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Cristina Tejera. Endocrinólogo R‐4. Servicio Endocrinología. Hospital de Badajoz, Mayo,2014 
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1 
RESUMEN GRADE DEL ENSAYO CLÍNICO: 
Estudio EXAMINE: Resultados cardiovasculares de alogliptina frente a placebo en pacientes 
con diabetes mellitus tipo 2 tras síndrome agudo coronario. 
William B et al. Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med 
2013 Oct 3; 369:1327‐1335.  
 
Abreviaturas:  ACV:  accidente  cerebrovascular;  CV:  cardiovascular;  DE:  desviación  estándar;  DM2: 
diabetes  mellitus  tipo  2;  DPP‐4:  dipeptidil  peptidasa  4;  FGE:  Filtración  Glomerular  estimada  (en 
ml/min/1,73  m2
);  FDA:  Food  and  Drug  Administration;  Hb1Ac:  hemoglobina  glicosilada;  HR:  hazard 
ratio;  GLP‐1  (glucagón  like  peptide):  péptido  semejante  a  glucagón  tipo  1.  IAM:  infarto  agudo  de 
miocardio;  IC:  intervalo  de  confianza;  IQR:  rango  intercuartílico;  MNI:  margen  de  no  inferioridad; 
MortCV: mortalidad cardiovascular; LSN: límite superior considerado normal; NND: número necesario a 
tratar para dañar a 1 paciente; NNT: número necesario a tratar para evitar 1 evento; RAR: reducción 
absoluta del riesgo; RR: riesgo relativo; RRR: reducción relativa del riesgo. 
NOTA:  Utilizando  la  calculadora  disponible  en  evalmed.es  (pestaña  HERRAMIENTAS),  nosotros  hemos 
calculado por incidencias acumuladas las medidas del efecto: RR, RAR, NNT y potencia resultante. Todos 
los  intervalos  de  confianza  los  hemos  calculado  para  una  confianza  del  95%  (IC95%),  salvo  que 
indiquemos expresamente otro porcentaje. 
 
I. INTRODUCCIÓN. 
 
El  riesgo  de  enfermedad  cardiovascular  en  pacientes  diabéticos  es  de  dos  a  cuatro 
veces superior con respecto a los pacientes que no lo son. Por ello, desde diciembre de 2008 la 
FDA  estableció  la  necesidad  de  demostrar  la  seguridad  cardiovascular  antes  de  aprobar 
cualquier fármaco hipoglucemiante. En este sentido, saxagliptina es el primer inhibidor de la 
dipeptidil peptidasa 4 (DPP‐4) que se ha sometido a prueba mediante el estudio SAVOR‐TIMI 
53 1, en el que saxagliptina mostró significativamente más daños añadidos que placebo en 
Hospitalización por insuficiencia cardíaca, con un NND 135 (IC 95%, 72 a 518) en 2 años, no 
mostró beneficios estadísticamente significativos en ninguna variable de resultados en salud, y 
asimismo  no  mostró  diferencias  estadísticamente  significativas  en  la  Mortalidad  CV, 
Mortalidad total, IAM, y ACV isquémico. 
Alogliptina es el segundo DPP‐4 que se somete a prueba para averiguar si la morbi‐
mortalidad CV es menor, igual o mayor que con placebo. 
 
II. LO PROYECTADO. 
 
A)  OBJETIVOS:  Evaluar  la  morbimortalidad  cardiovascular  de  alogliptina  frente  a  placebo, 
cuando ambos se añaden al tratamiento antidiabético convencional, en pacientes con DM2 y 
síndrome agudo coronario reciente (Prevención Secundaria). 
  Duración  planificada:  El  protocolo2
  estima  una  mediana  de  seguimiento  de  2  años,  sin 
embargo nosotros hemos calculado que para obtener 1900 pacientes por grupo hacen falta 2,386 años. 
 
B) TIPO DE ESTUDIO. 
  Ensayo  clínico  aleatorizado,  controlado  (placebo),  doble  ciego  y  multicéntrico  (898 
centros  de  49  países).  Asumiendo,  según  el  protocolo,  un  6%/año  de  un  primer  evento  de 
[Mortalidad CV, IAM no fatal o ACV no fatal] en el grupo de control, con un MNI < 1,3 en el 
límite  superior  del  IC  95%  del  HR3
,  una  significación  estadística  del  2,5%  (una  cola)  y  una 
1
 Scirica BM et al. Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. N 
Engl J Med 2013 Oct 3; 369:1317‐1326. 
2
  Protocol  for:  White  WB,  Cannon  CP,  Heller  SR,  et  al.  Alogliptin  after  acute  coronary  syndrome  in 
patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013;369:1327‐35. DOI: 10.1056/NEJMoa1305889. 
3
 Food and Drug Administration (Center for Drug Evaluation and Research) Guidance for industy: 
diabetes mellitus—evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. 
Cristina Tejera. Endocrinólogo R‐4. Servicio Endocrinología. Hospital de Badajoz, Mayo,2014 
Grupo evalmed‐GRADE 
 
2 
potencia  estadística  del  90%,  es  necesaria  una  media  de  seguimiento  de  2,386  años  para 
obtener 1900 pacientes por grupo, que los investigadores recrecen a 1919 porque esperaban 
unas  pérdidas  del  1%.  Sin  embargo,  en  medio  del  desarrollo  del  estudio,  al  rediseñar  la 
muestra en función de la velocidad del reclutamiento y no de la media de eventos‐año, los 
autores  modificaron  el  tamaño  de  la  muestra  a  2.700  pacientes  por  grupo,  acortándose  el 
tiempo de seguimiento. 
 
 
 
  Como  medida  del  efecto  para  las  variables  entre  ambos  grupos,  los  investigadores 
obtienen el HR (con sus respectivos IC 95%) mediante la regresión logística de Cox. Y, puesto 
que la relevancia clínica no puede estimarse sólo con el HR, para poder estimarla nosotros 
hemos calculado por incidencias acumuladas el RR, la RAR, el NNT y la potencia estadística 
resultante. 
 
C) POBLACIÓN ESTUDIADA Y CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN. 
 
1º  Criterios  de  inclusión:  Pacientes  con  DM2  documentada,  que  estuvieran  recibiendo 
tratamiento hipoglucemiante (que no fueran inhibidores de la DDP‐4 ni agonistas del GLP‐1) y 
con  un  síndrome  agudo  coronario  entre  los  15  y  90  días  previos  a  la  aleatorización.  Los 
pacientes en tratamiento con antidiabéticos orales debían tener una HbA1c entre 6,5 y 11% y 
aquellos  en  tratamiento  con  insulina  debían  tener  una  HbA1c  entre  7  y  11%.  El  síndrome 
coronario agudo se define como IAM o angina inestable que necesita hospitalización.  
 
2º Criterios de exclusión: Diabetes mellitus tupo 1, diálisis en los 14 días previos, insuficiencia 
cardíaca  clase  IV  de  la  New  York  Heart  Association  (NYHA),  angina  refractaria,  arritmia 
incontrolada, enfermedad valvular crítica o hipertensión severa descontrolada. 
 
D) VARIABLES DE MEDIDA. 
 
1º  Variables  aportadas  por  los  autores:  Los  investigadores  determinaron  como  variable 
primaria el tiempo hasta el primer evento de la combinada [Mortalidad CV, IAM no fatal o ACV 
no fatal]. Como variables secundarias determinaron otras más, que se muestran en el tabla de 
resultados. 
2008. Disponible en: 
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071
627.pdf [Consultado 14‐abril‐2014] 
Seguimiento proyectado para el % de eventos esperados en 2,386 años
% RA control 14,3% qA 0,857 % Riesgo esperado en el grupo de control = 6%/año x2,386 años = 14,3%
% RA intervención 18,2% qB 0,818 % Riesgo esperado en el grupo de intervención = RAi= 1 - (1 - RAc)
HR
= 1 -(1 - 0,143)
1,3
=18,2%
pM (=proporción Media 0,163 qM 0,837
Para un error alfa 5,0% => z α/2 = 1,960 Según estos cálculos ¿cuándo debería pararse el estudio?
Para un error beta 10,0% => zβ = 1,282 272 Nº eventos esperados en el grupo control = 14,% x 1900
Numerador 2,861 346 Nº eventos esperados en el grupo intervención = 18,2% x 1900
Denominador 0,002 618 Suma de los eventos
n (cada grupo) = 1.900
2n (total) = 3.800
Esperando unas pérdidas del 1% => Total = 3.838
Si = Sc
HR
RAc/año 6,0%
1-RAi= (1-RAc)
HR
HR = 1,30
RAi= 1 - (1-RAc)
HR
RAc = 14,3% en 2,386 años
RAi = 18,2%
Cálculo del tamaño necesario de la muestra
Abreviaturas: RA: Riesgo Absoluto; Error alfa: significación estadística; Potencia estadística = 1 - Error
beta; n: número de personas necesario de cada uno de los grupos
CÁLCULO DEL TAMAÑO DE MUESTRA PARA UNA
DIFERENCIA DE DOS PROPORCIONES
Cristina Tejera. Endocrinólogo R‐4. Servicio Endocrinología. Hospital de Badajoz, Mayo,2014 
Grupo evalmed‐GRADE 
 
3 
 
2º  Variables  de  resultados  en  salud  que  importan  al  paciente  informado,  algunas  de  las 
cuales no han sido aportadas por los autores: Nosotros proponemos una lista de variables de 
resultados en salud que importan al paciente informado, con DM2 de 7,3 años de duración, 
expresando entre paréntesis la puntuación ordinal de la importancia4
, que es la siguiente:  
1.  En  las  que  se  evalúa  la  disminución  del  riesgo  basal:  Mortalidad  por  todas  las 
causas  (9);  Mortalidad  por  causa  cardiovascular  (9);  Accidente  cerebrovascular  no  fatal  (9); 
Infarto de miocardio no fatal (8); Insuficiencia cardíaca (8); Amputaciones totales (8); Ceguera 
(8);  Insuficiencia  renal  con  necesidad  de  diálisis  (8);  Ataque  isquémico  transitorio  (7); 
Enfermedad  arterial  periférica  o  claudicación  intermitente  (7);  Pérdida  de  visión  (7); 
Desprendimiento de retina (7); Pie diabético (7); Polineuropatía (6); Impotencia (6).  
2.  En  las  que  se  evalúa  el  aumento  del  riesgo  basal:  Pancreatitis  aguda  (8); 
Hipoglucemia  grave  (8);  Hipoglucemia  moderada  o  leve  (6);  Obesidad  (6);  Efectos  adversos 
gastrointestinales (5). 
 
III. LO CONSEGUIDO. 
 
A) ASIGNACIÓN DE LOS SUJETOS A LOS GRUPOS. 
 
1º  ¿Se  efectuó  la  aleatorización?:  Sí,  mediante  un  sistema  computarizado.  Se  hizo 
estratificado  por  bloques  de  2,  para  equilibrar:  1)  región  geográfica  de  procedencia;  y  2) 
función renal según la tasa de Filtración Glomerular estimada5
 (FGE).  
 
2º ¿Se mantuvo oculta la asignación de los grupos para los reclutadores?: Sí. 
 
3º Pacientes que fueron al grupo de intervención y de control. 
  a) Grupo de intervención: Alogliptina, 2701 pacientes. 
  b) Grupo de control: Placebo, 2679 pacientes. 
 
4º ¿Resultaron similares en el inicio los grupos de intervención y control con respecto a los 
factores  pronósticos  conocidos?:  Sí,  salvo  unas  pequeñas  diferencias  que  no  fueron 
estadísticamente significativas entre: edad > 65 años 36% grupo intervención vs 34,9% grupo 
control,  p=0,3;  mayor  porcentaje  de  HTA  en  grupo  control  vs  grupo  intervención,  83,6%  vs 
82,5%, p=0,2; FGE < 60 mL/min en grupo control de 29,6% y en grupo intervención de 28,6%, 
p=0,3.  Resumidamente  fueron:  Mediana  de  edad  61  años;  Mayores  de  65  años:  14,1%; 
Varones 68%; Peso 80 Kg; IMC 28,7 Kg/m2
 (DE 6,55); Duración de la diabetes: mediana 7,1 
años (IQR 2,8 a 13,7); Hb1Ac: media 8% (DE 1,1); fumadores 14,3%; IAM 87,5%; colocación 
percutánea de stent 62,8%; bypass coronario 12,7%; insuficiencia cardíaca congestiva 27,8%; 
ACV 7,2%; enfermedad arterial periférica 9,4%; media de FGE 71,2 mL/min. ANTECEDENTES 
CARDIOVASCULARES:  IAM  77,2%;  angina  inestable  que  ha  requerido  hospitalización  22,6%; 
MEDICACIÓN  DIABETES:  Metformina  67,4%;  Sulfonilureas  46,2%;  Glitazonas  2,4%;  Insulina 
30,3%. MEDICACIÓN CARDIOVASCULAR: Aspirina 90,8%; Estatinas 90,3%; IECA/ARA II 82,5%; 
Antagonistas del calcio 22,8%; Betabloqueantes 82,2%. 
 
4
  Puntuaciones  9,  8  ó  7  (riesgos  graves):  críticas  para  la  toma  de  decisiones.  Puntuaciones  6,  5  ó  4 
(riesgos moderados): importantes pero no críticas para la toma de decisiones. Puntuaciones 3, 2 ó 1 
(riesgos leves): no importantes para la toma de decisiones.
5
  La  tasa  de  Filtración  Glomerular  estimada  (FGE)  se  calculó  mediante  la  fórmula  MDRD‐4  =  175  × 
(creatinina sérica en mg/dl) ‐1,154 
x (edad en años) ‐0,203
. Para las mujeres y los no blancos, el producto de 
esta ecuación se multiplicó por un factor de corrección de 0,742 y 1,21, respectivamente. 
Cristina Tejera. Endocrinólogo R‐4. Servicio Endocrinología. Hospital de Badajoz, Mayo,2014 
Grupo evalmed‐GRADE 
 
4 
5º  ¿Se  mantuvo  oculta  la  asignación  de  los  grupos  para  los  pacientes  y  los  médicos  que 
hacen el seguimiento?: Sí. Sí. ¿Y para los investigadores que asignan los eventos?: Sí. 
 
B) SEGUIMIENTO, ABANDONOS Y PÉRDIDAS. 
 
1º Pauta de tratamientos y cuidados: Los pacientes recibieron alogliptina 25 mg/día (ó 12,5 
mg/día en pacientes con un FGE 30‐60 ml/min desde el inicio o de aparición en el curso del 
estudio; ó 6,25 mg/día en paciente con un FGE < 30 ml/min desde el inicio o de aparición en el 
curso del estudio) o bien un placebo en condiciones similares. 
Todas las demás medicaciones para diabetes y enfermedad cardiovascular (incluyendo 
adiciones,  cambios  de  dosis  o  discontinuación)  fueron  ajustadas  según  el  facultativo 
responsable  del  seguimiento.  No  se  permitió  el  uso  concomitante  de  inhibidores  de  la 
dipeptidil peptidasa‐4 (DPP‐4) o agonistas del péptido semejante a glucagón tipo 1 (GLP‐1). 
 
2º Tiempo de seguimiento conseguido: mediana 18 meses (IQR, 9 a 25).  
 
3º ¿Se detuvo el estudio antes de lo proyectado?: No. 
 
4º Abandonos del tratamiento (discontinuación) y pérdidas:  
Abandonos: No hubo diferencia estadísticamente significativa entre los abandonos en 
el grupo de alogliptina 564/2701 (20,9%) frente a 606/2679 (22,6%) en el grupo de placebo 
(p=0,122).  
  Pérdidas: No hubo diferencias entre las 9 en el grupo de alogliptina y las 16 en el grupo 
placebo. 
 
5º Se efectuó análisis por intención de tratar: Sí. 
 
C) RESULTADOS. 
 
1º Magnitud y precisión de los resultados de las variables primaria y secundaria: Ver en tabla 
de resultados al final.  
 
2º Efectos adversos: Ver en tabla de resultados al final. 
 
3º Variables intermedias y/o de laboratorio: Ver en tabla de resultados al final. 
 
4º ¿Se hicieron análisis de sensibilidad?: Sí. 
 
IV. CALIDAD DEL ESTUDIO Y CONFLICTO DE INTERESES. 
 
A) CALIDAD DEL ESTUDIO (VALIDEZ DE LA EVIDENCIA). 
¿Pregunta clara y precisa?: Sí. 
¿Se efectuó una aleatorización correcta?: Sí. 
¿Se mantuvo oculta la asignación de los grupos para los que hacen el reclutamiento?: Sí. 
¿Estaban equilibrados los factores pronósticos entre ambos grupos?: Sí. 
¿Se mantuvo oculta la secuencia de aleatorización para pacientes y los médicos que hacen el 
seguimiento? Sí. Sí. ¿Y para los que asignan los eventos, y para los que obtienen los datos de 
laboratorio?: Sí. 
¿Fue completo el seguimiento, cumpliendo con no detenerlo antes de lo previsto?: Sí. 
¿Se contabilizaron los abandonos?: Sí. ¿Y las pérdidas?: Sí. 
¿Se hicieron los cálculos por “intención de tratar”?: Sí. 
Cristina Tejera. Endocrinólogo R‐4. Servicio Endocrinología. Hospital de Badajoz, Mayo,2014 
Grupo evalmed‐GRADE 
 
5 
 
  Sistema GRADE: Calidad de la evidencia ALTA. 
 
B) CONFLICTOS DE INTERESES. 
 Los autores declaran sus relaciones con los laboratorios farmacéuticos en el artículo. 
El promotor fue Takeda Developtmet Center Americas, que financió el estudio, participó en el 
diseño  del  mismo  y  supervisó  su  desarrollo.  El  promotor  no  participó  en  la  redacción  del 
manuscrito final. 
 
V. COMENTARIOS (DISCUSIÓN Y OPINIÓN DEL EVALUADOR). 
 
A) VARIABLES APORTADAS POR LOS AUTORES. 
1º  Sin  diferencias  estadísticamente  significativas  (resultados  en  salud)  en:  1)  La  variable 
principal [Mortalidad CV, IAM o ACV], pues hubo 305/2701 (11,29%) primeros eventos en el 
grupo de alogliptina frente a 316/2679 (11,8%) en el grupo de placebo; RR 0,96 (0,83‐1,11); 
RAR 0,5% (‐1,21% a 2,21%); NNT 199 (45 a ‐83) en 2 años, y potencia resultante 8,36%. Tanto 
el RR calculado por incidencias acumuladas como el HR calculado por los autores cumplen el 
Criterio de No Inferioridad, porque en ambos el límite superior del IC 95% = 1,11 no supera el 
1,3, que es el Margen de No Inferioridad (MNI) aceptado por la FDA (p para la no inferioridad < 
0,001). 
Asimismo  no  hubo  diferencia  estadísticamente  significativa  en  las  variables:  2) 
Mortalidad CV; 3) IAM no fatal; 4) ACV no fatal; 5) Revascularización; 6) Muerte por cualquier 
causa; 7) Muerte CV tanto inmediata como diferida.  
 
2º Beneficios (resultados en salud) estadísticamente significativos. No hubo ninguna variable 
con más beneficios en salud que placebo.  
 
3º  Riesgos  añadidos  (resultados  en  salud)  estadísticamente  significativos:  no  hubo  riesgos 
añadidos en las variables medidas. 
 
4º Eventos recogidos como efectos adversos: No se encontraron diferencias estadísticamente 
significativas  en  Hipoglucemias  totales,  Hipoglucemias  graves,  Hipoglucemias  moderadas  o 
leves,  Pancreatitis  aguda,  Pancreatitis  crónica,  Insuficiencia  renal  con  necesidad  de  diálisis, 
Angioedema, Cáncer, GOT y GPT > 3 veces el LSN. 
 
5º Variables intermedias:  
1) Hemoglobina glicosilada: desde una media inicial de 8% (DE 1,1) en ambos grupos, 
al final del estudio hubo un mayor descenso con alogliptina (‐0,33%) que con placebo (‐0,03%), 
Diferencia de Medias ‐0,36% (‐0,43% a ‐0,28%).  
2) Peso: desde una media inicial de 80 kg en ambos grupos, al final del estudio no hubo 
diferencia significativa entre el cambio en ‐1,09 kg con alogliptina y el cambio de ‐1,04 kg con 
placebo (p= 0,71). 
 
B)  VARIABLES  QUE  IMPORTAN  AL  PACIENTE  INFORMADO  QUE  NO  APORTADAS  POR  LOS 
AUTORES.  
  Los autores no aportan datos de “Insuficiencia cardíaca”, variable relevante por cuanto 
saxagliptina  mostró  en  el  estudio  SAVOR  TIMI  53  una  significativamente  mayor  tasa  que 
placebo. 
 
VI. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES. 
 
Cristina Tejera. Endocrinólogo R‐4. Servicio Endocrinología. Hospital de Badajoz, Mayo,2014 
Grupo evalmed‐GRADE 
 
6 
  En pacientes de 61 años con DM2 de 7,3 años de duración, con historia de IAM en 
uun 87,5% y de ictus en un 7,2%, con mediana de Hb1Ac 8% y FGE media de 71,2 ml/min, 
según la calidad de la evidencia y la magnitud y precisión de los resultados de este ensayo 
clínico,  hacemos  una  recomendación  fuerte  en  contra  para  la  adición  de  alogliptina  el 
tratamiento convencional. 
 
Justificación: 
 
A) BENEFICIOS Y RIESGOS AÑADIDOS:  
Frente a placebo, alogliptina no mostró diferencias estadísticamente significativas en 
las  variables  [Mortalidad  CV,  IAM  o  ACV],  Mortalidad  CV,  IAM  no  fatal,  ACV  no  fatal, 
Revascularización,  ni  Muerte  por  cualquier  causa.  Tampoco  las  mostró  en  las  variables 
recogidas  como  efectos  adversos:  Hipoglucemia  grave,  Hipoglucemia  moderada  o  leve, 
Pancreatitis aguda, Pancreatitis crónica, Insuficiencia renal con necesidad de diálisis ni Cáncer. 
Los autores no aportan datos de “Insuficiencia cardíaca”, variable relevante por cuanto 
saxagliptina  mostró  en  el  estudio  SAVOR  TIMI  53  una  significativamente  mayor  tasa  que 
placebo. 
En  cuanto  a  variables  intermedias,  desde  una  Hb1Ac  inicial  del  8%,,  al  final  del  estudio 
alogliptina bajó hasta el 7,6% frente al 7,9% de placebo, con una Diferencia de Medias ‐0,36% 
(IC al 95% ‐0,43%) que no se tradujo en más beneficios ni en menos daños añadidos de los 
resultados en salud. No hubo diferencias en la reducción del peso entre ambos. 
 
B) INCONVENIENTES: Tomar medicación adicional.  
 
C)  COSTES:  Aún  no  está  comercializado  en  España,  pero  suponemos  que  tendrá  un  coste 
similar al resto de fármacos de su grupo ya comercializados.  
 
VII. ¿PUEDO APLICAR LOS RESULTADOS EN LA ATENCIÓN A MIS PACIENTES? 
 
1ª ¿Fueron los pacientes del estudio similares a los que yo atiendo?: Sí. 
 
2ª ¿Se consideraron todos los resultados importantes para los pacientes?: Sí, aunque faltan 
los datos de la insuficiencia cardíaca.  
 
3ª ¿Justifican los beneficios que se esperan del tratamiento los riesgos potenciales, los 
inconvenientes y los costes del mismo?: No. 
 
Cristina Tejera. Endocrinólogo R‐4. Servicio Endocrinología. Hospital de Badajoz, Mayo,2014 
Grupo evalmed‐GRADE 
 
7 
 
RR (IC 95 %)  RAR (IC 95%)   NNT (IC 95%)  Potencia resultante
Mortalidad CV, IAM no fatal o ACV no fatal 305/2701 (11,29%) 316/2679 (11,8%) 0,96 (0,83‐1,11) (*) 0,50% (‐1,21% a 2,21%) 199 (45 a ‐83) 8,36%
Mortalidad CV 89/2701 (3,3%) 111/2679 (4,14%) 0,80 (0,60‐1,05) 0,85% (‐0,18% a 1,86%) 118 (54 a ‐569) 37,74%
IAM no fatal  187/2701 (6,92%) 173/2679 (6,46%) 1,07 (0,88‐1,31) ‐0,47% (‐1,81% a 0,87%) ‐215 (114 a ‐55) 10,12%
ACV no fatal  29/2701 (1,07%) 32/2679 (1,19%) 0,90 (0,55‐1,48) 0,12% (‐0,46% a 0,7%) 828 (143 a ‐215) 6,17%
Necesidad de revascularización 344/2701 (12,74%) 359/2679 (13,4%) 0,95 (0,83‐1,09) 0,66% (‐1,14% a 2,47%) 150 (41 a ‐88) 10,83%
Mortalidad total  153/2701 (5,66%) 173/2679 (6,46%) 0,88 (0,71‐1,08) 0,79% (‐0,49% a 2,07%) 126 (48 a ‐204) 23,01%
Mortalidad por causa CV (tanto inmediata 
como diferida)
112/2701 (4,15%) 130/2679 (4,85%) 0,85 (0,67‐1,09) 0,71% (‐0,41% a 1,82%) 142 (55 a ‐243) 23,94%
Insuficiencia cardíaca
Eventos recogidos como efectos adversos
Hipoglucemias totales 181/2701 (6,7%) 173/2679 (6,46%) 1,04 (0,85‐1,27) ‐0,24% (‐1,57% a 1,09%) ‐411 (92 a ‐64) 5,49%
Hipoglucemia grave 18/2701 (0,67%) 16/2679 (0,6%) 1,12 (0,57‐2,18) ‐0,07% (‐0,51% a 0,38%) ‐1445 (264 a ‐195) 5,06%
Hipoglucemia moderada o leve 163/2701 (6,03%) 157/2679 (5,86%) 1,03 (0,83‐1,27) ‐0,17% (‐1,44% a 1,09%) ‐573 (91 a ‐69) 4,56%
Pancreatitis aguda 12/2701 (0,44%) 8/2679 (0,3%) 1,49 (0,61‐3,63) ‐0,15% (‐0,49% a 0,22%) ‐687 (462 a ‐203) 14%
Pancreatitis crónica 5/2701 (0,19%) 4/2679 (0,15%) 1,24 (0,33‐4,61) ‐0,04% (‐0,29% a 0,23%) ‐2793 (439 a ‐342) 5,07%
Angioedema  17/2701 (0,63%) 13/2679 (0,49%) 1,3 (0,63‐2,67) ‐0,14% (‐0,56% a 0,28%) ‐694 (354 a ‐178) 10,59%
Cáncer 55/2701 (2,04%) 51/2679 (1,9%) 1,07 (0,73‐1,56) ‐0,13% (‐0,89% a 0,62%) ‐754 (161 a ‐113) 5,38%
Insuficiencia renal que precisa diálisis  24/2701 (0,89%) 22/2679 (0,82%) 1,08 (0,61‐1,92) ‐0,07% (‐0,58% a 0,45%) ‐1485 (225 a ‐173) 4,54%
GPT > 3 veces el LSN 64/2701 (2,37%) 46/2679 (1,72%) 1,38 (0,95‐2,01) ‐0,65% (‐1,41% a 0,12%) ‐153 (826 a ‐71) 39,52%
GOT > 3 veces el LSN 48/2701 (1,78%) 43/2679 (1,61%) 1,11 (0,74‐1,67) ‐0,17% (‐0,87% a 0,53%) ‐581 (188 a ‐115) 7,08%
(*) Tanto el RR calculado por incidencias acumuladas como el HR calculado por los autores cumplen el Criterio de No Inferioridad, porque en ambos el límite superior del IC 95% = 
1,11 no supera el 1,30, que es el Margen de No Inferioridad (MNI) aceptado por la FDA (p  para la no inferioridad < 0,001).
ECA EXAMINE, mediana de seguimiento 18 
meses (rango intercuartílico, 9 a 25)
Alogliptina, nº eventos 
(%); n=2701
Placebo, nº eventos 
(%); n=2679
Medidas del efecto calculadas por incidencias acumuladas tras una mediana de 
seguimiento de 18 meses.
Los autores no ofrecen datos
Abreviaturas: ACV: accidente cerebrovascular; CV: cardiovascular; FGE: Filtración Glomerular estimada (en ml/min/1,73 m2); FDA: Food and Drug Administration; HR: hazard ratio; 
IAM: infarto agudo de miocardio; IC: intervalo de confianza; MNI: margen de no inferioridad; LSN: límite superior considerado normal; NNT: número necesario a tratar para evitar 1 
evento; RAR: reducción absoluta del riesgo; RR: riesgo relativo.
Pacientes de 61 años con DM2 de 7,3 años de duración, con historia de IAM en un 87,5% y de ACV en un 7,2%, con mediana de Hb1Ac 8% y FGE  media de 71,2 ml/min.

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  • 1. Cristina Tejera. Endocrinólogo R‐4. Servicio Endocrinología. Hospital de Badajoz, Mayo,2014  Grupo evalmed‐GRADE    1  RESUMEN GRADE DEL ENSAYO CLÍNICO:  Estudio EXAMINE: Resultados cardiovasculares de alogliptina frente a placebo en pacientes  con diabetes mellitus tipo 2 tras síndrome agudo coronario.  William B et al. Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med  2013 Oct 3; 369:1327‐1335.     Abreviaturas:  ACV:  accidente  cerebrovascular;  CV:  cardiovascular;  DE:  desviación  estándar;  DM2:  diabetes  mellitus  tipo  2;  DPP‐4:  dipeptidil  peptidasa  4;  FGE:  Filtración  Glomerular  estimada  (en  ml/min/1,73  m2 );  FDA:  Food  and  Drug  Administration;  Hb1Ac:  hemoglobina  glicosilada;  HR:  hazard  ratio;  GLP‐1  (glucagón  like  peptide):  péptido  semejante  a  glucagón  tipo  1.  IAM:  infarto  agudo  de  miocardio;  IC:  intervalo  de  confianza;  IQR:  rango  intercuartílico;  MNI:  margen  de  no  inferioridad;  MortCV: mortalidad cardiovascular; LSN: límite superior considerado normal; NND: número necesario a  tratar para dañar a 1 paciente; NNT: número necesario a tratar para evitar 1 evento; RAR: reducción  absoluta del riesgo; RR: riesgo relativo; RRR: reducción relativa del riesgo.  NOTA:  Utilizando  la  calculadora  disponible  en  evalmed.es  (pestaña  HERRAMIENTAS),  nosotros  hemos  calculado por incidencias acumuladas las medidas del efecto: RR, RAR, NNT y potencia resultante. Todos  los  intervalos  de  confianza  los  hemos  calculado  para  una  confianza  del  95%  (IC95%),  salvo  que  indiquemos expresamente otro porcentaje.    I. INTRODUCCIÓN.    El  riesgo  de  enfermedad  cardiovascular  en  pacientes  diabéticos  es  de  dos  a  cuatro  veces superior con respecto a los pacientes que no lo son. Por ello, desde diciembre de 2008 la  FDA  estableció  la  necesidad  de  demostrar  la  seguridad  cardiovascular  antes  de  aprobar  cualquier fármaco hipoglucemiante. En este sentido, saxagliptina es el primer inhibidor de la  dipeptidil peptidasa 4 (DPP‐4) que se ha sometido a prueba mediante el estudio SAVOR‐TIMI  53 1, en el que saxagliptina mostró significativamente más daños añadidos que placebo en  Hospitalización por insuficiencia cardíaca, con un NND 135 (IC 95%, 72 a 518) en 2 años, no  mostró beneficios estadísticamente significativos en ninguna variable de resultados en salud, y  asimismo  no  mostró  diferencias  estadísticamente  significativas  en  la  Mortalidad  CV,  Mortalidad total, IAM, y ACV isquémico.  Alogliptina es el segundo DPP‐4 que se somete a prueba para averiguar si la morbi‐ mortalidad CV es menor, igual o mayor que con placebo.    II. LO PROYECTADO.    A)  OBJETIVOS:  Evaluar  la  morbimortalidad  cardiovascular  de  alogliptina  frente  a  placebo,  cuando ambos se añaden al tratamiento antidiabético convencional, en pacientes con DM2 y  síndrome agudo coronario reciente (Prevención Secundaria).    Duración  planificada:  El  protocolo2   estima  una  mediana  de  seguimiento  de  2  años,  sin  embargo nosotros hemos calculado que para obtener 1900 pacientes por grupo hacen falta 2,386 años.    B) TIPO DE ESTUDIO.    Ensayo  clínico  aleatorizado,  controlado  (placebo),  doble  ciego  y  multicéntrico  (898  centros  de  49  países).  Asumiendo,  según  el  protocolo,  un  6%/año  de  un  primer  evento  de  [Mortalidad CV, IAM no fatal o ACV no fatal] en el grupo de control, con un MNI < 1,3 en el  límite  superior  del  IC  95%  del  HR3 ,  una  significación  estadística  del  2,5%  (una  cola)  y  una  1  Scirica BM et al. Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. N  Engl J Med 2013 Oct 3; 369:1317‐1326.  2   Protocol  for:  White  WB,  Cannon  CP,  Heller  SR,  et  al.  Alogliptin  after  acute  coronary  syndrome  in  patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013;369:1327‐35. DOI: 10.1056/NEJMoa1305889.  3  Food and Drug Administration (Center for Drug Evaluation and Research) Guidance for industy:  diabetes mellitus—evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. 
  • 2. Cristina Tejera. Endocrinólogo R‐4. Servicio Endocrinología. Hospital de Badajoz, Mayo,2014  Grupo evalmed‐GRADE    2  potencia  estadística  del  90%,  es  necesaria  una  media  de  seguimiento  de  2,386  años  para  obtener 1900 pacientes por grupo, que los investigadores recrecen a 1919 porque esperaban  unas  pérdidas  del  1%.  Sin  embargo,  en  medio  del  desarrollo  del  estudio,  al  rediseñar  la  muestra en función de la velocidad del reclutamiento y no de la media de eventos‐año, los  autores  modificaron  el  tamaño  de  la  muestra  a  2.700  pacientes  por  grupo,  acortándose  el  tiempo de seguimiento.          Como  medida  del  efecto  para  las  variables  entre  ambos  grupos,  los  investigadores  obtienen el HR (con sus respectivos IC 95%) mediante la regresión logística de Cox. Y, puesto  que la relevancia clínica no puede estimarse sólo con el HR, para poder estimarla nosotros  hemos calculado por incidencias acumuladas el RR, la RAR, el NNT y la potencia estadística  resultante.    C) POBLACIÓN ESTUDIADA Y CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN.    1º  Criterios  de  inclusión:  Pacientes  con  DM2  documentada,  que  estuvieran  recibiendo  tratamiento hipoglucemiante (que no fueran inhibidores de la DDP‐4 ni agonistas del GLP‐1) y  con  un  síndrome  agudo  coronario  entre  los  15  y  90  días  previos  a  la  aleatorización.  Los  pacientes en tratamiento con antidiabéticos orales debían tener una HbA1c entre 6,5 y 11% y  aquellos  en  tratamiento  con  insulina  debían  tener  una  HbA1c  entre  7  y  11%.  El  síndrome  coronario agudo se define como IAM o angina inestable que necesita hospitalización.     2º Criterios de exclusión: Diabetes mellitus tupo 1, diálisis en los 14 días previos, insuficiencia  cardíaca  clase  IV  de  la  New  York  Heart  Association  (NYHA),  angina  refractaria,  arritmia  incontrolada, enfermedad valvular crítica o hipertensión severa descontrolada.    D) VARIABLES DE MEDIDA.    1º  Variables  aportadas  por  los  autores:  Los  investigadores  determinaron  como  variable  primaria el tiempo hasta el primer evento de la combinada [Mortalidad CV, IAM no fatal o ACV  no fatal]. Como variables secundarias determinaron otras más, que se muestran en el tabla de  resultados.  2008. Disponible en:  http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071 627.pdf [Consultado 14‐abril‐2014]  Seguimiento proyectado para el % de eventos esperados en 2,386 años % RA control 14,3% qA 0,857 % Riesgo esperado en el grupo de control = 6%/año x2,386 años = 14,3% % RA intervención 18,2% qB 0,818 % Riesgo esperado en el grupo de intervención = RAi= 1 - (1 - RAc) HR = 1 -(1 - 0,143) 1,3 =18,2% pM (=proporción Media 0,163 qM 0,837 Para un error alfa 5,0% => z α/2 = 1,960 Según estos cálculos ¿cuándo debería pararse el estudio? Para un error beta 10,0% => zβ = 1,282 272 Nº eventos esperados en el grupo control = 14,% x 1900 Numerador 2,861 346 Nº eventos esperados en el grupo intervención = 18,2% x 1900 Denominador 0,002 618 Suma de los eventos n (cada grupo) = 1.900 2n (total) = 3.800 Esperando unas pérdidas del 1% => Total = 3.838 Si = Sc HR RAc/año 6,0% 1-RAi= (1-RAc) HR HR = 1,30 RAi= 1 - (1-RAc) HR RAc = 14,3% en 2,386 años RAi = 18,2% Cálculo del tamaño necesario de la muestra Abreviaturas: RA: Riesgo Absoluto; Error alfa: significación estadística; Potencia estadística = 1 - Error beta; n: número de personas necesario de cada uno de los grupos CÁLCULO DEL TAMAÑO DE MUESTRA PARA UNA DIFERENCIA DE DOS PROPORCIONES
  • 3. Cristina Tejera. Endocrinólogo R‐4. Servicio Endocrinología. Hospital de Badajoz, Mayo,2014  Grupo evalmed‐GRADE    3    2º  Variables  de  resultados  en  salud  que  importan  al  paciente  informado,  algunas  de  las  cuales no han sido aportadas por los autores: Nosotros proponemos una lista de variables de  resultados en salud que importan al paciente informado, con DM2 de 7,3 años de duración,  expresando entre paréntesis la puntuación ordinal de la importancia4 , que es la siguiente:   1.  En  las  que  se  evalúa  la  disminución  del  riesgo  basal:  Mortalidad  por  todas  las  causas  (9);  Mortalidad  por  causa  cardiovascular  (9);  Accidente  cerebrovascular  no  fatal  (9);  Infarto de miocardio no fatal (8); Insuficiencia cardíaca (8); Amputaciones totales (8); Ceguera  (8);  Insuficiencia  renal  con  necesidad  de  diálisis  (8);  Ataque  isquémico  transitorio  (7);  Enfermedad  arterial  periférica  o  claudicación  intermitente  (7);  Pérdida  de  visión  (7);  Desprendimiento de retina (7); Pie diabético (7); Polineuropatía (6); Impotencia (6).   2.  En  las  que  se  evalúa  el  aumento  del  riesgo  basal:  Pancreatitis  aguda  (8);  Hipoglucemia  grave  (8);  Hipoglucemia  moderada  o  leve  (6);  Obesidad  (6);  Efectos  adversos  gastrointestinales (5).    III. LO CONSEGUIDO.    A) ASIGNACIÓN DE LOS SUJETOS A LOS GRUPOS.    1º  ¿Se  efectuó  la  aleatorización?:  Sí,  mediante  un  sistema  computarizado.  Se  hizo  estratificado  por  bloques  de  2,  para  equilibrar:  1)  región  geográfica  de  procedencia;  y  2)  función renal según la tasa de Filtración Glomerular estimada5  (FGE).     2º ¿Se mantuvo oculta la asignación de los grupos para los reclutadores?: Sí.    3º Pacientes que fueron al grupo de intervención y de control.    a) Grupo de intervención: Alogliptina, 2701 pacientes.    b) Grupo de control: Placebo, 2679 pacientes.    4º ¿Resultaron similares en el inicio los grupos de intervención y control con respecto a los  factores  pronósticos  conocidos?:  Sí,  salvo  unas  pequeñas  diferencias  que  no  fueron  estadísticamente significativas entre: edad > 65 años 36% grupo intervención vs 34,9% grupo  control,  p=0,3;  mayor  porcentaje  de  HTA  en  grupo  control  vs  grupo  intervención,  83,6%  vs  82,5%, p=0,2; FGE < 60 mL/min en grupo control de 29,6% y en grupo intervención de 28,6%,  p=0,3.  Resumidamente  fueron:  Mediana  de  edad  61  años;  Mayores  de  65  años:  14,1%;  Varones 68%; Peso 80 Kg; IMC 28,7 Kg/m2  (DE 6,55); Duración de la diabetes: mediana 7,1  años (IQR 2,8 a 13,7); Hb1Ac: media 8% (DE 1,1); fumadores 14,3%; IAM 87,5%; colocación  percutánea de stent 62,8%; bypass coronario 12,7%; insuficiencia cardíaca congestiva 27,8%;  ACV 7,2%; enfermedad arterial periférica 9,4%; media de FGE 71,2 mL/min. ANTECEDENTES  CARDIOVASCULARES:  IAM  77,2%;  angina  inestable  que  ha  requerido  hospitalización  22,6%;  MEDICACIÓN  DIABETES:  Metformina  67,4%;  Sulfonilureas  46,2%;  Glitazonas  2,4%;  Insulina  30,3%. MEDICACIÓN CARDIOVASCULAR: Aspirina 90,8%; Estatinas 90,3%; IECA/ARA II 82,5%;  Antagonistas del calcio 22,8%; Betabloqueantes 82,2%.    4   Puntuaciones  9,  8  ó  7  (riesgos  graves):  críticas  para  la  toma  de  decisiones.  Puntuaciones  6,  5  ó  4  (riesgos moderados): importantes pero no críticas para la toma de decisiones. Puntuaciones 3, 2 ó 1  (riesgos leves): no importantes para la toma de decisiones. 5   La  tasa  de  Filtración  Glomerular  estimada  (FGE)  se  calculó  mediante  la  fórmula  MDRD‐4  =  175  ×  (creatinina sérica en mg/dl) ‐1,154  x (edad en años) ‐0,203 . Para las mujeres y los no blancos, el producto de  esta ecuación se multiplicó por un factor de corrección de 0,742 y 1,21, respectivamente. 
  • 4. Cristina Tejera. Endocrinólogo R‐4. Servicio Endocrinología. Hospital de Badajoz, Mayo,2014  Grupo evalmed‐GRADE    4  5º  ¿Se  mantuvo  oculta  la  asignación  de  los  grupos  para  los  pacientes  y  los  médicos  que  hacen el seguimiento?: Sí. Sí. ¿Y para los investigadores que asignan los eventos?: Sí.    B) SEGUIMIENTO, ABANDONOS Y PÉRDIDAS.    1º Pauta de tratamientos y cuidados: Los pacientes recibieron alogliptina 25 mg/día (ó 12,5  mg/día en pacientes con un FGE 30‐60 ml/min desde el inicio o de aparición en el curso del  estudio; ó 6,25 mg/día en paciente con un FGE < 30 ml/min desde el inicio o de aparición en el  curso del estudio) o bien un placebo en condiciones similares.  Todas las demás medicaciones para diabetes y enfermedad cardiovascular (incluyendo  adiciones,  cambios  de  dosis  o  discontinuación)  fueron  ajustadas  según  el  facultativo  responsable  del  seguimiento.  No  se  permitió  el  uso  concomitante  de  inhibidores  de  la  dipeptidil peptidasa‐4 (DPP‐4) o agonistas del péptido semejante a glucagón tipo 1 (GLP‐1).    2º Tiempo de seguimiento conseguido: mediana 18 meses (IQR, 9 a 25).     3º ¿Se detuvo el estudio antes de lo proyectado?: No.    4º Abandonos del tratamiento (discontinuación) y pérdidas:   Abandonos: No hubo diferencia estadísticamente significativa entre los abandonos en  el grupo de alogliptina 564/2701 (20,9%) frente a 606/2679 (22,6%) en el grupo de placebo  (p=0,122).     Pérdidas: No hubo diferencias entre las 9 en el grupo de alogliptina y las 16 en el grupo  placebo.    5º Se efectuó análisis por intención de tratar: Sí.    C) RESULTADOS.    1º Magnitud y precisión de los resultados de las variables primaria y secundaria: Ver en tabla  de resultados al final.     2º Efectos adversos: Ver en tabla de resultados al final.    3º Variables intermedias y/o de laboratorio: Ver en tabla de resultados al final.    4º ¿Se hicieron análisis de sensibilidad?: Sí.    IV. CALIDAD DEL ESTUDIO Y CONFLICTO DE INTERESES.    A) CALIDAD DEL ESTUDIO (VALIDEZ DE LA EVIDENCIA).  ¿Pregunta clara y precisa?: Sí.  ¿Se efectuó una aleatorización correcta?: Sí.  ¿Se mantuvo oculta la asignación de los grupos para los que hacen el reclutamiento?: Sí.  ¿Estaban equilibrados los factores pronósticos entre ambos grupos?: Sí.  ¿Se mantuvo oculta la secuencia de aleatorización para pacientes y los médicos que hacen el  seguimiento? Sí. Sí. ¿Y para los que asignan los eventos, y para los que obtienen los datos de  laboratorio?: Sí.  ¿Fue completo el seguimiento, cumpliendo con no detenerlo antes de lo previsto?: Sí.  ¿Se contabilizaron los abandonos?: Sí. ¿Y las pérdidas?: Sí.  ¿Se hicieron los cálculos por “intención de tratar”?: Sí. 
  • 5. Cristina Tejera. Endocrinólogo R‐4. Servicio Endocrinología. Hospital de Badajoz, Mayo,2014  Grupo evalmed‐GRADE    5      Sistema GRADE: Calidad de la evidencia ALTA.    B) CONFLICTOS DE INTERESES.   Los autores declaran sus relaciones con los laboratorios farmacéuticos en el artículo.  El promotor fue Takeda Developtmet Center Americas, que financió el estudio, participó en el  diseño  del  mismo  y  supervisó  su  desarrollo.  El  promotor  no  participó  en  la  redacción  del  manuscrito final.    V. COMENTARIOS (DISCUSIÓN Y OPINIÓN DEL EVALUADOR).    A) VARIABLES APORTADAS POR LOS AUTORES.  1º  Sin  diferencias  estadísticamente  significativas  (resultados  en  salud)  en:  1)  La  variable  principal [Mortalidad CV, IAM o ACV], pues hubo 305/2701 (11,29%) primeros eventos en el  grupo de alogliptina frente a 316/2679 (11,8%) en el grupo de placebo; RR 0,96 (0,83‐1,11);  RAR 0,5% (‐1,21% a 2,21%); NNT 199 (45 a ‐83) en 2 años, y potencia resultante 8,36%. Tanto  el RR calculado por incidencias acumuladas como el HR calculado por los autores cumplen el  Criterio de No Inferioridad, porque en ambos el límite superior del IC 95% = 1,11 no supera el  1,3, que es el Margen de No Inferioridad (MNI) aceptado por la FDA (p para la no inferioridad <  0,001).  Asimismo  no  hubo  diferencia  estadísticamente  significativa  en  las  variables:  2)  Mortalidad CV; 3) IAM no fatal; 4) ACV no fatal; 5) Revascularización; 6) Muerte por cualquier  causa; 7) Muerte CV tanto inmediata como diferida.     2º Beneficios (resultados en salud) estadísticamente significativos. No hubo ninguna variable  con más beneficios en salud que placebo.     3º  Riesgos  añadidos  (resultados  en  salud)  estadísticamente  significativos:  no  hubo  riesgos  añadidos en las variables medidas.    4º Eventos recogidos como efectos adversos: No se encontraron diferencias estadísticamente  significativas  en  Hipoglucemias  totales,  Hipoglucemias  graves,  Hipoglucemias  moderadas  o  leves,  Pancreatitis  aguda,  Pancreatitis  crónica,  Insuficiencia  renal  con  necesidad  de  diálisis,  Angioedema, Cáncer, GOT y GPT > 3 veces el LSN.    5º Variables intermedias:   1) Hemoglobina glicosilada: desde una media inicial de 8% (DE 1,1) en ambos grupos,  al final del estudio hubo un mayor descenso con alogliptina (‐0,33%) que con placebo (‐0,03%),  Diferencia de Medias ‐0,36% (‐0,43% a ‐0,28%).   2) Peso: desde una media inicial de 80 kg en ambos grupos, al final del estudio no hubo  diferencia significativa entre el cambio en ‐1,09 kg con alogliptina y el cambio de ‐1,04 kg con  placebo (p= 0,71).    B)  VARIABLES  QUE  IMPORTAN  AL  PACIENTE  INFORMADO  QUE  NO  APORTADAS  POR  LOS  AUTORES.     Los autores no aportan datos de “Insuficiencia cardíaca”, variable relevante por cuanto  saxagliptina  mostró  en  el  estudio  SAVOR  TIMI  53  una  significativamente  mayor  tasa  que  placebo.    VI. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES.   
  • 6. Cristina Tejera. Endocrinólogo R‐4. Servicio Endocrinología. Hospital de Badajoz, Mayo,2014  Grupo evalmed‐GRADE    6    En pacientes de 61 años con DM2 de 7,3 años de duración, con historia de IAM en  uun 87,5% y de ictus en un 7,2%, con mediana de Hb1Ac 8% y FGE media de 71,2 ml/min,  según la calidad de la evidencia y la magnitud y precisión de los resultados de este ensayo  clínico,  hacemos  una  recomendación  fuerte  en  contra  para  la  adición  de  alogliptina  el  tratamiento convencional.    Justificación:    A) BENEFICIOS Y RIESGOS AÑADIDOS:   Frente a placebo, alogliptina no mostró diferencias estadísticamente significativas en  las  variables  [Mortalidad  CV,  IAM  o  ACV],  Mortalidad  CV,  IAM  no  fatal,  ACV  no  fatal,  Revascularización,  ni  Muerte  por  cualquier  causa.  Tampoco  las  mostró  en  las  variables  recogidas  como  efectos  adversos:  Hipoglucemia  grave,  Hipoglucemia  moderada  o  leve,  Pancreatitis aguda, Pancreatitis crónica, Insuficiencia renal con necesidad de diálisis ni Cáncer.  Los autores no aportan datos de “Insuficiencia cardíaca”, variable relevante por cuanto  saxagliptina  mostró  en  el  estudio  SAVOR  TIMI  53  una  significativamente  mayor  tasa  que  placebo.  En  cuanto  a  variables  intermedias,  desde  una  Hb1Ac  inicial  del  8%,,  al  final  del  estudio  alogliptina bajó hasta el 7,6% frente al 7,9% de placebo, con una Diferencia de Medias ‐0,36%  (IC al 95% ‐0,43%) que no se tradujo en más beneficios ni en menos daños añadidos de los  resultados en salud. No hubo diferencias en la reducción del peso entre ambos.    B) INCONVENIENTES: Tomar medicación adicional.     C)  COSTES:  Aún  no  está  comercializado  en  España,  pero  suponemos  que  tendrá  un  coste  similar al resto de fármacos de su grupo ya comercializados.     VII. ¿PUEDO APLICAR LOS RESULTADOS EN LA ATENCIÓN A MIS PACIENTES?    1ª ¿Fueron los pacientes del estudio similares a los que yo atiendo?: Sí.    2ª ¿Se consideraron todos los resultados importantes para los pacientes?: Sí, aunque faltan  los datos de la insuficiencia cardíaca.     3ª ¿Justifican los beneficios que se esperan del tratamiento los riesgos potenciales, los  inconvenientes y los costes del mismo?: No.   
  • 7. Cristina Tejera. Endocrinólogo R‐4. Servicio Endocrinología. Hospital de Badajoz, Mayo,2014  Grupo evalmed‐GRADE    7    RR (IC 95 %)  RAR (IC 95%)   NNT (IC 95%)  Potencia resultante Mortalidad CV, IAM no fatal o ACV no fatal 305/2701 (11,29%) 316/2679 (11,8%) 0,96 (0,83‐1,11) (*) 0,50% (‐1,21% a 2,21%) 199 (45 a ‐83) 8,36% Mortalidad CV 89/2701 (3,3%) 111/2679 (4,14%) 0,80 (0,60‐1,05) 0,85% (‐0,18% a 1,86%) 118 (54 a ‐569) 37,74% IAM no fatal  187/2701 (6,92%) 173/2679 (6,46%) 1,07 (0,88‐1,31) ‐0,47% (‐1,81% a 0,87%) ‐215 (114 a ‐55) 10,12% ACV no fatal  29/2701 (1,07%) 32/2679 (1,19%) 0,90 (0,55‐1,48) 0,12% (‐0,46% a 0,7%) 828 (143 a ‐215) 6,17% Necesidad de revascularización 344/2701 (12,74%) 359/2679 (13,4%) 0,95 (0,83‐1,09) 0,66% (‐1,14% a 2,47%) 150 (41 a ‐88) 10,83% Mortalidad total  153/2701 (5,66%) 173/2679 (6,46%) 0,88 (0,71‐1,08) 0,79% (‐0,49% a 2,07%) 126 (48 a ‐204) 23,01% Mortalidad por causa CV (tanto inmediata  como diferida) 112/2701 (4,15%) 130/2679 (4,85%) 0,85 (0,67‐1,09) 0,71% (‐0,41% a 1,82%) 142 (55 a ‐243) 23,94% Insuficiencia cardíaca Eventos recogidos como efectos adversos Hipoglucemias totales 181/2701 (6,7%) 173/2679 (6,46%) 1,04 (0,85‐1,27) ‐0,24% (‐1,57% a 1,09%) ‐411 (92 a ‐64) 5,49% Hipoglucemia grave 18/2701 (0,67%) 16/2679 (0,6%) 1,12 (0,57‐2,18) ‐0,07% (‐0,51% a 0,38%) ‐1445 (264 a ‐195) 5,06% Hipoglucemia moderada o leve 163/2701 (6,03%) 157/2679 (5,86%) 1,03 (0,83‐1,27) ‐0,17% (‐1,44% a 1,09%) ‐573 (91 a ‐69) 4,56% Pancreatitis aguda 12/2701 (0,44%) 8/2679 (0,3%) 1,49 (0,61‐3,63) ‐0,15% (‐0,49% a 0,22%) ‐687 (462 a ‐203) 14% Pancreatitis crónica 5/2701 (0,19%) 4/2679 (0,15%) 1,24 (0,33‐4,61) ‐0,04% (‐0,29% a 0,23%) ‐2793 (439 a ‐342) 5,07% Angioedema  17/2701 (0,63%) 13/2679 (0,49%) 1,3 (0,63‐2,67) ‐0,14% (‐0,56% a 0,28%) ‐694 (354 a ‐178) 10,59% Cáncer 55/2701 (2,04%) 51/2679 (1,9%) 1,07 (0,73‐1,56) ‐0,13% (‐0,89% a 0,62%) ‐754 (161 a ‐113) 5,38% Insuficiencia renal que precisa diálisis  24/2701 (0,89%) 22/2679 (0,82%) 1,08 (0,61‐1,92) ‐0,07% (‐0,58% a 0,45%) ‐1485 (225 a ‐173) 4,54% GPT > 3 veces el LSN 64/2701 (2,37%) 46/2679 (1,72%) 1,38 (0,95‐2,01) ‐0,65% (‐1,41% a 0,12%) ‐153 (826 a ‐71) 39,52% GOT > 3 veces el LSN 48/2701 (1,78%) 43/2679 (1,61%) 1,11 (0,74‐1,67) ‐0,17% (‐0,87% a 0,53%) ‐581 (188 a ‐115) 7,08% (*) Tanto el RR calculado por incidencias acumuladas como el HR calculado por los autores cumplen el Criterio de No Inferioridad, porque en ambos el límite superior del IC 95% =  1,11 no supera el 1,30, que es el Margen de No Inferioridad (MNI) aceptado por la FDA (p  para la no inferioridad < 0,001). ECA EXAMINE, mediana de seguimiento 18  meses (rango intercuartílico, 9 a 25) Alogliptina, nº eventos  (%); n=2701 Placebo, nº eventos  (%); n=2679 Medidas del efecto calculadas por incidencias acumuladas tras una mediana de  seguimiento de 18 meses. Los autores no ofrecen datos Abreviaturas: ACV: accidente cerebrovascular; CV: cardiovascular; FGE: Filtración Glomerular estimada (en ml/min/1,73 m2); FDA: Food and Drug Administration; HR: hazard ratio;  IAM: infarto agudo de miocardio; IC: intervalo de confianza; MNI: margen de no inferioridad; LSN: límite superior considerado normal; NNT: número necesario a tratar para evitar 1  evento; RAR: reducción absoluta del riesgo; RR: riesgo relativo. Pacientes de 61 años con DM2 de 7,3 años de duración, con historia de IAM en un 87,5% y de ACV en un 7,2%, con mediana de Hb1Ac 8% y FGE  media de 71,2 ml/min.