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Distribución y
redistribución de
fármacos
Karen Dayana Meléndez Ávila
Daniela Daniel Pérez Rosario
Alfonso José Piñeres Bermejo
Martha Elena Sierra Hernández
Katia Stephanie Rendón Torres
Fernán Andrés Torres Hernández
Objetivos
• Describir los principales factores que determinan la
distribución de los fármacos en el organismo
• Entender el concepto de volumen de distribución
de fármacos y su determinación en curvas
cinéticas del nivel plasmático contra el tiempo
Distribucion ( concepto de
invimas y de libros
bibliografico)
Distribución:

¿A que tejido penetra el fármaco y a que tejido
penetra mas ?
¿En cuales puede ejercer su efecto terapéutico?

¿Se deposita en algún sitio del cuerpo?
Distribución
Características que comparten los Medicamentos
con alto VD

• Bajo peso molecular (Molécula pequeña)
• Elevada liposolubilidad
• Escasa ligadura proteica
Trasporte en la sangre y unión a
proteínas plasmáticas

Células
sanguíneas

P. Plasmáticas
(Albumina)
Porcentaje de unión a las proteínas
plasmáticas
La unión de los fármacos a las
proteínas es muy variable , haciendo
que el porcentaje del fármaco libre
que pasa a los tejidos fluctué del
100% como el atenolol hasta el 0.1%
como el furbiprofeno.
Fijación a albumina
• La carga de esta a PH de
7.4 es negativa
• Fija tanto fármacos ácidos
como básicos
• Mediante enlaces iónicos y
ocasionalmente covalentes
SITIOS DE FIJACIÓN DE LOS FÁRMACOS
ÁCIDOS DE LA ALBUMINA DEL PLASMA
SITIO I (WARFARINA)

SITIOS II (DIAZEPAM)

Acenocumarol

Acido clofibrico

Acido nalidixico

Acido etacrinico

Acido salicilico

Acido flufenamico

Bilirrubina

Acido salicilico

Bumetanida

Benzodiazepinas

Clorotiazida

Cloxalicina

Clorpropamida

Dicloxacilina

Dicumarol(1)

Dicumarol(2)

Diflunisal

Diflunisal
Fármacos ácidos y básicos
• Los
fármacos
ácidos
suelen
fijarse
a
la
albumina
• En el sitio I(warfarina) o
II(Diazepam)
• Las bases mas débiles y
sustancias no ionizables
se
suelen
unir
a
lipoproteínas , albumina
y α-glucoproteina
Fijación a proteínas
(VD) “Volumen de distribución”
“Dosis/Concentración plasmática”

Es la que mide la
facilidad
de
penetración de un
fármaco

Es
el
grado
de
distribución
o
compartamentalización
de un fármaco
Tabla de farmaco con Vd
alto bajo e intermedio
VD
VD

5lt

• Mayor
Permanencia en el
organismo
• Mayores
concentraciones
• Mayor
eficacia
terapéutica
Cinética de
Distribución
Compartimientos
farmacocinéticos
ACUOSOS:

NO ACUOSOS:

Agua plasmática

Proteínas
plasmáticas,
tisulares

Agua intersticial

lípidos
intracelulares

Agua intracelular

ácidos nucleicos
C. CENTRAL:
Incluye
agua
plasmática,
agua
intersticial,
agua
intracelular, es decir
fácilmente accesible.
Es decir la de tejidos
bien irrigados

C. PERIFERICO
SUPERFICIAL:
Formado
por
agua
intracelular poco accesible;
es decir los tejidos menos
irrigados.
C. PERIFERICO
PROFUNDO:
Depósitos tisulares a
los que el fármaco se
une más fuertemente,
y de los que, por
tanto, se libera con
mayor lentitud.
Modelo
Monocompartimental

Ingreso

Distribución
uniformemente;
organismo se
comporta como
único
compartimiento
central
Modelo Bicompartimental

Rápido

Lento

Compartimien
to central

Compartimie
nto
periférico
Modelo Tricompartimental
Los fármacos se fijan
fuertemente a
determinados tejidos en
los que se acumulan y
de los que se liberan con
lentitud.
FACTORES QUE AFECTAN LA
DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS

.

Fisiológicos

Patológicos

Farmacológicos
A. Sus características fisicoquímicas que condicionan
su paso a través de las membranas y, por lo tanto,
que queden confinados al plasma, al espacio
intersticial o que accedan además al liquido
intracelular.

B. El peso del individuo.
C. La proporción de agua por kilogramo de peso,
que en el recién nacido es del 85 % y en el adulto
es del 65 %.
FACTORES QUE ALTERAN LA

UNIÓN A LOS TEJIDOS
• Cuando el fármaco se une fuertemente a las
proteínas plasmáticas y a los tejidos, la
disminución en la unión a las proteínas
plasmáticas sin cambios en su fijación tisular
aumenta el volumen de distribución, pero
cuando disminuye simultáneamente la fijación
a las proteínas del plasma y a los tejidos,
puede no haber cambio en el volumen de
distribución.
FACTORES PATOLÓGICOS
Los edemas, los derrames pleurales y
ascíticos aumentan el Vd de los
fármacos hidrosolubles y reducen el
de los liposolubles
La obesidad reduce el volumen de
distribución
de
los
fármacos
hidrosolubles y aumenta el de los
liposolubles.

La insuficiencia cardíaca reduce el
fármaco que llega a los tejidos y, por lo
tanto, el volumen de distribución de los
fármacos tanto hidrosolubles como
liposolubles
La acidosis aumenta el acceso al
SNC y al interior de las células
de los ácidos débiles y reduce el
de las bases débiles.

La meningitis, los absceso, la artrosis
u osteomielitis y la enfermedad renal
pueden alterar el acceso de los
fármacos a áreas concretas
Distribucion y redistribucion de farmacos
Distribucion y redistribucion de farmacos
FACTORES
FARMACOLOGICOS
• En ocasiones existe mas de un sitio de unión a la
proteína plasmática. Puede haber desplazamientos
competitivos por el sitio de unión que actúen como
factor modificador de la acción del fármaco que
tenga gran afinidad por las proteínas.
• Ej. Desplazamiento que producen los salicilatos
sobre los sitios de unión de la warfarina
Distribución a áreas especiales
El acceso a áreas
especiales presentan
características peculiares ,
ya que la filtración a
través de hendiduras
intercelulares esta muy
limitada

El transporte se
realiza por
difusión pasiva o
por transporte
activo

algunas áreas
con diferencia de
PH pueden
generar un efecto
de atrapamiento
Definicion anatomia
ejemplos de farmacos que
las atraviesan
Barrera hematoencefálica
Formada por células
endoteliales íntimamente
adosadas
Zonúla ocludens

Membrana basal

Capa de pericitos

Prolongaciones de los
astrocitos

La velocidad es alterada
por los cambios de pH en
el plasma y en el espacio
extracelular
PERMEABILIDAD DE LA BHE
Puede alterarse
por

transporte
activo
Isquemia y anoxia
de origen vascular

neoplasias

La célula
puede
metabolizar el
fármaco

Precursor
liposoluble
traumatismos
La
concentración
de LCR suele
ser similar a la
concentración
libre del plasma

Por ejemplo: los
antiepilépticos

La
concentración
del cerebro no
siempre es la
misma del LCR

La salida tiene
la misma
dificultad que
la entrada.

Separados por la píaaracnoides.
Barrera placentaria

Capilar
materno

Capa de células
trofoblásticas

Capilares
fetales

gradiente de
concentración
Los fármacos pasan
principalmente por
difusión pasiva

la
velocidad
de paso
depende

liposolubilidad

Grado de ionización
pH de la sangre
materna y fetal
La unión a
proteínas y el
pH fetales son
menores que en
la madre

Cuando el
fármaco es muy
lipófilo y no
polar depende
de l flujo
sanguíneo
placentario

La placenta es
acentuada en el
primer trimestre
del embarazo y
disminuye en el
tercer trimestre
Repetir la primera tabla
REDISTRIBUCION
DE LOS FARMACOS
J. FLOREZ Y COL., FARMACOLOGIA HUMANA. 5ta EDICION. EDITORIAL ELSEVIER - MASSON.2008.
Luego de distribuirse por el organismo, los fármacos
pueden establecerse en un sitio diferente al sitio de
acción y permanecer allí hasta ser
liberados(redistribución) o metabolizados.






Proteínas plasmáticas y de tejidos
Mucopolisacaridos de tejido conectivo
Tejido óseo
Tejido adiposo
Tejidos blancos o órganos que metabolizan el
fármaco.

 J. Flórez Y Col., Farmacología Humana. 5ta EDICION. Editorial
Elsevier - Masson.2008.
 Movimiento del fármaco desde el tejido al que este
arribo por primera vez (puede ser el tejido diana) a
otros tejidos del organismo.
 Existencia de reservorios : fármacos se pueden
acumular en órganos diferentes al órgano diana.
 Retorno de fármacos de reservorios a la circulación.
 Influye en la duración del efecto de un fármaco.
 Tiopental , relajantes musculares no despolarizantes
(bencilisoquinolinas),
imipramina,
antidepresivos
tricíclicos etc.
Distribucion y redistribucion de farmacos
DISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOS
EN CASOS ESPECIALES
Ultimo trimestre:
 Incremento en la volemia
plasmática del 50%
 Incremento del gasto
cardiaco (30%)
 Se introduce un nuevo
compartimiento hacia el
cual hay transferencia de
fármacos.
 Decrecimiento en los
niveles de albumina
plasmática y αglicoproteina desde el
segundo trimestre.

 J. Flórez Y Col., Farmacología Humana. 5ta EDICION. Editorial Elsevier Masson.2008.

Transferencia a través de
la placenta:
 Liposolubilidad y
hidrosolubilidad del
fármaco.
 Pesos moleculares del
fármaco .
 Otros: flujo sanguíneo
materno, gradiente de
pH, Grado de
maduración de la
placenta, exigencia de
la placenta frente al
peso de fármacos.
Bibliografía
• J. Flórez Y Col., Farmacología Humana. 5ta
EDICION. Editorial Elsevier - Masson.2008.
• Velásquez, farmacología: Básica y Clínica.2008
Distribucion y redistribucion de farmacos
Distribución en los
tejidos
Distribución regional
El fármaco disuelto en la
sangre pasa de los
capilares a los tejidos a
favor del gradiente de
concentración.

Unión a
proteínas
plasmáticas

Depende
de

Características del
fármaco

• Flujo sanguíneo del órgano
* grado de turgencia
• luz capilar
* características del
endotelio
Fármacos muy
liposolubles

características

ejemplos

La inflamación

Fármacos
menos
liposolubles

Acceden
fácilmente a
órganos muy
irrigados

Acceden fácilmente
a tejidos ricos en
hendiduras
intercelulares

Cerebro, corazón,
hígado, riñones

vasodilatación

Sinusoides
hepáticos.

permeabilidad capilar
El fármaco dentro de un órgano
Puede estar

disuelto

fijado

• Liquido intersticial
• agua intracelular

• Proteínas
• lípidos

La mayoría de los fármacos tienen
la capacidad de fijarse a
determinados tejidos en los que
alcanzan concentraciones mas
altas.

La fijación intensa a ciertos
tejidos puede reducir la
concentración del fármaco
en su lugar de acción.
Volumen aparente de distribución
El volumen de distribución
no es un volumen real, sino
un volumen aparente que
relaciona la cantidad total del
fármaco que hay en el
organismo con la
concentración plasmática

Este volumen aparente
dependerá del volumen real en
que se distribuye el fármaco, de
su unión a las proteínas del
plasma y de su unión a los
tejidos
El volumen real en que se distribuyen
los fármacos depende de:
Que queden confinadas al plasma
( unos 31 en el adulto)

1

Que lleguen también al espacio intersticial
( unos 121)

Sus características
fisicoquímicas

Que accedan además al agua intracelular
( unos 401)

2

El peso del individuo

85%

3

La proporción de
agua por kg de
peso

65%
La unión a las proteínas del
plasma aumenta la concentración
plasmática total del fármaco, la
que se mide habitualmente,
dando la impresión de que el
fármaco se ha distribuido en un
volumen menor del real.

La unión a los tejidos producirá
bajas concentraciones en plasma,
dando la impresión de que el
fármaco se ha distribuido en un
volumen mayor del real.
Cuando el fármaco se une simultáneamente a las proteínas del plasma
y a los tejidos, habrá una influencia contrapuesta, de forma que el
volumen de distribución de un fármaco puede ser similar al volumen
real.
En los fármacos con distribución monocompartimental se considera un
único volumen aparente de distribución (Va) que se obtiene
dividiendo la cantidad absorbida ( D. F) entre la concentración en el
tiempo C
Volumen central en la
distribución bicompartiemntal

Volumen en equilibrio ( depende
del volumen sanguínea Vs, tisular
Vt y de la fricción libre sanguínea
Fls y tisular Flt

en su lugar se puede utilizar el
volumen de distribución
durante la fase b , que se calcula
a partir del aclaramiento (Cl) o
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Distribucion y redistribucion de farmacos

  • 1. Distribución y redistribución de fármacos Karen Dayana Meléndez Ávila Daniela Daniel Pérez Rosario Alfonso José Piñeres Bermejo Martha Elena Sierra Hernández Katia Stephanie Rendón Torres Fernán Andrés Torres Hernández
  • 2. Objetivos • Describir los principales factores que determinan la distribución de los fármacos en el organismo • Entender el concepto de volumen de distribución de fármacos y su determinación en curvas cinéticas del nivel plasmático contra el tiempo
  • 3. Distribucion ( concepto de invimas y de libros bibliografico)
  • 4. Distribución: ¿A que tejido penetra el fármaco y a que tejido penetra mas ? ¿En cuales puede ejercer su efecto terapéutico? ¿Se deposita en algún sitio del cuerpo?
  • 5. Distribución Características que comparten los Medicamentos con alto VD • Bajo peso molecular (Molécula pequeña) • Elevada liposolubilidad • Escasa ligadura proteica
  • 6. Trasporte en la sangre y unión a proteínas plasmáticas Células sanguíneas P. Plasmáticas (Albumina)
  • 7. Porcentaje de unión a las proteínas plasmáticas La unión de los fármacos a las proteínas es muy variable , haciendo que el porcentaje del fármaco libre que pasa a los tejidos fluctué del 100% como el atenolol hasta el 0.1% como el furbiprofeno.
  • 8. Fijación a albumina • La carga de esta a PH de 7.4 es negativa • Fija tanto fármacos ácidos como básicos • Mediante enlaces iónicos y ocasionalmente covalentes
  • 9. SITIOS DE FIJACIÓN DE LOS FÁRMACOS ÁCIDOS DE LA ALBUMINA DEL PLASMA SITIO I (WARFARINA) SITIOS II (DIAZEPAM) Acenocumarol Acido clofibrico Acido nalidixico Acido etacrinico Acido salicilico Acido flufenamico Bilirrubina Acido salicilico Bumetanida Benzodiazepinas Clorotiazida Cloxalicina Clorpropamida Dicloxacilina Dicumarol(1) Dicumarol(2) Diflunisal Diflunisal
  • 10. Fármacos ácidos y básicos • Los fármacos ácidos suelen fijarse a la albumina • En el sitio I(warfarina) o II(Diazepam) • Las bases mas débiles y sustancias no ionizables se suelen unir a lipoproteínas , albumina y α-glucoproteina
  • 12. (VD) “Volumen de distribución” “Dosis/Concentración plasmática” Es la que mide la facilidad de penetración de un fármaco Es el grado de distribución o compartamentalización de un fármaco
  • 13. Tabla de farmaco con Vd alto bajo e intermedio
  • 14. VD VD 5lt • Mayor Permanencia en el organismo • Mayores concentraciones • Mayor eficacia terapéutica
  • 16. Compartimientos farmacocinéticos ACUOSOS: NO ACUOSOS: Agua plasmática Proteínas plasmáticas, tisulares Agua intersticial lípidos intracelulares Agua intracelular ácidos nucleicos
  • 17. C. CENTRAL: Incluye agua plasmática, agua intersticial, agua intracelular, es decir fácilmente accesible. Es decir la de tejidos bien irrigados C. PERIFERICO SUPERFICIAL: Formado por agua intracelular poco accesible; es decir los tejidos menos irrigados. C. PERIFERICO PROFUNDO: Depósitos tisulares a los que el fármaco se une más fuertemente, y de los que, por tanto, se libera con mayor lentitud.
  • 20. Modelo Tricompartimental Los fármacos se fijan fuertemente a determinados tejidos en los que se acumulan y de los que se liberan con lentitud.
  • 21. FACTORES QUE AFECTAN LA DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS . Fisiológicos Patológicos Farmacológicos
  • 22. A. Sus características fisicoquímicas que condicionan su paso a través de las membranas y, por lo tanto, que queden confinados al plasma, al espacio intersticial o que accedan además al liquido intracelular. B. El peso del individuo. C. La proporción de agua por kilogramo de peso, que en el recién nacido es del 85 % y en el adulto es del 65 %.
  • 23. FACTORES QUE ALTERAN LA UNIÓN A LOS TEJIDOS • Cuando el fármaco se une fuertemente a las proteínas plasmáticas y a los tejidos, la disminución en la unión a las proteínas plasmáticas sin cambios en su fijación tisular aumenta el volumen de distribución, pero cuando disminuye simultáneamente la fijación a las proteínas del plasma y a los tejidos, puede no haber cambio en el volumen de distribución.
  • 24. FACTORES PATOLÓGICOS Los edemas, los derrames pleurales y ascíticos aumentan el Vd de los fármacos hidrosolubles y reducen el de los liposolubles La obesidad reduce el volumen de distribución de los fármacos hidrosolubles y aumenta el de los liposolubles. La insuficiencia cardíaca reduce el fármaco que llega a los tejidos y, por lo tanto, el volumen de distribución de los fármacos tanto hidrosolubles como liposolubles
  • 25. La acidosis aumenta el acceso al SNC y al interior de las células de los ácidos débiles y reduce el de las bases débiles. La meningitis, los absceso, la artrosis u osteomielitis y la enfermedad renal pueden alterar el acceso de los fármacos a áreas concretas
  • 28. FACTORES FARMACOLOGICOS • En ocasiones existe mas de un sitio de unión a la proteína plasmática. Puede haber desplazamientos competitivos por el sitio de unión que actúen como factor modificador de la acción del fármaco que tenga gran afinidad por las proteínas. • Ej. Desplazamiento que producen los salicilatos sobre los sitios de unión de la warfarina
  • 29. Distribución a áreas especiales El acceso a áreas especiales presentan características peculiares , ya que la filtración a través de hendiduras intercelulares esta muy limitada El transporte se realiza por difusión pasiva o por transporte activo algunas áreas con diferencia de PH pueden generar un efecto de atrapamiento
  • 30. Definicion anatomia ejemplos de farmacos que las atraviesan
  • 31. Barrera hematoencefálica Formada por células endoteliales íntimamente adosadas Zonúla ocludens Membrana basal Capa de pericitos Prolongaciones de los astrocitos La velocidad es alterada por los cambios de pH en el plasma y en el espacio extracelular
  • 32. PERMEABILIDAD DE LA BHE Puede alterarse por transporte activo Isquemia y anoxia de origen vascular neoplasias La célula puede metabolizar el fármaco Precursor liposoluble traumatismos
  • 33. La concentración de LCR suele ser similar a la concentración libre del plasma Por ejemplo: los antiepilépticos La concentración del cerebro no siempre es la misma del LCR La salida tiene la misma dificultad que la entrada. Separados por la píaaracnoides.
  • 34. Barrera placentaria Capilar materno Capa de células trofoblásticas Capilares fetales gradiente de concentración Los fármacos pasan principalmente por difusión pasiva la velocidad de paso depende liposolubilidad Grado de ionización pH de la sangre materna y fetal
  • 35. La unión a proteínas y el pH fetales son menores que en la madre Cuando el fármaco es muy lipófilo y no polar depende de l flujo sanguíneo placentario La placenta es acentuada en el primer trimestre del embarazo y disminuye en el tercer trimestre
  • 37. REDISTRIBUCION DE LOS FARMACOS J. FLOREZ Y COL., FARMACOLOGIA HUMANA. 5ta EDICION. EDITORIAL ELSEVIER - MASSON.2008.
  • 38. Luego de distribuirse por el organismo, los fármacos pueden establecerse en un sitio diferente al sitio de acción y permanecer allí hasta ser liberados(redistribución) o metabolizados.      Proteínas plasmáticas y de tejidos Mucopolisacaridos de tejido conectivo Tejido óseo Tejido adiposo Tejidos blancos o órganos que metabolizan el fármaco.  J. Flórez Y Col., Farmacología Humana. 5ta EDICION. Editorial Elsevier - Masson.2008.
  • 39.  Movimiento del fármaco desde el tejido al que este arribo por primera vez (puede ser el tejido diana) a otros tejidos del organismo.  Existencia de reservorios : fármacos se pueden acumular en órganos diferentes al órgano diana.  Retorno de fármacos de reservorios a la circulación.  Influye en la duración del efecto de un fármaco.  Tiopental , relajantes musculares no despolarizantes (bencilisoquinolinas), imipramina, antidepresivos tricíclicos etc.
  • 41. DISTRIBUCIÓN DE LOS FÁRMACOS EN CASOS ESPECIALES
  • 42. Ultimo trimestre:  Incremento en la volemia plasmática del 50%  Incremento del gasto cardiaco (30%)  Se introduce un nuevo compartimiento hacia el cual hay transferencia de fármacos.  Decrecimiento en los niveles de albumina plasmática y αglicoproteina desde el segundo trimestre.  J. Flórez Y Col., Farmacología Humana. 5ta EDICION. Editorial Elsevier Masson.2008. Transferencia a través de la placenta:  Liposolubilidad y hidrosolubilidad del fármaco.  Pesos moleculares del fármaco .  Otros: flujo sanguíneo materno, gradiente de pH, Grado de maduración de la placenta, exigencia de la placenta frente al peso de fármacos.
  • 43. Bibliografía • J. Flórez Y Col., Farmacología Humana. 5ta EDICION. Editorial Elsevier - Masson.2008. • Velásquez, farmacología: Básica y Clínica.2008
  • 46. Distribución regional El fármaco disuelto en la sangre pasa de los capilares a los tejidos a favor del gradiente de concentración. Unión a proteínas plasmáticas Depende de Características del fármaco • Flujo sanguíneo del órgano * grado de turgencia • luz capilar * características del endotelio
  • 47. Fármacos muy liposolubles características ejemplos La inflamación Fármacos menos liposolubles Acceden fácilmente a órganos muy irrigados Acceden fácilmente a tejidos ricos en hendiduras intercelulares Cerebro, corazón, hígado, riñones vasodilatación Sinusoides hepáticos. permeabilidad capilar
  • 48. El fármaco dentro de un órgano Puede estar disuelto fijado • Liquido intersticial • agua intracelular • Proteínas • lípidos La mayoría de los fármacos tienen la capacidad de fijarse a determinados tejidos en los que alcanzan concentraciones mas altas. La fijación intensa a ciertos tejidos puede reducir la concentración del fármaco en su lugar de acción.
  • 49. Volumen aparente de distribución El volumen de distribución no es un volumen real, sino un volumen aparente que relaciona la cantidad total del fármaco que hay en el organismo con la concentración plasmática Este volumen aparente dependerá del volumen real en que se distribuye el fármaco, de su unión a las proteínas del plasma y de su unión a los tejidos
  • 50. El volumen real en que se distribuyen los fármacos depende de: Que queden confinadas al plasma ( unos 31 en el adulto) 1 Que lleguen también al espacio intersticial ( unos 121) Sus características fisicoquímicas Que accedan además al agua intracelular ( unos 401) 2 El peso del individuo 85% 3 La proporción de agua por kg de peso 65%
  • 51. La unión a las proteínas del plasma aumenta la concentración plasmática total del fármaco, la que se mide habitualmente, dando la impresión de que el fármaco se ha distribuido en un volumen menor del real. La unión a los tejidos producirá bajas concentraciones en plasma, dando la impresión de que el fármaco se ha distribuido en un volumen mayor del real.
  • 52. Cuando el fármaco se une simultáneamente a las proteínas del plasma y a los tejidos, habrá una influencia contrapuesta, de forma que el volumen de distribución de un fármaco puede ser similar al volumen real. En los fármacos con distribución monocompartimental se considera un único volumen aparente de distribución (Va) que se obtiene dividiendo la cantidad absorbida ( D. F) entre la concentración en el tiempo C
  • 53. Volumen central en la distribución bicompartiemntal Volumen en equilibrio ( depende del volumen sanguínea Vs, tisular Vt y de la fricción libre sanguínea Fls y tisular Flt en su lugar se puede utilizar el volumen de distribución durante la fase b , que se calcula a partir del aclaramiento (Cl) o del area bajo la curva (AUC)