cándida, nocardia y aspergillus) y estafilococos
no producen estos radicales, por lo que no son eliminados por esta
explosión, y causan infecciones recurrentes.
Deficiencia metabólica es en la enzima NADPHoxidasa: No producen
el ión superóxido responsable de la explosión oxidativa, junto con la
mieloperoxidasa, el peróxido y el hipoclorito (anion peroxinitrito)
Mutaciones en el gen que codifica para la NADPHox son las
responsables de esta enfermedad.
Abscesos en pulmón, ganglios linfáticos, hígado, huesos, piel en la
cabeza, tronco, extremidades y región perianal
Prueba de diagnóstico:  NBT o Reducción del Azul de Tetrazolio
Enfermedad Granulomatosa Crónica
Oxidada

Reducida

El déficit de G6PD tambien reduce la capacidd de producir NADPH y por lo tanto,
reduce la capacidad de producir iones superoxido para efecto bactericida por los
neutrófilos.






Deficiencia metabólica es en la enzima NADPHoxidasa: No producen
el ión superóxido responsable de la explosión oxidativa, junto con la
mieloperoxidasa, el peróxido y el hipoclorito (anion peroxinitrito)
Mutaciones en el gen que codifica para la NADPHox son las
responsables de esta enfermedad.
Abscesos en pulmón, ganglios linfáticos, hígado, huesos, piel en la
cabeza, tronco, extremidades y región perianal
Prueba de diagnóstico:  NBT o Reducción del Azul de Tetrazolio
Enfermedad Granulomatosa Crónica
Oxidada

Reducida

El déficit de G6PD tambien reduce la capacidd de producir NADPH y por lo tanto,
reduce la capacidad de producir iones superoxido para efecto bactericida por los
neutrófilos.

Formación de Radicales Superóxido (O2.-) y peróxido
(H2O2) de efecto bactericida por los polimorfonucleares
2. Déficit congénito del sistema del complemento
Inmunodeficiencia

Cromos

Clínica

Déficit de C1q
Déficit de C1r
Déficit de C4
Déficit de C2
Déficit de C3
Déficit de C5
Déficit de C6
Déficit de C7
Déficit de C8α
Déficit de C8β
Déficit de C9

1
12
6
6
19
9
5
5
1
1
5

LES-like, infecciones piógenas
LES,-like infecciones piógenas
LES-like, infecciones piógenas
LES-like, vasculitis, polimiositis
Infecc. piógenas de repetición
Infecc. Neisseria, depósito inmunocomplejos
Infecc. Neisseria, depósito inmunocomplejos
Infecc. Neisseria, depósito inmunocomplejos
Infecc. Neisseria, depósito inmunocomplejos
Infecc. Neisseria, depósito inmunocomplejos
Infecc. Neisseria, depósito inmunocomplejos

Déficit de factor B
Déficit de factor D
Déficit de properdina
Déficit de inhibidor de C1
Déficit de factor I

6
19
X
11
4

Infecciones por Neisseria
Infecciones por Neisseria
Infecciones por Neisseria
Angioedema hereditario
Infecc. piógenas de repetición
Enfermedades asociadas a
Déficit de Complemento
Activación del Complemento (vía clásica)
Consecuencia de la activación del Complemento

Microfotografías electrónicas que muestran
los poros formados por activación del
complemento sobre la membrana de E. coli
3. Déficit predominantemente de
Anticuerpos



Es la inmunodeficiencia más común



Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X



Déficit de subclases de IgG
Síndrome de hiper-IgM
Déficit selectivo de IgA









Deleción del gen de la cadena pesada de las Ig
Déficit de cadena ligera kappa
Inmunodeficiencia variable común (combinada)
Hipergammaglobulinemia transitoria de la infancia
3. Déficit predominantemente de
Anticuerpos
 Inmunodeficiencia por déficit de Subclases
de IgG
Aspectos de
bebés que podrían
tener deficiencia
selectiva de IgG







Constituye mas del 50 % de las
inmunodeficiencias primarias
No tienen un perfil (fenotipo) peculiar…
solo hacen infecciones recurrentes.
Las infecciones recurrentes de oído,
sinusitis y vías respiratorias son las
infecciones mas comunes en estos
pacientes.



Estas infecciones responden a
antibioticos, y no son tan severas
como los casos de inmunodeficiencia
combinada de inmunoglobulinas (IgM +
IgG + IgA bajos).



Terapia alterna: Gammaglobulina
3. Déficit predominantemente de
Anticuerpos
 Inmunodeficiencia por déficit de Subclases
de IgG
Es más común el déficit de IgG2
en niños, y de IgG3 en adultos

El cuadro clínico infeccioso aparece
al abandonar la lactancia (materna)

Medición de Ig´S
para establecer
Dx y Pronóstico
Inmunodeficiencia por déficit de Subclases de IgG
Normal (mg/dL)

Paciente 2

Paciente 3

IgG total

400 – 1,100

720

185

835

IgG 1

230 – 620

45

114

590

IgG 2

30 – 170

645

67

118

IgG 3

11 – 98

24

3

83

IgG 4

4 – 120

6

<1

44

IgA


Paciente 1

14 – 106

69

21

< 2.0

IgG1: Reacciona principalmente contra antígenos de polipéptidos/proteínas.



 principal reactividad vs virus y toxinas



IgG2: Reacciona contra antígenos de lipopolisacáridos.



 principal reactividad vs bacterias



IgG3: Reacciona vs antígenos de polipéptidos/proteínas (mas que IgG1)



IgG4: Se eleva en enf alérgicas. Bloquea la respuesta mediada por IgE.
Inmunodeficiencia por déficit de IgA





Inmunoglobulina más abundante en el cuerpo,
pero está circunscrita a mucosas y solo son
detectables pequeñas cantidades en
circulación (séricas)
 Skin = 1.8 m2

Mucosas = 400 m2



Primer barrera que evita ingreso de
patógenos. Si falla.. Hay “paso libre” del
patógenos al organismo.



Producida en MALT (Tejido Linfoide Asociado a
Mucosas): tracto genital, digestivo, respiratorio,
Síndrome de Hiper IgM





Inmunodeficiencia congénita
ligada al Cr X que afecta
hombres



IgG e IgA bajos con IgM muy
alto.



Puede asociarse a neutropenia



Neumonias por Pneumocystis

El ligando CD40L es una proteína de
membrana que expresan principalmente
los linfocitos T CD4 activados.



Las moléculas CD40L que el linfocito T
expresa en su superficie se unen al
receptor de CD40 del linfocito B.



En circunstancias normales esta unión
induce una señal para que el linfocito B
deje de producir IgG y produzca
inmunoglobulinas IgG o IgA.[
Inmunodeficiencia por déficit de otras Ig´S
 CRITERIOS DE INMUNODEFICIENCIAS POR DEFICIT DE Ig´S
IgA menor a 5.0 mg/dL (N = 9.0 – 130.0 mg/dL)

IgM alto ademas de disminución de IgG y/o IgA
Gammaglobulinas menor a 400 mg/dL = Hipogammaglobulinemia
Gammaglobulinas menor a 200 mg/dL = Agammaglobulinemia
Los pacientes con el Síndrome Hiper IgM ligado al Cr X
Tienen deficiencia de una proteína, Ligando CD40, que se encuentra en la superficie
de los linfocitos T. En consecuencia, sus linfocitos T no pueden instruir a los linfocitos B
para que cambien su producción de gammaglobulinas de IgM a IgG e IgA.
- Como resultado, los pacientes tienen niveles disminuidos de IgG e IgA y niveles
normales o elevados de IgM.
Hipogamma y Agammaglobulinemia


•

Gammaglobulina baja

Gammaglobulina ausente

Gama

Gama ?

Albúmina
Valor %
Valor g/dL

Alfa-1

Alfa-2

Beta

Gama

52.0 – 65.0

2.0 – 5.0

7.0 – 13.0

8.0 – 14.0

12.0 – 23.0

3.2 – 5.2

0.1 – 0.3

0.4 – 1.0

0.5 – 1.1

0.8 – 1.8

Prot. Totales

6.0 – 8.0 g/dL

Relación A/G

> 1.0
4. Déficit predominantemente de células T





Déficit primario de linfocitos T CD4 (VIH neg)
Déficit de linfocitos T CD7 (coactivación y adhesión)
Déficit de IL-2 (expande clonas B y T. Induce síntesis de IFN y TNF)
Defectos múltiples de producción de citocinas (asociado a
Inmunodeficiencia Severa Grave Combinada o SCID)

Th1
Resp. Inmune Celular

Libera

-

Th2
Resp. Inmune Humoral

IL-1
IL-2
IFN-g Inhibe Th2 
TNF-b
IL-12
IL-18

 Inhibe Th1 -

IL-4
IL-5
IL-6
IL-10
IL-14
TGF-b
4. Déficit predominantemente de células T
B
Delta/Notch

IL-12

IFN

IgG1
IgG3

IL-12

Th1

DCm1

T

CD4+

T-bet

Bacterias
intracelulares
Virus
Hongos

IFN

Th1
M

IL-18

Bacterias
Virus
Hongos
IL-6

DCi

DCm
?

17?

T

CD4+

ROR t

IL-23

Th17

IL-23

F
IL-1

IL-4

DCm2

Jagged/Notch

T

CD4+

Bacterias
extracelulares

Th17

TGF

Helmintos
Alergenos
¿Hongos?

N

IL-17 TNF

GATA3

IL-4

Th2

IL-25

Quimiocinas
-CCL2
-CCL7
-CCL8
IL-6 -CCL20
-CXCL1

IL-4

IL-4

Th2

B

Cc
IgE
IgG4

Helmintos

IL-33

Eo
IL-13 IL-5
5. Inmunodeficiencias combinadas











Déficit de HLA-I (déficit de TAP2, AR)
Déficit de HLA-II (déficit de RFX5, RFX5AP, CIITA, AR)
Déficit de Receptor CD-3 (CD3γ o CD3ε, AR)
Déficit de ZAP-70 (déficit de ZAP-70, AR)
Inmunodeficiencia combinada grave (SCID)
- Déficit de las cadenas del receptor de la IL2 (LX): T
- Déficit de Jak-3 (AR): T y B
- Déficit de RAG1 y RAG2 (AR): T y B
- Síndrome de Omenn (desconocido; AR): T y B
- Disgenesia reticular (desconocido; AR): T y B
- Déficit de Adenosin Desaminasa (ADA) (AR): T y B
Déficit de purina-nucleósido fosforilasa (AR)
Déficit de CD95 o inmunodeficiencia asociada a síndrome
linfoproliferativo (AD)
SCID Ligado a X
(Severe Combined Immuno Deficiency)









Inmunodeficiencia generalmente LETAL (antes de los
2 años), sin tratamiento más que el trasplante de
M.O. (déficit de la enzima Adenosina Desaminasa
(ADA).
Niños enfermos desde los 3 meses, con diarrea, tos
persistente y pulmonía, y falla de crecimiento.
Muerte por varicela, herpes, adenovirus, CMV
Linfopenia profunda, NK normales o altas, Cell B
normales pero no maduran, Cell T solo de origen
materno
No hay inmunidad celular.
Ataxia Telangectasia




Síndrome complejo de anormalidades inmunológicas, endócrinas,
hepáticas y cutáneas.
Reparación de DNA deficiente por mutación del gen ATM







ATM o gen ataxia telangiectasia mutado, es un gen localizado en el
brazo largo del cromosoma 11 humano que codifica la enzima fosfatidil
inositol quinasa implicada en la regulación de los procesos de control
de la división celular y reparación de daños en el ADN.

Mayor predisposición a infecciones pulmonares y senos
paranasales por Deficiencia de IgA (70 % casos) o IgE (80 %
casos), disfunción de Cell T, Hipogammaglobulinemia.
Alta incidencia de neoplasias
Ataxia cerebelar progresiva: marcha defectuosa desde los 2-8 años
de edad. A menudo acompañada de movimientos oculares rápidos
(nistagmos)
Ataxia Telangectasia






Ataxia cerebelar progresiva: marcha defectuosa desde los 2-8 años de
edad, dificultad para iniciar movimientos musculares voluntarios. A menudo
acompañada de movimientos oculares rápidos (nistagmos), dificultad para
movimientos del habla (disartria) y deglución.
Telangectasias cerebelares, oculares, orejas, cuello y extremidades
desde los 8 años
Timo hipoplásico.
6. Inmunodeficiencias asociadas a otras
enfermedades congénitas/hereditarias
A) Inestabilidad cromosómica o alteraciones en
la reparación del DNA:

Síndrome de Bloom

Xerodermia pigmentaria

Anemia de Fanconi

Síndrome ICF

Síndrome de Seckel
B) Alteraciones cromosómicas estables:

Síndrome de Down

Síndrome de Turner

Síndrome de DiGeorge (Ausencia de Timo)

Deleciones o anillos del cr.8
C) Anomalías esqueléticas:

Displasia esquelética short-limbed

Condrodisplasia metafisaria
D) Hipercatabolismos de las Igs:

Hipercatabolismos familiar

Linfangiectasia intestinal

E) Trastornos hereditarios del metabolismo:

Acrodermatitis enteropática

Déficit de transcobalamina 2

Aciduria orótica hereditaria tipo I

Síndrome de Stankler

Acidosis metilmalónica

Déficit de carboxilasa dependiente de
biotina

Manosidosis

Glucogenosis tipo Ib

F) Sd. con retraso generalizado del
crecimiento:

Displasia inmunoósea de Schimke

Síndrome de Dubowitz

Displasia quizomélica con SCID

Enanismo de Mulibrey

Retraso del crecimiento con anomalías
faciales e inmunodeficiencia

Progeria
Síndrome de DiGeorge



Desarrollo embriogénico defectuoso del 3° y 4° arcos
faríngeos





Delecciones en el Cromosoma 22q11 (CATCH-22)








Timo y paratiroides (6 – 8 semana)  AUSENCIA DE TIMO
Arco aórtico y porciones de labios y orejas (12 semana)

Cardiacas
Facie anormal (dismórfica con micrognatia)
Hipoplasia o aplasia tímica
Paladar Hendido (Cleft)
Hipocalcemia (ausencia de paratiroides)

Se le asociado el consumo de alcohol y la diabetes
materna
Síndrome de DiGeorge







Tetanía y/o falla cardíaca
neonatal
20% recuento o función de
Linfocitos T disminuida
Los niños que sobreviven
pueden adquirir células T
funcionales.
Presencia de tejido tímico
(redidual)
 Sitio de maduración
extratímico (anatómicamente
no identificado)

7. Inmunodeficiencias Transitoria
del Recién Nacido










No es de Clasificación de la OMS, pero EXISTE y es reconocida
como entidad patológica que puede requerir tratamiento
Inmadurez Inmunológica del Recién nacido y hasta que cumple
entre 4 y 10 años de edad.
El R.N. nace con los anticuerpos IgG que atraviesan barrera
placentaria (exclusivamente IgG), que duran algunos meses.
Posteriormente tendrá la protección de Ac´S y células
transferidas por Lactancia Materna. Las Infecciones aparecerán
en el infante una vez que abandona la lactancia (transferencia
Pasiva de Anticuerpos).
Abordaje de Infecciones congénitas y del R.N. mediante
Investigación de Anticuerpos IgM, ya que las IgG son por
transferencia pasiva.
Causas de Inmunodeficiencias y su asociación
clínica
Anormalidad:

Sitios afectados

Casos Clínicos:

Vías aéreas superiores
Piel
Tracto gastrointestinal
Sist. Nervioso Central

Agamaglobulinemia (< 200 mg/dL)
Hipogamaglobulinemia (< 500 mg/dL)
Deficiencia de IgA
Inmunodeficiencia con hiper IgM

Linfocito T

Inespecíficos

Aplasia tímica
Candidiasis mucocutánea
Deficiencia selectiva de NK

Fagocitos

Pulmones
Piel
Ganglios linfáticos

Enfermedad Granulomatosa
Deficit de moléculas de adhesión :
CD11, CD18, CD15

Complemento

Vías Respiratorias
Piel
Sist. Nervioso Central

Déficit de C3
Déficit de componentes terminales

Linfocito B
Pruebas de Laboratorio
Deficiencia a estudiar

Estudio de Laboratorio

Valores a observar

Deficiencia de
Anticuerpos

IgG, IgA, IgM, IgD, IgE
Subclases de IgG
Subclases de IgA

IgA < 5 mg/dL o elevada
IgG baja
Desbalance de subclases de
IgG o IgA
Ausencia o aumento de IgM

Deficiencia de
Células T

Rx de Timo
Intradermorreacciones
Subclases de Linfocitos
Pruebas de Linfoproliferación

Anergia cutánea múltiple en
menores de 2 años de edad
Disminución de células T
Disminución de células NK

Citometría Hemática-histograma
Deficiencia de células
fagocíticas profesionales Prueba de Azul de Tetrazolio

Número absoluto de neutrófilos
Reducción del NBT

Prueba de Explosión Oxidativa
por citometría de flujo

Deficiencia de
Complemento
Hemolítico

C3, C4, CH50, Inhibidor de C1q

Disminución de C3, C4, CH50
y/o del Inhibidor de C1q
Inmunodeficiencias Secundarias
Clasificación de la OMS (1999)

1. Administración de fármacos inmunosupresores
2. Exposición a radiaciones
3. Infecciones crónicas, infección por VIH
4. Estados de malnutrición y déficit vitamínicos
5. Insuficiencia renal crónica
6. Otras enfermedades metabólicas
7. Neoplasias malignas
8. Depresión y Estrés



Motivo de una platica diferente, por su complejidad y amplitud.
Conclusión:


Buscar obtener información
clínica del paciente para
canalizar los mejores estudios
que ayuden al diagnostico.



Establecer una hipótesis lógica y
fundamentada de la probable
inmunodeficiencia para optimizar
costo-beneficio en las pruebas
que el paciente debe pagar.

GRACIAS.

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Diagnostico y laboratorio en inmunodeficiencias primarias

  • 1. DIAGNOSTICO Y LABORATORIO DE LAS INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS/CONGENITAS Biol. Carlos Béjar Lozano Departamento de Inmunología Servi-Med Laboratorios Clínicos
  • 2. Caracteristicas de las Inmunodeficiencias  Inmunodeficiencias Primarias o Congénitas      Muy poco frecuentes… Más agresivas que las primarias Suele haber historia familiar de esta enfermedad (componente hereditario, generalmente ligado al cromosoma X) Se manifiestan desde las primeras etapas de vida Predispone especialmente a infecciones por gérmenes típicos, autoinmunidad y/o neoplasias. Inmunodeficiencias Secundarias    Las más frecuentes Se manifiestan en etapas juveniles o adultas Predispone igualmente a infecciones, autoinmunidad y neoplasias
  • 3. Características Clínicas de las Inmunodeficiencias PRIMARIAS 1. 2. 3. 4. Mayor susceptibilidad de padecer infecciones bacterianas y/o virales (gérmenes oportunistas) a) Bacterias piógenas: Defectos de Ac, C, Fafocitos b) Infeciones virales: Defectos de células T (CD4/CD8) Inicio en Edad muy Temprana (antes de 1 año) Antecedentes familiares de infecciones tempranas Se deben a defectos genéticos hereditarios: Frecuencia 1:10,000 nacidos vivos (excluyendo déficit de Isotipos de IgG y Déficit de IgA)
  • 4. Características Clínicas de las Inmunodeficiencias PRIMARIAS  Prevalencia de inmunodeficiencias primarias: • 1.0 a 2.8 / 10,000 nacidos vivos. De estas: • • • • 58 % por déficit de anticuerpos (Inmunidad Humoral): déficit de inmunoglobulinas o sus subclases de inmunoglobulinas. 18 % por inmunodeficiencias celulares (células T o células NK) 14.1 % por disfunción de células fagocíticas (en México) El resto, corresponde a defectos del complemento.  Las inmunodeficiencias frecuentemente son recesivas ligadas al cromosoma x
  • 5. INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS Clasificación (OMS 1999) 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Defecto congénito del número y función de fagocitos y otras células del sistema inmune Inmediata Déficit congénitos del sistema del complemento Inmunodeficiencias combinadas Déficit predominante de anticuerpos (Células B) Déficit predominante de Células T Síndromes de inmunodeficiencia combinados Inmunodeficiencias asociadas a otras enfermedades congénitas / hereditarias (agregada) Inmunodeficiencia Transitoria del Recien Nacido
  • 6. Inmunodeficiencias Secundarias Clasificación de la OMS (1999) 1. Administración de fármacos inmunosupresores 2. Exposición a radiaciones 3. Infecciones crónicas, infección por VIH 4. Estados de malnutrición y déficit vitamínicos 5. Insuficiencia renal crónica 6. Otras enfermedades metabólicas 7. Neoplasias malignas 8. Depresión y Estrés  Motivo de una platica diferente, por su complejidad y amplitud.
  • 7. Doce señales de Alarma para investigar Inmunodeficiencias Primarias (Congénitas)
  • 8. 1. Defectos congénitos del número o función de las células fagocíticas y demás células de respuesta inmune inmediata Neutropenias congénitas: - Neutropenia congénita grave - Neutropenia cíclica Defectos de movilidad y adhesión - Defecto de adhesión leucocitaria 1 - Defecto de adhesión leucocitaria 2 - Déficit de gránulos específicos - Síndrome de Shwachman Defectos de la actividad microbicida: - Enfermedad granulomatosa crónica - Déficit de G6PD - Déficit de MPO - Def. leucocitarios micobactericidas: * Déficit del receptor de IFN-gamma * Déficit de IL12 o su receptor Mutación ELA2 AR AR Integrin β2 (CD18) N.D. C/EBP SBDS NADPH oxidasa G6PD MPO LX o AR LX AR IFNγRI (CD119) IL12, IL12R AR o AD AR o AD
  • 9. 1. Defectos congénitos del número o función de las células fagocíticas y demás células de respuesta inmune inmediata A. Neutropenia Congénita Grave Neutropenia Congénita Cíclica Estudios de Laboratorio: • Citometría Hemática Completa • Especial interés en diferencial (neutrófilos, monocitos, linfocitos)
  • 10. 1. Defectos congénitos del número o función de las células fagocíticas y demás células de respuesta inmune inmediata B. • • Defectos de Movilidad Celular Defectos de Adhesividad Leucocitaria Síndrome de Shachman (leucopenia/aplasia medular, insuficiencia pancreática, ictiosis o piel seca-escamosa, 25 % de probabilidades de leucemia) Estudios de Laboratorio: • Citometría de Flujo para investigar CD18 e Integrinas • Análisis genéticos Onfalitis asociada a defectos de adhesividad leucocitaria
  • 11. Expresión de Moléculas de Adhesión e Integrinas en sitio de inflamación: Integrinas (ICAM) y Selectinas en la interacción leucocito-endotelio para inducir la diapédesis. Adhesión ICAM: Moléculas de adhesión intercelular LFA: Linphocyte Function-Associated Antigen IL-8: Potente quimiotáctico producido por Fibroblastos, cell endoteliales y macrófagos. CD11 o Integrina b-2 LFA-1 ( L: 2) Unión Integrina b-2 (CD11) CD18 Migración ICAM-1 s-LeX (CD54) E-selectina Diapédesis CD11 CD31 (PECAM-1) IL-8 TNFa Quimiotáxis
  • 12. Moléculas de adhesión celular e Inflamación cutánea CONTACTO ALEATORIO 4000 m/s CAPTURA RODAMIENTO ACTIVACIÓN DE ADHESIÓN DIAPÉDESIS MIGRACIÓN 40 m/s de 1 a 20 s INTEGRINAS ESTABLE ± 10 min SUBENDOTELIAL reversible en min MOLÉCULAS EXPRESADAS POR LEUCOCITOS CD62L CLA Sialil Lewis a, x 4/ 1 4/ Receptores de quimioquinas y citoquinas ligandos de CD62E CD31 Integrinas: 4/ 1 4/ L/ / X/ segundos Integrinas: 4/ 1 4/ L/ / X/ V/ CD31 minutos MOLÉCULAS EXPRESADAS PORCÉLULAS ENDOTELIALES CD62P CD62E CD34 MadCAM-1 VCAM-1 Quimiocinas CD62E CD31 ICAM-1 ICAM-2 VCAM-1 MadCAM-1 ICAM-1 VCAM-1 CD31 Integrinas 1 y CD44
  • 13. 1. Defectos congénitos del número o función de las células fagocíticas y demás células de respuesta inmune inmediata 1. C. Defectos en la actividad Microbicida  Enfermedad Granulomatosa Crónica  Déficit de Mieloperoxidasa  Déficit de G6PD  Déficit de Receptor de IFN-g Gránulos azurófilos IL12 o su receptor  Déficit de (o primarios) contienen mieloperoxidasa, factores bactericidas (lisozima y defensinas), hidrolasas y proteasas neutras (elastasa, catepsina G y otras). 2. Gránulos secundarios, más grandes, que contienen lisozima, colagenasa, gelatinasa, lactoferrina, activador del plasminogeno, histaminasa y fosfatasa alcalina. 3. Gránulos terciarios que contienen gelatinasa y catepsinas, así como, glucoproteínas insertadas en el plasmalema.  Se fusionan con las vacuolas fagocíticas que contienen el material ingerido Las bacterias no sólo se destruyen por la acción de enzimas sino también por la formación de Especies Reactivas del Oxígeno (ROS) y Especies Reactivas del Nitrógeno (NOS) dentro de los fagosomas de los neutrófilos 
  • 14. 1. Defectos congénitos del número o función de las células fagocíticas y demás células de respuesta inmune inmediata IL-12 C. Defectos en la actividad Microbicida  Enfermedad Granulomatosa Crónica  Déficit de Mieloperoxidasa  Déficit de G6PD  Déficit de Receptor de IFN-g TH1  Déficit de IL-12 o su receptor TH2 Respuesta Inmune Celular IL-1 IL-2 IL-12 IL-18 IFN-g TNF-b IFN-g + TNF Respuesta Inmune Humoral IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 IL-13 IL-14 TGF-b Inhibe Inhibe
  • 15. 1. Defectos congénitos del número o función de las células fagocíticas y demás células de respuesta inmune inmediata C. Defectos en la actividad Microbicida  Enfermedad Granulomatosa Crónica  Déficit de Mieloperoxidasa  Déficit de G6PD  Déficit de Receptor de IFN-g  Déficit de IL-12 o su receptor Estudios de Laboratorio: • Prueba de Azul de Tetrazolio (NBT) para investigar explosión oxidativa: Investiga fagocitosis y actividad enzimática de MPO) • Cuantificación de G6PD • Citometría de Flujo para investigar receptores de IL12 y de IFN-g
  • 16. Investigación de Enfermedad Granulomatosa Crónica en Paciente pediátrico con infecciones recurrentes     Paciente masculino, de 4 meses de edad con infecciones recurrentes principalmente por estafilococos y hongos, en vías respiratorias y cutáneas Respuesta normal a antibióticos pero reincide la infección. Lesiones cutáneas granulomatosas extendidas en cabeza, tronco y extremidades. Severo desgaste físico (desnutrición).
  • 17. Prueba de NBT  Nitro Azul de Tetrazolio, de color amarillo claro, soluble en agua, que bajo acción enzimática se convertirá en formazán, precipitado color azul.  En un medio soluble que contiene el azul de tetrazolio se agregan partículas que induzcan fagocitosis y los neutrófilos aislados del paciente. Se incuban 1h / 37°C y se observa al microscopio, la fagocitosis y la formación del formazán.  En Servi-Med, se ha estandarizado la fagocitosis con purificado de Paredes Celulares de Sacharomyces cereviceae
  • 18. Aspecto de una muestra normal reductora del NBT a Formazan
  • 19. Aspecto de una muestra negativa, no reductora del NBT a Formazan
  • 21. Enfermedad Granulomatosa Crónica 1. 2. 3. 4.     Neutrófilos con capacidad de fagocitosis normal. Células T y producción de anticuerpos normales. No son capaces de producir radicales superóxido para la explosión oxidativa y degradación enzimática. Bacterias como neumococos y estreptococos producen compuestos oxigenados (peróxidos), mediante los cuales aportan el oxígeno libre para las reacciones de explosión oxidativa y quedan sujetas a degradación enzimática. Gérmenes como hongos (cándida, nocardia y aspergillus) y estafilococos no producen estos radicales, por lo que no son eliminados por esta explosión, y causan infecciones recurrentes. Deficiencia metabólica es en la enzima NADPHoxidasa: No producen el ión superóxido responsable de la explosión oxidativa, junto con la mieloperoxidasa, el peróxido y el hipoclorito (anion peroxinitrito) Mutaciones en el gen que codifica para la NADPHox son las responsables de esta enfermedad. Abscesos en pulmón, ganglios linfáticos, hígado, huesos, piel en la cabeza, tronco, extremidades y región perianal Prueba de diagnóstico:  NBT o Reducción del Azul de Tetrazolio
  • 22. Enfermedad Granulomatosa Crónica Oxidada Reducida El déficit de G6PD tambien reduce la capacidd de producir NADPH y por lo tanto, reduce la capacidad de producir iones superoxido para efecto bactericida por los neutrófilos.     Deficiencia metabólica es en la enzima NADPHoxidasa: No producen el ión superóxido responsable de la explosión oxidativa, junto con la mieloperoxidasa, el peróxido y el hipoclorito (anion peroxinitrito) Mutaciones en el gen que codifica para la NADPHox son las responsables de esta enfermedad. Abscesos en pulmón, ganglios linfáticos, hígado, huesos, piel en la cabeza, tronco, extremidades y región perianal Prueba de diagnóstico:  NBT o Reducción del Azul de Tetrazolio
  • 23. Enfermedad Granulomatosa Crónica Oxidada Reducida El déficit de G6PD tambien reduce la capacidd de producir NADPH y por lo tanto, reduce la capacidad de producir iones superoxido para efecto bactericida por los neutrófilos. Formación de Radicales Superóxido (O2.-) y peróxido (H2O2) de efecto bactericida por los polimorfonucleares
  • 24. 2. Déficit congénito del sistema del complemento Inmunodeficiencia Cromos Clínica Déficit de C1q Déficit de C1r Déficit de C4 Déficit de C2 Déficit de C3 Déficit de C5 Déficit de C6 Déficit de C7 Déficit de C8α Déficit de C8β Déficit de C9 1 12 6 6 19 9 5 5 1 1 5 LES-like, infecciones piógenas LES,-like infecciones piógenas LES-like, infecciones piógenas LES-like, vasculitis, polimiositis Infecc. piógenas de repetición Infecc. Neisseria, depósito inmunocomplejos Infecc. Neisseria, depósito inmunocomplejos Infecc. Neisseria, depósito inmunocomplejos Infecc. Neisseria, depósito inmunocomplejos Infecc. Neisseria, depósito inmunocomplejos Infecc. Neisseria, depósito inmunocomplejos Déficit de factor B Déficit de factor D Déficit de properdina Déficit de inhibidor de C1 Déficit de factor I 6 19 X 11 4 Infecciones por Neisseria Infecciones por Neisseria Infecciones por Neisseria Angioedema hereditario Infecc. piógenas de repetición
  • 26. Activación del Complemento (vía clásica)
  • 27. Consecuencia de la activación del Complemento Microfotografías electrónicas que muestran los poros formados por activación del complemento sobre la membrana de E. coli
  • 28. 3. Déficit predominantemente de Anticuerpos  Es la inmunodeficiencia más común  Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X  Déficit de subclases de IgG Síndrome de hiper-IgM Déficit selectivo de IgA       Deleción del gen de la cadena pesada de las Ig Déficit de cadena ligera kappa Inmunodeficiencia variable común (combinada) Hipergammaglobulinemia transitoria de la infancia
  • 29. 3. Déficit predominantemente de Anticuerpos  Inmunodeficiencia por déficit de Subclases de IgG Aspectos de bebés que podrían tener deficiencia selectiva de IgG    Constituye mas del 50 % de las inmunodeficiencias primarias No tienen un perfil (fenotipo) peculiar… solo hacen infecciones recurrentes. Las infecciones recurrentes de oído, sinusitis y vías respiratorias son las infecciones mas comunes en estos pacientes.  Estas infecciones responden a antibioticos, y no son tan severas como los casos de inmunodeficiencia combinada de inmunoglobulinas (IgM + IgG + IgA bajos).  Terapia alterna: Gammaglobulina
  • 30. 3. Déficit predominantemente de Anticuerpos  Inmunodeficiencia por déficit de Subclases de IgG Es más común el déficit de IgG2 en niños, y de IgG3 en adultos El cuadro clínico infeccioso aparece al abandonar la lactancia (materna) Medición de Ig´S para establecer Dx y Pronóstico
  • 31. Inmunodeficiencia por déficit de Subclases de IgG Normal (mg/dL) Paciente 2 Paciente 3 IgG total 400 – 1,100 720 185 835 IgG 1 230 – 620 45 114 590 IgG 2 30 – 170 645 67 118 IgG 3 11 – 98 24 3 83 IgG 4 4 – 120 6 <1 44 IgA  Paciente 1 14 – 106 69 21 < 2.0 IgG1: Reacciona principalmente contra antígenos de polipéptidos/proteínas.   principal reactividad vs virus y toxinas  IgG2: Reacciona contra antígenos de lipopolisacáridos.   principal reactividad vs bacterias  IgG3: Reacciona vs antígenos de polipéptidos/proteínas (mas que IgG1)  IgG4: Se eleva en enf alérgicas. Bloquea la respuesta mediada por IgE.
  • 32. Inmunodeficiencia por déficit de IgA   Inmunoglobulina más abundante en el cuerpo, pero está circunscrita a mucosas y solo son detectables pequeñas cantidades en circulación (séricas)  Skin = 1.8 m2 Mucosas = 400 m2  Primer barrera que evita ingreso de patógenos. Si falla.. Hay “paso libre” del patógenos al organismo.  Producida en MALT (Tejido Linfoide Asociado a Mucosas): tracto genital, digestivo, respiratorio,
  • 33. Síndrome de Hiper IgM   Inmunodeficiencia congénita ligada al Cr X que afecta hombres  IgG e IgA bajos con IgM muy alto.  Puede asociarse a neutropenia  Neumonias por Pneumocystis El ligando CD40L es una proteína de membrana que expresan principalmente los linfocitos T CD4 activados.  Las moléculas CD40L que el linfocito T expresa en su superficie se unen al receptor de CD40 del linfocito B.  En circunstancias normales esta unión induce una señal para que el linfocito B deje de producir IgG y produzca inmunoglobulinas IgG o IgA.[
  • 34. Inmunodeficiencia por déficit de otras Ig´S  CRITERIOS DE INMUNODEFICIENCIAS POR DEFICIT DE Ig´S IgA menor a 5.0 mg/dL (N = 9.0 – 130.0 mg/dL) IgM alto ademas de disminución de IgG y/o IgA Gammaglobulinas menor a 400 mg/dL = Hipogammaglobulinemia Gammaglobulinas menor a 200 mg/dL = Agammaglobulinemia Los pacientes con el Síndrome Hiper IgM ligado al Cr X Tienen deficiencia de una proteína, Ligando CD40, que se encuentra en la superficie de los linfocitos T. En consecuencia, sus linfocitos T no pueden instruir a los linfocitos B para que cambien su producción de gammaglobulinas de IgM a IgG e IgA. - Como resultado, los pacientes tienen niveles disminuidos de IgG e IgA y niveles normales o elevados de IgM.
  • 35. Hipogamma y Agammaglobulinemia  • Gammaglobulina baja Gammaglobulina ausente Gama Gama ? Albúmina Valor % Valor g/dL Alfa-1 Alfa-2 Beta Gama 52.0 – 65.0 2.0 – 5.0 7.0 – 13.0 8.0 – 14.0 12.0 – 23.0 3.2 – 5.2 0.1 – 0.3 0.4 – 1.0 0.5 – 1.1 0.8 – 1.8 Prot. Totales 6.0 – 8.0 g/dL Relación A/G > 1.0
  • 36. 4. Déficit predominantemente de células T     Déficit primario de linfocitos T CD4 (VIH neg) Déficit de linfocitos T CD7 (coactivación y adhesión) Déficit de IL-2 (expande clonas B y T. Induce síntesis de IFN y TNF) Defectos múltiples de producción de citocinas (asociado a Inmunodeficiencia Severa Grave Combinada o SCID) Th1 Resp. Inmune Celular Libera - Th2 Resp. Inmune Humoral IL-1 IL-2 IFN-g Inhibe Th2  TNF-b IL-12 IL-18  Inhibe Th1 - IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 IL-14 TGF-b
  • 39. 5. Inmunodeficiencias combinadas        Déficit de HLA-I (déficit de TAP2, AR) Déficit de HLA-II (déficit de RFX5, RFX5AP, CIITA, AR) Déficit de Receptor CD-3 (CD3γ o CD3ε, AR) Déficit de ZAP-70 (déficit de ZAP-70, AR) Inmunodeficiencia combinada grave (SCID) - Déficit de las cadenas del receptor de la IL2 (LX): T - Déficit de Jak-3 (AR): T y B - Déficit de RAG1 y RAG2 (AR): T y B - Síndrome de Omenn (desconocido; AR): T y B - Disgenesia reticular (desconocido; AR): T y B - Déficit de Adenosin Desaminasa (ADA) (AR): T y B Déficit de purina-nucleósido fosforilasa (AR) Déficit de CD95 o inmunodeficiencia asociada a síndrome linfoproliferativo (AD)
  • 40. SCID Ligado a X (Severe Combined Immuno Deficiency)      Inmunodeficiencia generalmente LETAL (antes de los 2 años), sin tratamiento más que el trasplante de M.O. (déficit de la enzima Adenosina Desaminasa (ADA). Niños enfermos desde los 3 meses, con diarrea, tos persistente y pulmonía, y falla de crecimiento. Muerte por varicela, herpes, adenovirus, CMV Linfopenia profunda, NK normales o altas, Cell B normales pero no maduran, Cell T solo de origen materno No hay inmunidad celular.
  • 41. Ataxia Telangectasia   Síndrome complejo de anormalidades inmunológicas, endócrinas, hepáticas y cutáneas. Reparación de DNA deficiente por mutación del gen ATM     ATM o gen ataxia telangiectasia mutado, es un gen localizado en el brazo largo del cromosoma 11 humano que codifica la enzima fosfatidil inositol quinasa implicada en la regulación de los procesos de control de la división celular y reparación de daños en el ADN. Mayor predisposición a infecciones pulmonares y senos paranasales por Deficiencia de IgA (70 % casos) o IgE (80 % casos), disfunción de Cell T, Hipogammaglobulinemia. Alta incidencia de neoplasias Ataxia cerebelar progresiva: marcha defectuosa desde los 2-8 años de edad. A menudo acompañada de movimientos oculares rápidos (nistagmos)
  • 42. Ataxia Telangectasia    Ataxia cerebelar progresiva: marcha defectuosa desde los 2-8 años de edad, dificultad para iniciar movimientos musculares voluntarios. A menudo acompañada de movimientos oculares rápidos (nistagmos), dificultad para movimientos del habla (disartria) y deglución. Telangectasias cerebelares, oculares, orejas, cuello y extremidades desde los 8 años Timo hipoplásico.
  • 43. 6. Inmunodeficiencias asociadas a otras enfermedades congénitas/hereditarias A) Inestabilidad cromosómica o alteraciones en la reparación del DNA:  Síndrome de Bloom  Xerodermia pigmentaria  Anemia de Fanconi  Síndrome ICF  Síndrome de Seckel B) Alteraciones cromosómicas estables:  Síndrome de Down  Síndrome de Turner  Síndrome de DiGeorge (Ausencia de Timo)  Deleciones o anillos del cr.8 C) Anomalías esqueléticas:  Displasia esquelética short-limbed  Condrodisplasia metafisaria D) Hipercatabolismos de las Igs:  Hipercatabolismos familiar  Linfangiectasia intestinal E) Trastornos hereditarios del metabolismo:  Acrodermatitis enteropática  Déficit de transcobalamina 2  Aciduria orótica hereditaria tipo I  Síndrome de Stankler  Acidosis metilmalónica  Déficit de carboxilasa dependiente de biotina  Manosidosis  Glucogenosis tipo Ib F) Sd. con retraso generalizado del crecimiento:  Displasia inmunoósea de Schimke  Síndrome de Dubowitz  Displasia quizomélica con SCID  Enanismo de Mulibrey  Retraso del crecimiento con anomalías faciales e inmunodeficiencia  Progeria
  • 44. Síndrome de DiGeorge  Desarrollo embriogénico defectuoso del 3° y 4° arcos faríngeos    Delecciones en el Cromosoma 22q11 (CATCH-22)       Timo y paratiroides (6 – 8 semana)  AUSENCIA DE TIMO Arco aórtico y porciones de labios y orejas (12 semana) Cardiacas Facie anormal (dismórfica con micrognatia) Hipoplasia o aplasia tímica Paladar Hendido (Cleft) Hipocalcemia (ausencia de paratiroides) Se le asociado el consumo de alcohol y la diabetes materna
  • 45. Síndrome de DiGeorge    Tetanía y/o falla cardíaca neonatal 20% recuento o función de Linfocitos T disminuida Los niños que sobreviven pueden adquirir células T funcionales. Presencia de tejido tímico (redidual)  Sitio de maduración extratímico (anatómicamente no identificado) 
  • 46. 7. Inmunodeficiencias Transitoria del Recién Nacido      No es de Clasificación de la OMS, pero EXISTE y es reconocida como entidad patológica que puede requerir tratamiento Inmadurez Inmunológica del Recién nacido y hasta que cumple entre 4 y 10 años de edad. El R.N. nace con los anticuerpos IgG que atraviesan barrera placentaria (exclusivamente IgG), que duran algunos meses. Posteriormente tendrá la protección de Ac´S y células transferidas por Lactancia Materna. Las Infecciones aparecerán en el infante una vez que abandona la lactancia (transferencia Pasiva de Anticuerpos). Abordaje de Infecciones congénitas y del R.N. mediante Investigación de Anticuerpos IgM, ya que las IgG son por transferencia pasiva.
  • 47. Causas de Inmunodeficiencias y su asociación clínica Anormalidad: Sitios afectados Casos Clínicos: Vías aéreas superiores Piel Tracto gastrointestinal Sist. Nervioso Central Agamaglobulinemia (< 200 mg/dL) Hipogamaglobulinemia (< 500 mg/dL) Deficiencia de IgA Inmunodeficiencia con hiper IgM Linfocito T Inespecíficos Aplasia tímica Candidiasis mucocutánea Deficiencia selectiva de NK Fagocitos Pulmones Piel Ganglios linfáticos Enfermedad Granulomatosa Deficit de moléculas de adhesión : CD11, CD18, CD15 Complemento Vías Respiratorias Piel Sist. Nervioso Central Déficit de C3 Déficit de componentes terminales Linfocito B
  • 48. Pruebas de Laboratorio Deficiencia a estudiar Estudio de Laboratorio Valores a observar Deficiencia de Anticuerpos IgG, IgA, IgM, IgD, IgE Subclases de IgG Subclases de IgA IgA < 5 mg/dL o elevada IgG baja Desbalance de subclases de IgG o IgA Ausencia o aumento de IgM Deficiencia de Células T Rx de Timo Intradermorreacciones Subclases de Linfocitos Pruebas de Linfoproliferación Anergia cutánea múltiple en menores de 2 años de edad Disminución de células T Disminución de células NK Citometría Hemática-histograma Deficiencia de células fagocíticas profesionales Prueba de Azul de Tetrazolio Número absoluto de neutrófilos Reducción del NBT Prueba de Explosión Oxidativa por citometría de flujo Deficiencia de Complemento Hemolítico C3, C4, CH50, Inhibidor de C1q Disminución de C3, C4, CH50 y/o del Inhibidor de C1q
  • 49. Inmunodeficiencias Secundarias Clasificación de la OMS (1999) 1. Administración de fármacos inmunosupresores 2. Exposición a radiaciones 3. Infecciones crónicas, infección por VIH 4. Estados de malnutrición y déficit vitamínicos 5. Insuficiencia renal crónica 6. Otras enfermedades metabólicas 7. Neoplasias malignas 8. Depresión y Estrés  Motivo de una platica diferente, por su complejidad y amplitud.
  • 50. Conclusión:  Buscar obtener información clínica del paciente para canalizar los mejores estudios que ayuden al diagnostico.  Establecer una hipótesis lógica y fundamentada de la probable inmunodeficiencia para optimizar costo-beneficio en las pruebas que el paciente debe pagar. GRACIAS.