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Luisa Rosales Victorio
LAS NUEVAS DROGAS
Cuando se analiza la introducción de drogas nuevas para su uso por los
seres humanos en los Estados Unidos es útil considerar por separado las
dos interpretaciones de la frase. Puede considerarse que la primera fase
de la introducción de drogas nuevas en los seres humanos es aquella en
la que se expone a éstos a drogas cuya comercialización no ha sido
aprobada. Esta fase comienza con la introducción de una droga nueva
por primera vez en los seres humanos y continúa hasta que se recoge
información suficiente para que ingrese en la segunda fase natural que
tiene lugar cuando es aprobada para su comercialización. En la primera
fase, la exposición de los seres humanos es. Relativamente limitada
(alrededor de varios centenares a varios miles de pacientes, según la
droga, la enfermedad bajo tratamiento, etc.), mientras que, en la segundo,
la exposición a ciertas drogas puede incluir a millones de pacientes en
cualquier momento dado. La Ley Federal de Alimentos, Drogas y
Cosméticos (FD&C Act) de 1938, corregida, brinda la base normativa
primaria para la regulación de ambas fases de la introducción de nuevas
drogas en los Estados Unidos a cargo de la Dirección de Alimentos y
Drogas (Food and Drug Administratión [FDA),
Desde 1962, año en que el Congreso de los Estados Unidos sancionó las enmiendas
Kefauver-Harris a la Ley de FD&C de 1938, las personas que desean administrar a
los seres humanos un producto medicamentoso no aprobado en ese país deben
solicitar autorización a..la. FDA. Este trámite se formaliza mediante una Solicitud de
Investigación para una droga Nueva.
Cuando se analiza la introducción de nuevas drogas útil tener una idea detallada de
los distintos estadios de su desarrollo que suelen seguir los patrocinadores
farmacéuticos que promueven una IND y los requisitos impuestos en estos distintos
estadios; también es útil mencionar haste que punto se modifican las reglas, en caso
Luisa Rosales Victorio
de hacerlo para los individuos que desean realizar estudios de pequeños alcances
con drogas de investigación. pero que no tienen interés en desarrollar para la
comercialización. Ademas es útil arrojar luz sobre el proceso que emplea. La agencia
para visar las IND. Más adelante describiremos los requisitos para la aprobación y el
proceso involucrado en la una Solicitud para una droga Nueva (New Drug
Application1!,. [NDA]).
Como ya se señaló, las normas que regulan el uso de una droga de investigación en
todas las fases previas a la aprobación se hallan expuestas
Debe destacarse otra provisión temprana importante de las normas acerca de las IND.
En el 21 CFR.312.2(se declara que las normas son aplicables a ''a todas las
investigaciones clínicas de productos" sometidos a la ley de FD&C. El uso de la
expresión investigaciones clinicas es importante porque su interpretación no es
"inmediatamente obvia ya que no está definida explícitamente en otras partes de las
normas. Una lectura de la expresión permite inferir que sólo los experimentos
científicamente válidos calificados como investigaciones. Esta interpretación impediría
básicamente admitir una IND para el tratamiento de un paciente o pacientes
individuales con una droga no aprobada,
No obstante como veremos más adelante, bajo ciertas circunstancias relativamente
restringidas, puede otorgarse la autorización a una IND con el fin de tratar pacientes
con una droga no aprobada.
Otra norma fundamental describe las circunstancias en las cuales no se requiere una
IND
pretende ser remitido la FDA pura apoyar un cambio perfecto (incluida una nueva
indicación).
No pretende promover un cambio importante en la publicidad de la droga (p ejemp un
estudio que comparase dos drogas con las para demostrar una menor incidencia de
Luisa Rosales Victorio
reacciones adversas con tratamientos, cuyos resultados seran descritos en !a
publicidad que permitia una IND.
Estudios que utilizan placebo no necesitan una IND por parte están exentos según los
criterios anteriores. estudios todavía deben recibir la aprobación de la Corte de
Revisión Institucional y contar con consentimiento informado de los pacientes si se
aplican estos criterios, la Agencia. Muchas veces, la investigación realizada las
cláusulas es efectuada por investigadores individuales firmas farmacéuticas. Al
adoptar estas normas FDA ha disminuido su regulación de los individuos a una
proporción considerable de su propio trabajo mientras
sigue manteniendo su papel principal de protección de la salud pública. Por ejemplo,
este solo asegura que el ensayo no debe aumentar, sino también que cuando los datos
de un paciente utilizaran de una manera que afecte la salud pública
permitido a la Agencia para su revisión y comentada que la "FDA continúa recibiendo
muchas solicitudes de la IND para estos estudios (Y. decide eximir a muchos de los
patrocinador no necesita remitir una solicirud para la determinación de exención; los
patrocinadores son totalmente de adoptar solos esta determinación
La fase inicial de introducción de una droga nueva bajo una denomina fase l y
representa no sólo la verdadera comunicación inicial dé los seres humanos a un nuevo
medicamentos si no también la fase primera y primaria en la que una caracterización
lo más completa posible de la droga este. Es útil examinar el proceso empleado por
lqa constancia en revisión en la revisión de la remisión inicial de una IND patrocinador
que desee introducir una droga nueva en los seres humanos por primera vez debe
presentar una IND para la evaluación e Investigación de Drogas, donde es permitida
a una de las divisiones medicas en oficinas de evaluación de drogas(I o II) cada
dividida revisión esta integrada por médicos, farmacólogos y doctores sí como
personal administrativo y tomada en todo.
Luisa Rosales Victorio
En este capitulo, procesos aspecto descritos reflejan la experiencia del autor en la
división de productos Medicamentosos Neurofarmacológicos general IND se envía a
la división que posee experiencia clínica en el área de la indicación propuesta sin
embargo en ciertos casos(p ejm un patrocinador puede no ser específico respecto de
cuál de varias indicaciones puede querer finalmente desarrollar), la solicitud puede
ser enviada a la división con mayor experiencia en la farmacología o la química de la
clase panicular de. Compuestos que se desea estudiar. Una vez que la solicitud ha
llegado a la división apropiada, se le entrega una copia al revisor médico, una al
farmacólogo y otra al químico. Se decide si se deben enviar o no copias adicionales
al estadístico, al especialista en farmacocinética o a otro consultor.
Según las normas. la FDA tiene 30 días desde la fecha de recepción de la
solicitud· para revisar el expediente y determinar si se puede proceder et estudio
propuesto en los seres humanos. Si no se ha establecido contacto con el patrocinador
hasta el día 30, el estudio puede realizarse. Sin embargo, si la Agencia se ba
contactado con el patrocinador basta el día 30 y bajo impuesto una SUSPENSIÓN
(es decir, niega la autorización para iniciar el estudio), el en- sayo no puede
desarrollarse .legalmente. También puede suceder que se imponga una suspensión
en cualquier momento durante el estudio por razones apropiadas (véase más
adelante). Es importante comprender que, aunque por cierto hay espacio para el
juicio individual en cuanto a la determinación de si un estudio dado puede realizarse
o no, las normas: 1) brindan una guía sobre el tipo de información que debe
presentar un patrocinador en cada área de interés y 2) son explícitas acerca de que
tlas condiciones que debe determinar la Agencia estén presentes antes de poder
imponer una suspensión.
1. Los individuos corren o correrían un riesgo poco razonable e importante de
enfermedad o lesión.
2. Los investigadores clínicos no están calificados. Para realizar el estudio propuesto.
3. El folleto explicativo del investigador es confuso, erróneo o materialmente
Incompleto. (El folleto del investigador es un documento que contiene toda la
información relevante sobre la droga que es necesaria para su uso inocuo,
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preparado por un patrocinador comercial y distribuido a los investigadores que realizan
los ensayos clínicos; se considera equivalente al prospecto para una droga no
aprobada).
4. La solicitud no contiene suficiente información para evaluar los riesgos que corre el
individuo.
A menudo un nuevo compuesto comparte similitudes estructurales con otros
compuestos que se sabe que son eficaces en un estado patológico particular o es
miembro de la misma clase farmacológica de otro grupo de compuestos activos.
Con frecuencia se observa que el compuesto (ya sea por sistemas de ensayo in vitro
o in vivo) es activo en un aspecto biológico particular que se cree que desempeña
un papel en la patogenia del trastorno indicado (p.ej., un agonista. dopaminérgico
postsináptico. un inhibidor de la monoaninooxidasa [IMAO], etc.).
Algunas veces los compuestos se evalúan en sistemas de ensayo en animales que
se cree que son predictivos de la respuesta humana (p. ejm, anticonvulsivantes
putativos evaluados en el programa de Desarrollo de Drogas Antiepilépticas de la
Rama de Epilepsia de Instituto Nacional De Desarrollo de Drogas Antiepilepticas de
la rama de Epilepsia del Instituto Nacional de Enfermedades Neurologicas y
Accidentes Cerebrovasculares (National Instutute of Neurologic Diseases and Stroke)
(NINDS) De drogas potenciales.
Sin embargo, desde el punto de vista normativo, es mejor pensar que estas pruebas
son de interés primario para los patrocinadores, ya que la FDA habitualmente no
considera el fundamento de un tratamiento propuesto para decidir si permite o no que
se realice un estudio. Sin duda; es importante la información sobre la actividad
farmacológica del medicamento, pero en gran parte sólo hasta el grado en que esa
información ayude a mejorar el diseño de los estudios que van a realizarse en seres
humanos.
El papel de ceda revisor individual en el proceso anterior es fundamental y merece
cierto análisis. Por ejemplo, el farmacólogo tiene a su cargo la revisión de los estudios
Luisa Rosales Victorio
toxicológicos necesarios en animales que se han llevado a cabo para evaluar la
toxicidad potencial de la nueva droga en los seres humanos y, como tal, los requisitos
variarán de acuerdo con diversos factores. Sin embargo, en general existen ciertas
pautas los estudios de toxicidad deben tener por lo menos la misma duración que los
ensayos humanos prepuestos y deben ser de un mínimo de 2 semanas (lo que
apoyará los estudios humanos de Una dosis única durante 2 semanas de
tratamiento). En general, los estudios se realizan en dos especies, un roedor y uno
no roedor. Esto se hace para obtener un cuadro lo más amplio posible sobre la
toxicidad potencial de la droga en los seres-humanos, ya que no se sabe qué especie
(si alguna de ellas lo es) sera. mas predictiva de los efectos en los seres humanos.
En estos estudios. la droga debe. darse por la vía de administración (es decir, oral,
intravenosa. etc.) propuesta para el estudio. en seres humanos.
A veces puede ser dificil administrar la droga a los animales por la vía propuesta para
los seres humanos: en estos casos. deben realizarse estudios toxicológicos por una
vía que asegure que se ha obtenido la exposición adecuada a ella. Por ejemplo,
puede ser difícil obtener una exposición sistémica. adecuada a una droga en un animal
que recibió una forma posológica bucal. En tal caso puede ser necesario realizar
estudios apropiados de toxicidad por las vías oral e intravenosa, para evaluar la
toxicidad de la porción de la droga que puede ser deglutida así como la toxicidad que
puede deberse a la porción que; se absorbe directamente a través de la mucosa
bucal (es decir, por vía parental). Puede ser necesario tener no cuenta
consideraciones similares cuando se intenta evaluar la toxicidad de otras formas
posológicas menos frecuentes (p. ej. rectal, intranasal o transdérmica)
Si bien no existe actualmente ningún requisito absoluto para que los patrocinadores
realicen estudios de evaluación de mutagenicidad (para examinar los efectos de la
droga o sus metabolitos sobré el potencial." Para producir alteraciones del ADN.
Los datos eméticos también son importantes para caracterizar el alcance de la
exposición, ya que dosis relativamente altas pueden producir niveles plasmáticos
relativamente bajos de la especie química Si no midieran los niveles plasmáticos,
podría arribarse fácilmente a la conclusión de que la droga está libre de una
Luisa Rosales Victorio
importante toxicidad cuando de hecho el animal puede no haber estado expuesto a la
droga suficiente. Los datos de exposición basados en los niveles plasmáticos de la
droga original y sus metabolitos brindan un método poderoso para planificar (al menos
inicialmente) y controlar las dosis apropiadas los ensayos en seres humanos.
Es importante evaluar la actividad de cualquiera de los metabólicos aunque la
actividad de la especie química, menudo se determina sistema de ensayo que se
considera predictivo de la eficacia de los seres humanos, pero que no necesariamente
ha sido convalidado como tal. Por ejemplo, una molécula puede ser evaluada para
determinar su actividad de unión a un receptor particular porque el patrocinador
puede creer que dicha unión es predictiva, de eficacia humana u útil ella. Sin embargo,
aun si la molécula fuera inactiva en el sistema de ensayo. podría ser activa en un
conjunto de otros receptores o en otros sistemas.
FASES 2 Y 3
La fase 2 es la etapa de desarrollo de la droga en la que se realizan los primeros
estudios destinados a demostrar su eficacia. Si bien existe una gran superposición
entre todas las fases del desarrollo y los limites entre ellas puede ser extremadamente
borrosos, los estudios de fase 2 típicamente comprenden varios centenares de
pacientes,
Como la duración de los ensayos controlados en esta fase variará. por necesidad,
según la· afección en estudio también variará la duración de los estudios preclínicos
que deben realizarse y revisarse para respaldar estos estudios habitualmente, los
patrocinadores tendrán que presentar estudios en dos especies de como mínimo 6
meses de duración y a menudo, hacia el final de la fase 2, se habrán realizado
estudios preclínicos de toxicidad de 6 meses de duración en roedores y de 12 meses
de duración en no roedores habitualmente perros). Éstos son los dos estudios de
tixicidad crónica preclínicos necesarios para respaldar un NDA para el tratamiento
crónico.
Luisa Rosales Victorio
CONTROL SIMULTANEO CON PLACEBO.
En este diseño se compara la droga en ensayo con un placebo. Hay muchos diseños
específicos en los que puede compararse un placebo con el tratamiento los dos más
comunes son el grupo paralelo y el ensayo cruzado contrabalanceado.
En el ensayo con grupo paralelo, los pacientes son asignados al azar a tratamiento
con droga o con placebo. (Estos ensayos pueden contener más de un tratamiento; por
ejemplo, los pacientes pueden ser asignados al azar a una droga nueva, a una droga
clásica o a un placebo o a dosis variables de cualquier tratamiento activo.) Estos
estudios siempre son realizados a ciegas por partida doble (es decir, ni el investigador
ni el paciente saben qué tratamiento se está administrando). La determinación de la
eficacia del tratamiento se basa en la comparación de los resultados de los pacientes
asignados a la droga respecto de los asignados al placebo.
En el diseño de ensayo cruzado contrabalanceado, los pacientes son asignados al
azar a una secuencia de tratamientos. En un ensayo cruzado de dos períodos (el
tipo utilizado con mayor frecuencia), los pacientes son asignados al azar a una de dos
secuencias: placebo-droga o droga-placebo. En este diseño de ensayo los pacientes
sirven como su propio control, ya que cada uno. recibe ambos tratamientos y se puede
comparar su respuesta a cada tratamiento.
CONTROL SIMULTÁNEO DE COMPARACIÓN DE DOSIS.
En este diseño de ensayo, los pacientes son asignados al azar a recibir una de varias
dosis fijas de tratamiento; estos estudios también pueden incluir un grupo con placebo
asi como grupo que son asignados al azar a recibir otros tratamientos activos. Los
grupos de dosis elegidos. deben ser lo suficientemente dispares, de modo que
aumente la posibilidadde poder demostrar una correlación entre el resultado y la dosis.
En este ensayo, el objetivo es demostrar una correlación entre la dosis dada y el
resultado del tratamiento. Estos ensayos se interpretan más fácilmente cuando los
Luisa Rosales Victorio
resultados demuestran una respuesta monótonamente creciente a la dosis, es decir,
la respuesta se correlaciona directamente con la dosis. Con este diseño de estudio
pueden surgir dificultades de interpretación en algunas circunstancias., Por ejemplo, si
un estudio de este tipo no incluye un
. grupo tratado con placebo y no se observa ninguna diferencia en la respuesta entre
los grupos de tratamiento, esto probablemente vuelva no interpretables los
resultados, ya que todas las dosis pueden haber sido igualmente eficaces, pero
también pueden haber sido igualmente ineficaces
existe la idea creciente de que administrar a los pacientes una dosis fija de droga no
asegura que se presenten confiablemente al compartimiento central a lo largo del
tiempo cantidades predecibles.
Por esta razón, parece más racional asignar a los pacientes al azar a niveles
plasmáticos fijos (intervalos) que a dosis fijas. Estos ensayos pueden entrañar
problemas prácticos, como el monitoreo frecuente de los niveles plasmáticos y el
posible ajuste frecuente de la dosis de acuerdo con los resultados de ese monitoreo
CONTROL SIMULTANEO SIN TRÁTAMIENTO
Estos ensayos típicamente comprenden asignación al azar a tratamiento o a no
tratamiento y son apropiados existen mediciones objetivas de los resultados y el
afecto placebo puede ser considerado despreciable. Por ejemplo a los pacientes con
traumatismo de cráneo grave que se encuentran en coma podrían ser asignados al
azar a tratamiento o a control.
CONTROL SIMULTANEO CONTRATAMIENTO ACTIVO.
En este estudio. los pacientes son asignados al azar a recibir una droga nueva o bien
una que se: sabe que es activa en la circunstancia clínica en investigación. Por
ejemplo, los pacientes deprimidos pueden ser asignados un antidepresivo existente en
el mercado· a a una droga en investigación. Por supuesto, estos estudios también
Luisa Rosales Victorio
incluir. Un placebo así corno dosificaciones diferentes de cualquiera de los
tratamientos.
Estos diseños de estudio suelen utilizarse cuando piensa que es imposible (debido a
razones éticas o; tipo) asignar al azar a los pacientes al placebo. habitualmente estos
ensayos están ideados para. Demostrar valencia terapéutica del nuevo tratamiento
con el convencional.
CONTROL HISTÓRICO.
En este diseño de ensayo, todos los pacientes reciben tratamiento (no hay asignación
al azar ni estado ciego) y sus resultados se comparan con los de un grupo de pacientes
similares que no han recibido tratamiento. A diferencie. del estudio de control
simultáneo sin tratamiento explicado antes, en el que se comparan pacientes
equivalentes. los datos de control histórico habitualmente se encuentran disponibles
en la literatura médica. Recuérdese que en el concepto de no tratamiento los pacientes
fueron asignados al azar a tratamiento y a no tratamiento; la asignación al alzar y el.
Seguimiento prospectivo asegura que los grupos que resultan son esencialmente
comparables y que todos los resultados pueden ser evaluados.
Vale la pena destacar algunos puntos sobre la naturaleza de los ensayos controlados
y los principios generales que rigen su realización y análisis.
Es importante reconocer que un ensayo controlado es un experimento construido
artificialmente que no pretende imitar exactamente la práctica clínica Su propósito es
determinar si la droga en cuestión es eficaz como tratamiento para una enfermedad
dada, y habitualmente deben inducirse ciertas circunstancias artificiales para cumplir
este propósito. Por ejemplo, en los ensayos controlados de la fase 2 temprana, cuando
será intenta demostrar inicialmente la eficacia, la población enrolada es notablemente
diferente de la población general afectada por el trastorno en estudio.
Además, en los estudios de la fase 2 temprana. los pacientes que reciben
medicaciones simultáneas o que tienen enfermedades concomitantes a. menudo son
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excluidos. La. presencia de estos factores puede complicar la capacidad del ensayo
para detectar un efecto de la droga, sea debido a efectos fannacocinéticos o
farmacodinámicos complejos, y por lo tanto, se intenta minimizar estos otros factores
En la fase 2 tardía y la: fase 3 temprana se realizan los ensayo$ definitivos de eficacia.
Estos ensayos deben incorporar la información obtenida en los ensayos controlados
tempranos y que se analizó en los párrafos previos. Los ensayos definitivos son
experimentos realizados rigurosamente que exigen gran atención a los detalles tanto
en su construcción como en la revisión de los diseños y en su realización.
Los científicos de la Agencia realizan grandes esfuerzos para revisar estos
protocolos con la intención de identificar cualquier problema potencial que pudiera
complicar su ejecución o análisis. Aunque los patrocinadores pueden iniciar estos
ensayos el día en que presentan los protocolos, son prudentes y esperan los
comentarios de la Agencia (si existe alguno) antes de hacerlo. Cuando llega un
protocolo de este tipo u. la FDA, es identificado como un ensayo importante (es decir,
referido a una eficacia potencial- mente definitiva) y participan todas las disciplinas
de revisión importantes.

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Drogas nuevas

  • 1. Luisa Rosales Victorio LAS NUEVAS DROGAS Cuando se analiza la introducción de drogas nuevas para su uso por los seres humanos en los Estados Unidos es útil considerar por separado las dos interpretaciones de la frase. Puede considerarse que la primera fase de la introducción de drogas nuevas en los seres humanos es aquella en la que se expone a éstos a drogas cuya comercialización no ha sido aprobada. Esta fase comienza con la introducción de una droga nueva por primera vez en los seres humanos y continúa hasta que se recoge información suficiente para que ingrese en la segunda fase natural que tiene lugar cuando es aprobada para su comercialización. En la primera fase, la exposición de los seres humanos es. Relativamente limitada (alrededor de varios centenares a varios miles de pacientes, según la droga, la enfermedad bajo tratamiento, etc.), mientras que, en la segundo, la exposición a ciertas drogas puede incluir a millones de pacientes en cualquier momento dado. La Ley Federal de Alimentos, Drogas y Cosméticos (FD&C Act) de 1938, corregida, brinda la base normativa primaria para la regulación de ambas fases de la introducción de nuevas drogas en los Estados Unidos a cargo de la Dirección de Alimentos y Drogas (Food and Drug Administratión [FDA), Desde 1962, año en que el Congreso de los Estados Unidos sancionó las enmiendas Kefauver-Harris a la Ley de FD&C de 1938, las personas que desean administrar a los seres humanos un producto medicamentoso no aprobado en ese país deben solicitar autorización a..la. FDA. Este trámite se formaliza mediante una Solicitud de Investigación para una droga Nueva. Cuando se analiza la introducción de nuevas drogas útil tener una idea detallada de los distintos estadios de su desarrollo que suelen seguir los patrocinadores farmacéuticos que promueven una IND y los requisitos impuestos en estos distintos estadios; también es útil mencionar haste que punto se modifican las reglas, en caso
  • 2. Luisa Rosales Victorio de hacerlo para los individuos que desean realizar estudios de pequeños alcances con drogas de investigación. pero que no tienen interés en desarrollar para la comercialización. Ademas es útil arrojar luz sobre el proceso que emplea. La agencia para visar las IND. Más adelante describiremos los requisitos para la aprobación y el proceso involucrado en la una Solicitud para una droga Nueva (New Drug Application1!,. [NDA]). Como ya se señaló, las normas que regulan el uso de una droga de investigación en todas las fases previas a la aprobación se hallan expuestas Debe destacarse otra provisión temprana importante de las normas acerca de las IND. En el 21 CFR.312.2(se declara que las normas son aplicables a ''a todas las investigaciones clínicas de productos" sometidos a la ley de FD&C. El uso de la expresión investigaciones clinicas es importante porque su interpretación no es "inmediatamente obvia ya que no está definida explícitamente en otras partes de las normas. Una lectura de la expresión permite inferir que sólo los experimentos científicamente válidos calificados como investigaciones. Esta interpretación impediría básicamente admitir una IND para el tratamiento de un paciente o pacientes individuales con una droga no aprobada, No obstante como veremos más adelante, bajo ciertas circunstancias relativamente restringidas, puede otorgarse la autorización a una IND con el fin de tratar pacientes con una droga no aprobada. Otra norma fundamental describe las circunstancias en las cuales no se requiere una IND pretende ser remitido la FDA pura apoyar un cambio perfecto (incluida una nueva indicación). No pretende promover un cambio importante en la publicidad de la droga (p ejemp un estudio que comparase dos drogas con las para demostrar una menor incidencia de
  • 3. Luisa Rosales Victorio reacciones adversas con tratamientos, cuyos resultados seran descritos en !a publicidad que permitia una IND. Estudios que utilizan placebo no necesitan una IND por parte están exentos según los criterios anteriores. estudios todavía deben recibir la aprobación de la Corte de Revisión Institucional y contar con consentimiento informado de los pacientes si se aplican estos criterios, la Agencia. Muchas veces, la investigación realizada las cláusulas es efectuada por investigadores individuales firmas farmacéuticas. Al adoptar estas normas FDA ha disminuido su regulación de los individuos a una proporción considerable de su propio trabajo mientras sigue manteniendo su papel principal de protección de la salud pública. Por ejemplo, este solo asegura que el ensayo no debe aumentar, sino también que cuando los datos de un paciente utilizaran de una manera que afecte la salud pública permitido a la Agencia para su revisión y comentada que la "FDA continúa recibiendo muchas solicitudes de la IND para estos estudios (Y. decide eximir a muchos de los patrocinador no necesita remitir una solicirud para la determinación de exención; los patrocinadores son totalmente de adoptar solos esta determinación La fase inicial de introducción de una droga nueva bajo una denomina fase l y representa no sólo la verdadera comunicación inicial dé los seres humanos a un nuevo medicamentos si no también la fase primera y primaria en la que una caracterización lo más completa posible de la droga este. Es útil examinar el proceso empleado por lqa constancia en revisión en la revisión de la remisión inicial de una IND patrocinador que desee introducir una droga nueva en los seres humanos por primera vez debe presentar una IND para la evaluación e Investigación de Drogas, donde es permitida a una de las divisiones medicas en oficinas de evaluación de drogas(I o II) cada dividida revisión esta integrada por médicos, farmacólogos y doctores sí como personal administrativo y tomada en todo.
  • 4. Luisa Rosales Victorio En este capitulo, procesos aspecto descritos reflejan la experiencia del autor en la división de productos Medicamentosos Neurofarmacológicos general IND se envía a la división que posee experiencia clínica en el área de la indicación propuesta sin embargo en ciertos casos(p ejm un patrocinador puede no ser específico respecto de cuál de varias indicaciones puede querer finalmente desarrollar), la solicitud puede ser enviada a la división con mayor experiencia en la farmacología o la química de la clase panicular de. Compuestos que se desea estudiar. Una vez que la solicitud ha llegado a la división apropiada, se le entrega una copia al revisor médico, una al farmacólogo y otra al químico. Se decide si se deben enviar o no copias adicionales al estadístico, al especialista en farmacocinética o a otro consultor. Según las normas. la FDA tiene 30 días desde la fecha de recepción de la solicitud· para revisar el expediente y determinar si se puede proceder et estudio propuesto en los seres humanos. Si no se ha establecido contacto con el patrocinador hasta el día 30, el estudio puede realizarse. Sin embargo, si la Agencia se ba contactado con el patrocinador basta el día 30 y bajo impuesto una SUSPENSIÓN (es decir, niega la autorización para iniciar el estudio), el en- sayo no puede desarrollarse .legalmente. También puede suceder que se imponga una suspensión en cualquier momento durante el estudio por razones apropiadas (véase más adelante). Es importante comprender que, aunque por cierto hay espacio para el juicio individual en cuanto a la determinación de si un estudio dado puede realizarse o no, las normas: 1) brindan una guía sobre el tipo de información que debe presentar un patrocinador en cada área de interés y 2) son explícitas acerca de que tlas condiciones que debe determinar la Agencia estén presentes antes de poder imponer una suspensión. 1. Los individuos corren o correrían un riesgo poco razonable e importante de enfermedad o lesión. 2. Los investigadores clínicos no están calificados. Para realizar el estudio propuesto. 3. El folleto explicativo del investigador es confuso, erróneo o materialmente Incompleto. (El folleto del investigador es un documento que contiene toda la información relevante sobre la droga que es necesaria para su uso inocuo,
  • 5. Luisa Rosales Victorio preparado por un patrocinador comercial y distribuido a los investigadores que realizan los ensayos clínicos; se considera equivalente al prospecto para una droga no aprobada). 4. La solicitud no contiene suficiente información para evaluar los riesgos que corre el individuo. A menudo un nuevo compuesto comparte similitudes estructurales con otros compuestos que se sabe que son eficaces en un estado patológico particular o es miembro de la misma clase farmacológica de otro grupo de compuestos activos. Con frecuencia se observa que el compuesto (ya sea por sistemas de ensayo in vitro o in vivo) es activo en un aspecto biológico particular que se cree que desempeña un papel en la patogenia del trastorno indicado (p.ej., un agonista. dopaminérgico postsináptico. un inhibidor de la monoaninooxidasa [IMAO], etc.). Algunas veces los compuestos se evalúan en sistemas de ensayo en animales que se cree que son predictivos de la respuesta humana (p. ejm, anticonvulsivantes putativos evaluados en el programa de Desarrollo de Drogas Antiepilépticas de la Rama de Epilepsia de Instituto Nacional De Desarrollo de Drogas Antiepilepticas de la rama de Epilepsia del Instituto Nacional de Enfermedades Neurologicas y Accidentes Cerebrovasculares (National Instutute of Neurologic Diseases and Stroke) (NINDS) De drogas potenciales. Sin embargo, desde el punto de vista normativo, es mejor pensar que estas pruebas son de interés primario para los patrocinadores, ya que la FDA habitualmente no considera el fundamento de un tratamiento propuesto para decidir si permite o no que se realice un estudio. Sin duda; es importante la información sobre la actividad farmacológica del medicamento, pero en gran parte sólo hasta el grado en que esa información ayude a mejorar el diseño de los estudios que van a realizarse en seres humanos. El papel de ceda revisor individual en el proceso anterior es fundamental y merece cierto análisis. Por ejemplo, el farmacólogo tiene a su cargo la revisión de los estudios
  • 6. Luisa Rosales Victorio toxicológicos necesarios en animales que se han llevado a cabo para evaluar la toxicidad potencial de la nueva droga en los seres humanos y, como tal, los requisitos variarán de acuerdo con diversos factores. Sin embargo, en general existen ciertas pautas los estudios de toxicidad deben tener por lo menos la misma duración que los ensayos humanos prepuestos y deben ser de un mínimo de 2 semanas (lo que apoyará los estudios humanos de Una dosis única durante 2 semanas de tratamiento). En general, los estudios se realizan en dos especies, un roedor y uno no roedor. Esto se hace para obtener un cuadro lo más amplio posible sobre la toxicidad potencial de la droga en los seres-humanos, ya que no se sabe qué especie (si alguna de ellas lo es) sera. mas predictiva de los efectos en los seres humanos. En estos estudios. la droga debe. darse por la vía de administración (es decir, oral, intravenosa. etc.) propuesta para el estudio. en seres humanos. A veces puede ser dificil administrar la droga a los animales por la vía propuesta para los seres humanos: en estos casos. deben realizarse estudios toxicológicos por una vía que asegure que se ha obtenido la exposición adecuada a ella. Por ejemplo, puede ser difícil obtener una exposición sistémica. adecuada a una droga en un animal que recibió una forma posológica bucal. En tal caso puede ser necesario realizar estudios apropiados de toxicidad por las vías oral e intravenosa, para evaluar la toxicidad de la porción de la droga que puede ser deglutida así como la toxicidad que puede deberse a la porción que; se absorbe directamente a través de la mucosa bucal (es decir, por vía parental). Puede ser necesario tener no cuenta consideraciones similares cuando se intenta evaluar la toxicidad de otras formas posológicas menos frecuentes (p. ej. rectal, intranasal o transdérmica) Si bien no existe actualmente ningún requisito absoluto para que los patrocinadores realicen estudios de evaluación de mutagenicidad (para examinar los efectos de la droga o sus metabolitos sobré el potencial." Para producir alteraciones del ADN. Los datos eméticos también son importantes para caracterizar el alcance de la exposición, ya que dosis relativamente altas pueden producir niveles plasmáticos relativamente bajos de la especie química Si no midieran los niveles plasmáticos, podría arribarse fácilmente a la conclusión de que la droga está libre de una
  • 7. Luisa Rosales Victorio importante toxicidad cuando de hecho el animal puede no haber estado expuesto a la droga suficiente. Los datos de exposición basados en los niveles plasmáticos de la droga original y sus metabolitos brindan un método poderoso para planificar (al menos inicialmente) y controlar las dosis apropiadas los ensayos en seres humanos. Es importante evaluar la actividad de cualquiera de los metabólicos aunque la actividad de la especie química, menudo se determina sistema de ensayo que se considera predictivo de la eficacia de los seres humanos, pero que no necesariamente ha sido convalidado como tal. Por ejemplo, una molécula puede ser evaluada para determinar su actividad de unión a un receptor particular porque el patrocinador puede creer que dicha unión es predictiva, de eficacia humana u útil ella. Sin embargo, aun si la molécula fuera inactiva en el sistema de ensayo. podría ser activa en un conjunto de otros receptores o en otros sistemas. FASES 2 Y 3 La fase 2 es la etapa de desarrollo de la droga en la que se realizan los primeros estudios destinados a demostrar su eficacia. Si bien existe una gran superposición entre todas las fases del desarrollo y los limites entre ellas puede ser extremadamente borrosos, los estudios de fase 2 típicamente comprenden varios centenares de pacientes, Como la duración de los ensayos controlados en esta fase variará. por necesidad, según la· afección en estudio también variará la duración de los estudios preclínicos que deben realizarse y revisarse para respaldar estos estudios habitualmente, los patrocinadores tendrán que presentar estudios en dos especies de como mínimo 6 meses de duración y a menudo, hacia el final de la fase 2, se habrán realizado estudios preclínicos de toxicidad de 6 meses de duración en roedores y de 12 meses de duración en no roedores habitualmente perros). Éstos son los dos estudios de tixicidad crónica preclínicos necesarios para respaldar un NDA para el tratamiento crónico.
  • 8. Luisa Rosales Victorio CONTROL SIMULTANEO CON PLACEBO. En este diseño se compara la droga en ensayo con un placebo. Hay muchos diseños específicos en los que puede compararse un placebo con el tratamiento los dos más comunes son el grupo paralelo y el ensayo cruzado contrabalanceado. En el ensayo con grupo paralelo, los pacientes son asignados al azar a tratamiento con droga o con placebo. (Estos ensayos pueden contener más de un tratamiento; por ejemplo, los pacientes pueden ser asignados al azar a una droga nueva, a una droga clásica o a un placebo o a dosis variables de cualquier tratamiento activo.) Estos estudios siempre son realizados a ciegas por partida doble (es decir, ni el investigador ni el paciente saben qué tratamiento se está administrando). La determinación de la eficacia del tratamiento se basa en la comparación de los resultados de los pacientes asignados a la droga respecto de los asignados al placebo. En el diseño de ensayo cruzado contrabalanceado, los pacientes son asignados al azar a una secuencia de tratamientos. En un ensayo cruzado de dos períodos (el tipo utilizado con mayor frecuencia), los pacientes son asignados al azar a una de dos secuencias: placebo-droga o droga-placebo. En este diseño de ensayo los pacientes sirven como su propio control, ya que cada uno. recibe ambos tratamientos y se puede comparar su respuesta a cada tratamiento. CONTROL SIMULTÁNEO DE COMPARACIÓN DE DOSIS. En este diseño de ensayo, los pacientes son asignados al azar a recibir una de varias dosis fijas de tratamiento; estos estudios también pueden incluir un grupo con placebo asi como grupo que son asignados al azar a recibir otros tratamientos activos. Los grupos de dosis elegidos. deben ser lo suficientemente dispares, de modo que aumente la posibilidadde poder demostrar una correlación entre el resultado y la dosis. En este ensayo, el objetivo es demostrar una correlación entre la dosis dada y el resultado del tratamiento. Estos ensayos se interpretan más fácilmente cuando los
  • 9. Luisa Rosales Victorio resultados demuestran una respuesta monótonamente creciente a la dosis, es decir, la respuesta se correlaciona directamente con la dosis. Con este diseño de estudio pueden surgir dificultades de interpretación en algunas circunstancias., Por ejemplo, si un estudio de este tipo no incluye un . grupo tratado con placebo y no se observa ninguna diferencia en la respuesta entre los grupos de tratamiento, esto probablemente vuelva no interpretables los resultados, ya que todas las dosis pueden haber sido igualmente eficaces, pero también pueden haber sido igualmente ineficaces existe la idea creciente de que administrar a los pacientes una dosis fija de droga no asegura que se presenten confiablemente al compartimiento central a lo largo del tiempo cantidades predecibles. Por esta razón, parece más racional asignar a los pacientes al azar a niveles plasmáticos fijos (intervalos) que a dosis fijas. Estos ensayos pueden entrañar problemas prácticos, como el monitoreo frecuente de los niveles plasmáticos y el posible ajuste frecuente de la dosis de acuerdo con los resultados de ese monitoreo CONTROL SIMULTANEO SIN TRÁTAMIENTO Estos ensayos típicamente comprenden asignación al azar a tratamiento o a no tratamiento y son apropiados existen mediciones objetivas de los resultados y el afecto placebo puede ser considerado despreciable. Por ejemplo a los pacientes con traumatismo de cráneo grave que se encuentran en coma podrían ser asignados al azar a tratamiento o a control. CONTROL SIMULTANEO CONTRATAMIENTO ACTIVO. En este estudio. los pacientes son asignados al azar a recibir una droga nueva o bien una que se: sabe que es activa en la circunstancia clínica en investigación. Por ejemplo, los pacientes deprimidos pueden ser asignados un antidepresivo existente en el mercado· a a una droga en investigación. Por supuesto, estos estudios también
  • 10. Luisa Rosales Victorio incluir. Un placebo así corno dosificaciones diferentes de cualquiera de los tratamientos. Estos diseños de estudio suelen utilizarse cuando piensa que es imposible (debido a razones éticas o; tipo) asignar al azar a los pacientes al placebo. habitualmente estos ensayos están ideados para. Demostrar valencia terapéutica del nuevo tratamiento con el convencional. CONTROL HISTÓRICO. En este diseño de ensayo, todos los pacientes reciben tratamiento (no hay asignación al azar ni estado ciego) y sus resultados se comparan con los de un grupo de pacientes similares que no han recibido tratamiento. A diferencie. del estudio de control simultáneo sin tratamiento explicado antes, en el que se comparan pacientes equivalentes. los datos de control histórico habitualmente se encuentran disponibles en la literatura médica. Recuérdese que en el concepto de no tratamiento los pacientes fueron asignados al azar a tratamiento y a no tratamiento; la asignación al alzar y el. Seguimiento prospectivo asegura que los grupos que resultan son esencialmente comparables y que todos los resultados pueden ser evaluados. Vale la pena destacar algunos puntos sobre la naturaleza de los ensayos controlados y los principios generales que rigen su realización y análisis. Es importante reconocer que un ensayo controlado es un experimento construido artificialmente que no pretende imitar exactamente la práctica clínica Su propósito es determinar si la droga en cuestión es eficaz como tratamiento para una enfermedad dada, y habitualmente deben inducirse ciertas circunstancias artificiales para cumplir este propósito. Por ejemplo, en los ensayos controlados de la fase 2 temprana, cuando será intenta demostrar inicialmente la eficacia, la población enrolada es notablemente diferente de la población general afectada por el trastorno en estudio. Además, en los estudios de la fase 2 temprana. los pacientes que reciben medicaciones simultáneas o que tienen enfermedades concomitantes a. menudo son
  • 11. Luisa Rosales Victorio excluidos. La. presencia de estos factores puede complicar la capacidad del ensayo para detectar un efecto de la droga, sea debido a efectos fannacocinéticos o farmacodinámicos complejos, y por lo tanto, se intenta minimizar estos otros factores En la fase 2 tardía y la: fase 3 temprana se realizan los ensayo$ definitivos de eficacia. Estos ensayos deben incorporar la información obtenida en los ensayos controlados tempranos y que se analizó en los párrafos previos. Los ensayos definitivos son experimentos realizados rigurosamente que exigen gran atención a los detalles tanto en su construcción como en la revisión de los diseños y en su realización. Los científicos de la Agencia realizan grandes esfuerzos para revisar estos protocolos con la intención de identificar cualquier problema potencial que pudiera complicar su ejecución o análisis. Aunque los patrocinadores pueden iniciar estos ensayos el día en que presentan los protocolos, son prudentes y esperan los comentarios de la Agencia (si existe alguno) antes de hacerlo. Cuando llega un protocolo de este tipo u. la FDA, es identificado como un ensayo importante (es decir, referido a una eficacia potencial- mente definitiva) y participan todas las disciplinas de revisión importantes.