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Fármacos
Inmunosupresores en el
   Trasplante Renal


           Dr. Michael R. Fonseca
           H. Pablo Tobón Uribe
Generalidades:
Poseen tres efectos:

     -Terapéutico: Supresión del rechazo

     -Tóxico inmune: Cáncer e Infecciones

     -Tóxico no-inmune: Agente específico
Clasificación de los Inmunosupresores
   Glucocorticoides

   Fármacos de pequeña mólecula:
       Fármacos que se unen a las Inmunofilinas:
            Inhibidores de la calcineurina:
                  Ciclosporina
                  Tacrolimus
            Inhibidores mtor -rapamicina: Sirolimus, Everolimus.

       Inhibidores de la sintesis de nucleótidos:
            Micofenolato mofetil.
            Ácido Micofenolico con cubierta entérica.
            Leflunomida.
       Antimetabolitos: Azatioprina
Clasificación de los Inmunosupresores
   Farmacos proteicos:
       Anticuerpos depletantes:

            Ac. Policlonales: Globulinas anti-timocito
            Ac monoclonales de ratón anti-CD3: Muronab-CD3
            Ac. Monoclonales humanos anti-CD52: Alemtuzumab
            Ac. Monoclonales depleccionantes celulas-B antiCD20: Rituximab.

       Ac. no-depleccionantes y proteínas de fusión:
            Ac monoclonales anti-CD25: Daclizumab, Basiliximab
            Proteinas de fusion: CTLA-4-Ig.

       Inmunoglobulinas intravenosas
Activacion de Linfocitos T




Antes… recordemos.
Receptor celulas T
   Cada celula T tiene aprox 30,000 moleculas
    receptores de antigeno identicos.
   Cada receptor consiste en dos cadenas
    polipeptidicos
   Son las cadenas alfa y beta unidos por enlace
    disulfuro.
   TCR reconoce a un ligando compuesto -
    peptido (antigeno) + molecula de MHC
Receptor Celulas T
   Tiene un dominio variable V, un dominio constante C, un region
   Las cadenas α y β están asociadas sobre la membrana celular con
    un grupo de moleculas sin variabilidad morfologica denominado
    en conjunto CD3.
   Ese complejo de membrana TCR:CD3 es requerida para la
    estable interaccion de las celulas T con celulas presentadores de
    antigenos y son responsables de gran parte de la comunicación
    intracelular mediado por el TCR.
   El complejo CD3 está compuesto por tres monomeros
    denominados γ, δ y ε.
Coreceptores CD4 CD8
   Celulas T caen en dos clases principales con
    funciones efectores distintas según proteinas de
    superficie celular CD4 y CD8.
   CD4 molecula de 1 cadena compuesto de 4
    dominios semejante a inmunoglobulina y se une
    a un sitio en el dominio β2 de la molecula MHC
    clase II.
Coreceptores CD4 CD8
   CD8 es un heterodimero α:β o homodimero α:α
    que se une al dominio α3 de la molecula MHC
    clase I.
   La union de la molecula MHC a CD4 o CD8
    son requisitos para tener una respuesta
    inmunologica efectiva.
   Se llaman CORECEPTORES.
Señal 1
   El heterodimero TCR α:β reconoce y se une a su
    ligando MHC : peptido.
   NO puede señalar a la celula que se ha unido a este
    ligando.
   En el complejo receptor funcional, el heterodimero
    α:βesta asociado a un complejo de 4 cadenas: 2 ε, unδ y
    unγ.
    El receptor de superficie celular tambien esta asociado
    a un homodimero de cadenas ζ.
   Este complejo se llama CD3 es el encargado de iniciar
    la señalizacion a la celula.
Complejo TCR : MHC -peptido
Señal 1
   Se activa la proteina quinasa Lck (asociado a
    CD4 o CD8).
   Lck activada fosforila los residuos de tirosina en
    la molecula CD3 que sirve para anclar proteina
    tirosina quinasa ZAP-70.
   ZAP-70 fosforila otros sustratos que conlleve a
    la activacion de fosfolipasa C (PLC-γ) y la via
    Ras – MAP quinasa.
Señal 1
Señal 1
Señal 1
   PLC-γ desdobla PIP2 produciendo DAG y IP3.
   DAG activa PKC activando la via NF-ϰB.
   IP3 actúa en el retículo endoplasmatico
    liberando calcio intracelular.
   Calcio activa Calcineurina.
Señal 1
Señal 1
   Calcineurina defosforila NF-AT (factor de
    trascripcion).
   NF-AT, NF-ϰB y AP-1 permite trascripción de
    genes para IL-2 , otros citoquinas y la subunidad
    de IL-2 de alta afinidad CD25.
   Esto conlleva a proliferacion celular y
    diferenciacion del mismo.
Señal 1
Señal 2
   La coestimulacion consiste en el reconocimiento
    de ciertas proteínas asociadas a las moléculas del
    MHC denominadas justamente
    “Coestimuladores”.
   Esta interaccion genera una cascada de
    señalizacion intracelular, que lleva a la expresión
    de ciertos genes codificadores de proteínas de
    membrana las cuales son receptores para
    citoquinas.
Señal 2
   Mecanismo prevenir activacion de celulas T
    autoreactivas.
   Este mecanismo prepara a los linfocitos T para
    recibir a su segunda coestimulación, las
    citoquinas (3er señal).
   La citoquina más importante en la etapa de
    expansión clonal es la IL-2, esta es producida
    por los linfocitos T helper, ya sea para estimular
    a los CD8+ o a si mismos.
Señal 2
   La molécula coestimuladora más relevante de la
    segunda señal es B7.
   Se encuentra en la superficie de células
    presentadoras de antígeno y se describen 2 tipos,
    B7-1(CD80) y B7-2(CD86) ambas comparten un
    ligando común en la célula T y que corresponde
    a CD28.
Señal 2
   La coestimulación CD28-CD80/CD86 induce la
    expresión del factor de crecimiento de células T,
    (conocido también como IL-2) y expresion del
    receptor de IL-2 (IL-2R).
   De esa forma se vera la produccion de mas IL-2
    la cual de forma endocrina, paracrina o autocrina
    induce la expansión clonal de linfocitos T.
Señal 2
Señal 2
   Otra molécula relacionada con CD28 es CTLA-
    4(CD152), un receptor adicional para moléculas
    B7.
   CTLA-4 se une con una avidez unas 20 veces
    mayor que CD28 y suministra una señal
    inhibitoria a la célula T activada.
Señal 2
   Así, la unión de CTLA-4 a moléculas B7 es
    esencial para limitar la respuesta proliferativa de
    células T.
   Por tanto, es un regulador negativo para la
    activación de células T.
Señal 2
Señal 2
Señal 3
   Corresponde al microambiente de citoquinas al
    momento de la activación del linfocito T CD4
    vírgen.
   Así, las citoquinas IL-12, IFN-γ polarizan las
    subpoblaciones Th0 hacia Th1.
   Por otro lado, la presencia de IL-4, polariza la
    subpoblación Th0 hacia Th2
Señal 3
Señal 3
Inmunosuppresion

Teniendo en cuenta lo
mencionado…
…la respuesta del sistema inmune a
un aloinjerto sigue estos pasos y ahí
es donde se podra impactar con
farmacos inmunosupresores.
TERAPIA DE INDUCCION

    Terapia inmunosupresora administrada en el
     periodo perioperatorio, cuando se produce la
     presentacion antigenica del injerto al huesped, con
     el proposito de conseguir un rapido bloqueo
     inmunologico cuando hay mayor riesgo de rechazo
     agudo.
Inducción
   ¿Quienes?
   Receptores de alto riesgo:
      Re-transplantes

      Pediatricos

      PRA > 50%

      Afroamericanos

      Isquemia prolongada

      Donantes marginales

      Pancreas
Conventional wisdom?

      Hoy en dia?

       …Todos?

     En Colombia?

       …Todos?
Estrategias
 Terapia Combinada

     Maximizar inmunosupresion


     Minimizar   efectos adversos

     Flexibilidad para ajustes individualizado
Regímenes
           Inhibidores Calcineurina
             Ciclosporina
             Tacrolimus


           Adyuvanates
             Micofenolato - AZA

   +         Rapamicina


           Esteroides
             Prednisona
Inducción
Depletores                      No depletores


Rechazo raro                    Rechazo


Calcineurinicos secuenciales    Calcineurinicos iníciales


Efectos secundarios agudos      No efectos secundarios


Infección y malignidad          No complicaciones
Induction Immunosuppressive Therapy
       in Kidney Transplantation 1996-2005
               UNOS 2006 Report




Mid 1990’s: 38% used Induction; OKT3 (Monoclonal) > ATGAM
2000-2005: 5075% Induction:
Thymo*>>Basiliximab>Daclizumab>Alemtuzumab
           *Hardinger KL et al. demonstrated superiority of Thymo vs ATGAM:
           5 yr graft survival- 77% vs 55%; rejection free at 5 years 92% vs 66%.
           Transplantation 78:136-141, 2004
Anticuerpos policlonales
ANTICUERPOS MONOCLONALES
ANTICUERPOS QUIMERICOS Y
      HUMANIZADOS
NOMENCLATURA
AcS. POLICLONAL ANTILINFOCITO

   Animales Inmunizadas con Cél. linfoides derivadas del
    timo humano.

   Globulina de conejo antitimocito humano.

   Admon.: 5-7 días: Inducción o Rechazo.

   Acs. Anti-Timocito:
    - Eritrocitos, plaquetas, Cél. Dendríticas,
Acs. POLICLONAL ANTILINFOCITO

 Acs + epítopes LT: Linfocitopenia:
  - Apoptosis.
  - Citololisis.
  - Fagocitosis.
 INMUNOSUPRESOR: LT y B más 24 h.

 Falta de especificidada: Infección y neoplasias.

 Efecto de 1 dosis: FNT alfa, INF gamma.
  Sindrome liberacion citoquinas.
 Enfermedad del suero?? Rara.
Timoglobulina
Timoglobulina
Prevención y manejo de posibles eventos adversos



                     Reacciones asociadas con la infusión

En raros casos, se ha reportado anafilaxia con Timoglobulina


                        Anafilaxia
                  Reacciones de hipersensibilidad sistémica aguda
      Tipo
                  asociada con la infusión
                   Puede incluir constricción de vías aéreas,
Presentación        taquicardia y/o hipotensión al momento de la
                    infusión
                   Los pacientes con un antecedente de
                    hipersensibilidad o anafilaxia a las proteínas de
Medidas             conejo o con una enfermedad aguda no deben usar
preventivas         Timoglobulina
                   Premedicación con antihistamínicos, antipiréticos,
                    corticoesteroides
Prevención y manejo de posibles eventos adversos



                     Reacciones asociadas con la infusión

                         Anafilaxia
           La infusión debe suspenderse de inmediato

           Debe administrarse tratamiento de emergencia sin demora
              Por ejemplo 0,3 a 0,5mL de epinefrina acuosa (dilución
             1:1000) SC.
Manejo
           Otras medidas de resucitación según se indique
clínico
            clínicamente
               Esto incluye: oxígeno, líquidos intravenosos, antihistamínicos,
              corticoesteroides, aminas presoras y manejo de la vía aérea

           NO se recomienda administrar de nuevo Timoglobulina a un
            paciente con antecedente de anafilaxia a Timoglobulina
Prevención y manejo de posibles eventos adversos



                                                              Reacciones asociadas con la infusión

                                   Síndrome de liberación de citocinas (SLC)

          Al igual que con todos los anticuerpos que
           disminuyen los linfocitos T, la dosis inicial de
           Timoglobulina puede asociarse con una
           liberación pasajera de citocinas (como TNFα
           e IL-6 α) en el torrente sanguíneo periférico

          Como resultado de esta liberación de
           citocinas, los pacientes pueden presentar una
           reacción inflamatoria sistémica aguda,
           comúnmente conocida como síndrome de
           liberación de citocinas




Guttman RD, et al. Transplantation Proceedings 1997; 29 (Suppl 7A): 24S-26S
Prevención y manejo de posibles eventos adversos



                     Reacciones asociadas con la infusión
      Síndrome de liberación de citocinas (SLC)
   Tipo        Reacción inflamatoria sistémica pasajera
               Con mayor frecuencia caracterizada por fiebre,
               escalofríos, exantema y náusea; sin embargo, se pueden
Presentación   presentar casos severos de insuficiencia
               cardiorrespiratoria grave. Se ha asociado con velocidades
               de infusión rápidas. En casos raros puede ser fatal.

                Los pacientes con antecedente de hipersensibilidad o
                 anafilaxia a las proteínas de conejo o con una
                 enfermedad viral aguda no deben usar Timoglobulina
                Se debe hacer todo lo posible por corregir o estabilizar
 Medidas         las condiciones médicas antes de iniciar el tratamiento
preventivas     Se recomienda la premedicación con antihistamínicos,
                 antipiréticos y corticoesteroides
                El cumplimiento estricto de la dosis recomendada y la
                 guía de infusión puede reducir la gravedad del síndrome
                 de liberación de citocinas
Prevención y manejo de posibles eventos adversos



            Reacciones asociadas con la infusión

    Síndrome de liberación de citocinas (SLC)
                  La infusión puede interrumpirse, la velocidad de
                   infusión puede disminuirse en un 50%, o puede
                   usarse un mayor volumen de solución.
                  Se pueden administrar corticoesteroides.
                  Si se indica clínicamente, pueden requerirse
                   medidas de resucitación o apoyo adicional (como
                   epinefrina)
Manejo clínico
                  Si los síntomas disminuyen, la velocidad de
                   infusión puede incrementarse a la velocidad previa,
                   en tanto los síntomas no vuelvan a aparecer
                  Si una dosis subsecuente de Timoglobulina
                   exacerba también los signos y síntomas de SLC, a
                   pesar de seguir la guía anterior, el tratamiento debe
                   suspenderse permanentemente
Prevención y manejo de posibles eventos adversos


                 Prevención y manejo de eventos
                            adversos

Reacciones asociadas con la infusión
   Anafilaxia
   Síndrome de liberación de citocinas (SLC)
Reacciones hipersensibilidad tardía
   Enfermedad del suero
Efectos secundarios hematológicos
   Leucopenia
   Trombocitopenia
Sobreinmunosupresión
   Infecciones no virales
   Citomegalovirus
   Trastornos linfoproliferativos posteriores al trasplante (TLPT)
Prevención y manejo de posibles eventos adversos



                            Reacciones de hipersensibilidad tardía

                                       Enfermedad del suero
                                                      La enfermedad del suero es una
                                                       reacción generalizada a un suero
                                                       extraño o a un medicamento y
                                                       provoca la precipitación de los
                                                       complejos de anticuerpos contra el
                                                       medicamento circulante en las
                                                       superficies endoteliales
                                                      Esto provoca que se complemente
                                                       la activación, se generen localmente
                                                       factores quimiotácticos y una
                                                       respuesta inflamatoria

   ©Elsevier, Inc – Netterimages.com

Wener MH. UpToDate, 2008.
Prevención y manejo de posibles eventos adversos



                               Reacciones de hipersensibilidad tardía

                                                       Enfermedad del suero
               Los estudios han mostrado que la enfermedad del suero se
                presenta en el 7,1% al 27% de los pacientes con trasplante renal
                tratados con anticuerpos policlonales1
               Sin embargo, se han reportado menores incidencias (0 a 3,6%) en
                estudios clínicos de Timoglobulina2,3
               Al igual que con las globulinas antitimocito, la incidencia de
                enfermedad del suero puede ser mayor cuando se usa en
                indicaciones hematológicas4,5 y no se administra
                concomitantemente inmunosupresores


1Tanriover B, et al. Transplantation. 2005;80:279.
2Lundquist AL, et al. Liver Transpl. 2007;13:647.
3Data on file. Genzyme corporation.
4Bielory L, et al. Medicine (Baltimore). 1988;67:40.
5Bielory L, et al. Br J Haematol. 1986;63:729.
Prevención y manejo de posibles eventos adversos



                                   Reacciones de hipersensibilidad tardía

                                                          Enfermedad del suero
                                                     Reacción de hispersensibilidad tardía, generalizada que se
                       Tipo                          presenta de 10 a 14 días después del inicio del tratamiento1-2

                                                      Fiebre, mialgia/artralgia, malestar, urticaria y exantema,
                                                       linfadenopatía2
              Presentación                            Si no se trata, la enfermedad del suero puede provocar la
                                                       precipitación de los complejos antígeno-anticuerpo e
                                                       insuficiencia renal3
                                                      Los pacientes con un antecedente de hipersensibilidad o
                                                       anafilaxia a proteínas de conejo o con una enfermedad viral
                Medidas                                aguda no deben usar Timoglobulina
               preventivas                            Se desconoce la eficacia de la profilaxis con esteroides en
                                                       la prevención de la enfermedad del suero


1Büchler M, et al. Clin Transplant. 2003;17:539.
2Wener MH. UpToDate, 2008
3Busani S, et al. Minerva Anestesiol. 2006;72:243.
Prevención y manejo de posibles eventos adversos



                                  Reacciones de hipersensibilidad tardía

                                                          Enfermedad del suero

                                                   Los síntomas usualmente son autolimitados
                                                   Los pacientes pueden responder al incremento de
                                                    dosis de esteroides1 o esteroides IV2
            Manejo clínico
                                                   Los pacientes con síntomas persistentes a pesar del
                                                    tratamiento con esteroides ha mostrado que
                                                    responden a la plasmaferesis3.




1Stratton RJ, et al. Rheumatology (Oxford). 2001;40:84.
2Lundquist AL, et al. Liver Transpl. 2007;13:647.
3Tanriover B, et al. Transplantation. 2005;80:279.
Prevención y manejo de posibles eventos adversos


                 Prevención y manejo de eventos
                            adversos

Reacciones asociadas con la infusión
   Anafilaxia
   Síndrome de liberación de citocinas (SLC)
Reacciones de hipersensibilidad tardía
   Enfermedad del suero
Efectos secundarios hematológicos
   Leucopenia
   Trombocitopenia
Sobreinmunosupresión
   Infecciones no virales
   Citomegalovirus
   Trastornos linfoproliferativos posteriores al trasplante (TLPT)
Prevención y manejo de posibles eventos adversos



                            Trastornos hematológicos


  La administración de Timoglobulina puede provocar
           leucopenia y/o trombocitopenia
                Leucopenia y Trombocitopenia
               Trastornos hematológicos que resultan de la
   Tipo        disminución de células sanguíneas que se presenta
               durante o después del tratamiento

                <3000 de glóbulos blancos/mm3 (leucopenia)
Presentación
                <75.000 de plaquetas/mm3 (trombocitopenia)

               Deben monitorearse diariamente el recuento de los
 Medidas
               glóbulos blancos y las plaquetas durante el
preventivas
               tratamiento para evaluar el grado de depleción
Prevención y manejo de posibles eventos adversos



                                                                     Trastornos hematológicos


                             Leucopenia y trombocitopenia

                                    Si hay una caída en el recuento de glóbulos blancos o
                                    plaquetas dentro de los siguientes parámetros, pueden ser
                                    apropiados los ajustes a la dosis*

                                     Número de
                                                                         Número de
                                      glóbulos
Manejo clínico                                                            plaquetas                            Dosis de Timoglobulina
                                       blancos
                                                                        (células/mm3)
                                    (células/mm3)
                                            > 3.000                            > 75.000                                   Dosis completa
                                       2.000 a 3.000                    50.000 a 75.000                       Reduzca la dosis a la mitad
                                                                                                                  Considere suspender el
                                            < 2.000                            < 50.000
                                                                                                                       tratamiento
*No se recomiendan los ajustes de dosis debido a leucopenia y/o trombocitopenia cuando se usa Timoglobulina para indicaciones hematológicas
Prevención y manejo de posibles eventos adversos

                               Prevención y manejo de eventos
                                          adversos

Reacciones asociadas con la infusión
   Anafilaxia
   Síndrome de liberación de citocinas (SLC)
Reacciones de hipersensibilidad tardía
   Enfermedad del suero
Efectos secundarios hematológicos
   Leucopenia
   Trombocitopenia
Sobreinmunosupresión
   Infecciones no virales
   Citomegalovirus
   Trastornos linfoproliferativos posteriores al trasplante (TLPT)
Prevención y manejo de posibles eventos adversos



                          Sobreinmunosupresión

   El uso prolongado o la sobredosis de Timoglobulina en asociación
    con otros inmunosupresores puede provocar
    sobreinmunosupresión

   Los riesgos asociados con la inmunosupresión incluyen:
       Infección (bacteriana, micótica, viral y por protozoarios)
       Reactivación de la infección (sobre todo citomegalovirus)
       Sepsis
       Trastorno linfoproliferativo postrasplante (PTLD) u otros cánceres
   Se recomienda la observación cuidadosa del paciente y profilaxis
    antinfecciosa apropiada
Prevención y manejo de posibles eventos adversos
   IV CONGRESO
    COLOMBIANO
    DE NEFROLOGÍA             Sobreinmunosupresión
    PEDIÁTRICA


                         Infecciones no virales

   Tipo       Bacteriana

 Medidas      Profilaxis antibiótica de acuerdo con las normas
preventivas   institucionales

   Tipo       Micótica

 Medidas      Profilaxis antimicótica de acuerdo con las normas
preventivas   institucionales


   Tipo       Pneumocystis jirovecii
 Medidas      Profilaxis para la neumonía de acuerdo con las normas
preventivas   institucionales
Prevención y manejo de posibles eventos adversos



                                              Sobreinmunosupresión

                               Citomegalovirus (CMV)
           El citomegalovirus es una infección viral común en los órganos
            sólidos y en los receptores de trasplante de órganos sólidos y de
            médula ósea y es una causa importante de la morbilidad y la
            mortalidad durante los primeros seis meses después del trasplante
           La incidencia de la infección/reactivación del citomegalovirus en
            los receptores de trasplante que reciben Timoglobulina puede verse
            influida por diversos factores, como son:
                   El estatus sérico antes del trasplante (donador y/o receptor)
                   Tipo de órgano trasplantado
                   Inmunosupresión concomitante


Cytomegalovirus. Am J Transplant 2004; 4:51
Prevención y manejo de posibles eventos adversos
                      IV CONGRESO
                       COLOMBIANO
                       DE NEFROLOGÍA                              Sobreinmunosupresión
                       PEDIÁTRICA



                                                                CMV
                                               Infección viral o reactivación que se presenta
                     Tipo                      principalmente en los primeros 3 meses después del
                                               trasplante
                                                El citomegalovirus después del trasplante se puede
                                               presentar en una diversidad de formas:
                                                • Infección asintomática por citomegalovirus
                                                  (antigenemia/viremia positiva)
           Presentación                         • Infección sintomática por citomegalovirus
                                                  (antigenemia/viremia positiva con uno o más síntomas:
                                                  fiebre, sudoración nocturna, fatiga, mialgia, náusea, dolor
                                                  abdominal y diarrea)
                                                • Enfermedad por citomegalovirus que invade tejidos
                                                  (antigenemia/viremia positiva con afectación de tejido)

Cytomegalovirus. Am J Transplant. 2004;4:51.
Prevención y manejo de posibles eventos adversos



                                                              Sobreinmunosupresión

                                                 Citomegalovirus
                                             Las directrices establecidas por la Sociedad
                                             Norteamericana de Trasplante recomienda la profilaxis
              Medidas                        antiviral para todos los pacientes que reciben
             preventivas                     tratamiento inmunosupresor1.
                                               por ej., ganciclovir o valganciclovir durante 3 meses


           Estudios clínicos recientes en receptores de trasplante tratados con Timoglobulina han
           mostrado una menor incidencia de citomegalovirus cuando se toman medidas profilácticas
           (3,7% a 13%)2,3 comparado con estudios que no incluyen profilaxis (24% a 38%) 4-6



1Cytomegalovirus. Am J Transplant. 2004;4:51.
2Goggins WC, et al. Transplantation. 2003;76(5):798.
3Hardinger KL, et al. Transplantation. 2004;78:136.
4Charpentier et al. Transplantation. 2003;75(6):844.
5Birkeland SA. Transplantation. 2001; 71(8):1089.
6Lebranchu Y, et al. Am J Transplant. 2002;2(1):48.
Prevención y manejo de posibles eventos adversos



                                                            Sobreinmunosupresión

                                                 Citomegalovirus
        Se desconoce la duración óptima de Pacientes con Antigenemia por citomegalovirus
                                                                                         3
  
        la profilaxis para minimizar la           20
                                                             < 3 meses
                                                                                   P=0,009




                                                               % de pacientes con antigenemia por citomegalovirus
        infección por citomegalovirus             18
                                                             > 3 meses
        posterior al trasplante                   16

                                                                                                                    14      P=0,04
       Datos recientes sugieren que el                                                                             12
        tratamiento con ganciclovir o                                                                               10
        valganciclovir durante por lo menos                                                                          8
        100 días puede ser más efectivo que                                                                          6
        la profilaxis de menor duración2-4                                                                           4

                                                                                                                     2

                                                                                                                     0
                                                                                                                         a 6 meses                   a 12 meses




1Cytomegalovirus. Am J Transplant. 2004;4:51.
2Akalin E, et al. Am J Transplant. 2004;4:148.
3Taber DJ, et al. Transpl Infect Dis. 2004;6(3):101.
4Keven K, et al. Transplant Proc. 2004;36:3107-12
Prevención y manejo de posibles eventos adversos
                      IV CONGRESO
                       COLOMBIANO
                       DE NEFROLOGÍA
                       PEDIÁTRICA
                                                            Sobreinmunosupresión


                                                Citomegalovirus

                                               El tratamiento de la infección/enfermedad por
                                                citomegalovirus puede incluir:
                Manejo clínico                   • Valganciclovir
                                                 • Ganciclovir
                                                 • Inmunoglobulina contra citomegalovirus




Cytomegalovirus. Am J Transplant 2004; 4:51
Prevención y manejo de posibles eventos adversos



                                                                                     Sobreinmunosupresión

                          Trastornos linfoproliferativos posteriores al trasplante (PTLD)
              PTLD se presenta en ~1% de los receptores de trasplante renal dentro del
               primer año después del trasplante y ~1,4% dentro de los primeros 3 años 1


                                         PTLD describe las complicaciones de infecciones por
                Tipo                     oportunistas que pueden surgir después del trasplante,
                                         normalmente implican el virus de Epstein-Barr (EBV)2


                                         PTLD se caracteriza por un incremento anormal en los
                                         linfocitos del paciente y puede incluir una serie de trastornos,
      Presentación                       desde proliferación de linfocitos B policlonales benigna (por
                                         ejemplo mononucleosis) a un linfoma monoclonal
                                         relativamente maligno3

1Virus de Epstein-Barr y trastornos linfoproliferativos después del trasplante. Am J Transplant. 2004;4:59
2Hanto DW, et al. Cancer Res. 1981;41:4253.
3Jain A, et al. Ann Surg. 2002;236:429.
Prevención y manejo de posibles eventos adversos
                          IV CONGRESO
                           COLOMBIANO
                           DE NEFROLOGÍA                                                        Sobreinmunosupresión
                           PEDIÁTRICA



                                                                                  PTLD y EBV
                                                    Identificación de pacientes de mayor riesgo para PTLD basado
                                                     en el estatus sérico EBV (principalmente la infección por EBV
                 Medidas                             provoca mayor riesgo) a una observación atenta de signos de
                preventivas                          PTLD precoz
                                                    Tanto la profilaxis con aciclovir como con ganciclovir puede
                                                     reducir la incidencia de PTLD

                                                    El tratamiento de PTLD ha variado durante los últimos 20 años
                                                     e incluye las siguientes intervenciones:
                                                            •Reducción/suspensión de la inmunosupresión
            Manejo clínico                                  •Tratamiento antiviral (aciclovir, ganciclovir)
                                                            •Quimioterapia/radioterapia
                                                            •Cirugía
                                                            •Tratamiento de anticuerpos monoclonales antilinfocitos B
                                                            •Inmunomodulación/inmunoterapia

Virus de Epstein-Barr y trastornos linfoproliferativos después del trasplante. Am J Transplant. 2004;4:59
Jain A, et al. Ann Surg. 2002;236(4):429.
Prevención y manejo de posibles eventos adversos



                                                                                        Sobreinmunosupresión

                                                                        PTLD y EBV
                 Los estudios que evalúan la asociación entre Timoglobulina y el riesgo de
                               TLPT han mostrado resultados discordantes

      Análisis de registro                      Timoglobulina y riesgo de PTLD                                                       Hallazgos adicionales

                                             Timoglobulina NO se asoció con                                        GATs, cuando se analizaron juntas,
     Caillard et al, 2005                    un incremento en el riesgo de                                         incrementaron el riesgo de PTLD
                                             PTLD                                                                  (AHR 1,55, p=0,001)
                                             Los anticuerpos que disminuyen                                        ICN se asociaron con un incremento
                                             los linfocitos T NO se asociaron                                      sustancial en el riesgo de PTLD
     Faull et al, 2005
                                             con un incremento en el riesgo de
                                             PTLD                                                                  (HR 3,2, p<0,001)

                                                                                                                   La supervivencia del injerto a 3 años
                                             Timoglobulina se asoció con una
                                                                                                                   fue significativamente mejor con
                                             incidencia a 3 años de PTLD del
     Opelz et al, 2006                                                                                             Timoglobulina comparada con la no
                                             1,0% comparada con el 0,4% sin
                                                                                                                   inducción (RR de pérdida de injerto
                                             inducción (p=0,002)
                                                                                                                   0,74, p<0,001)

                                                               AHR, adjusted hazard ratio; HR, hazard ratio; RR, riesgo relativo; ICN, inhibidores de la calcineuria, GAT, globulina anti
                                                                       timocítica
Virus de Epstein-Barr y trastornos linfoproliferativos después del trasplante. Am J Transplant. 2004;4:59
1
Prevención y manejo de posibles eventos adversos



                                                   Sobreinmunodepresión

                                       PTLD y EBV
       Los estudios de Timoglobulina usados en los receptores de trasplante renal con
     seguimiento a largo plazo (>4 años) han reportado índices muy bajos de PTLD (0-
                                           1,0%)
  Estudios clínicos     Dosis de Timoglobulina            Profilaxis viral            Seguimiento         n      TLPT
                                                     Aciclovir/ganciclovir
Birkeland et al, 2001    1,25 mg/kg x 10 días                                            4 años          100       0%
                                                              3 meses
                                                     Aciclovir/ganciclovir
Hardinger et al, 2004   1,5 mg/kg x hasta 7 días                                         5 años          48        0%
                                                             3-6 meses
                                                    Ganciclovir/valganciclovir
Matas et al, 2005       1,25-1,5 mg/kg x 5 días                                          5 años          589     1.0%
                                                             3 meses
Al Najjar et al, 2006        No se reportó                 No reportado                  5 años          50        0%
                                                    Ganciclovir/valganciclovir
Hastings et al, 2006      1,5 mg/kg x 5-7 días                                           5 años          33        0%
                                                             3 meses
Conclusiones
 Timoglobulina es un inmunosupresor con
  aplicaciones clínicamente demostradas en el
  trasplante de órganos sólidos, trasplante de médula
  ósea y trastornos hematológicos

 Al igual que con cualquier medicamento que altera
  la respuesta inmunológica del paciente, existe un
  potencial para eventos adversos con Timoglobulina
Conclusiones
   A pesar de los riesgos, Timoglobulina la hemos usado
    los médicos durante un cuarto de siglo debido a su
    capacidad de modular efectivamente el sistema
    inmunológico para mejorar los resultados del paciente;
    cuando se usa, se deben tomar todas las precauciones
    para asegurar los mejores desenlaces posibles.

   Los médicos debemos considerar con cuidado los
    beneficios de Timoglobulina contra el riesgo inherente
    con tratamiento inmunosupresor.
Anticuerpo Monoclonal Murino Anti-
           CD3 (OKT3)




proliferación celular, producción
de citoquinas, citolisis, etc.      (Adaptada de Abbas AK and Lichtman AH.
                                    Cellular and molecular immunology. 2007).
Anticuerpo Humanizado MURINO
        Anti-CD3 (OKT-3)
Anticuerpo Monoclonal Murino Anti-CD3
               (OKT3 – IgG2 a)
   Opsonización Cel. T: Remoción hígado- bazo.

   Inicialmente puede activar la Cel. T (IL2,INF gamma,
    IL6, FNT alfa: (Sx citoquinas). Edema pulmonar

   Lo llevo a disminuir su uso.

   30-50% Acs. VS OKT3. Limite su reuso.
.
Antagonistas de interleukina-2
Anticuerpo Monoclonal Anti-CD25
Anticuerpo Monoclonal Anti-CD25

   Daclizumab (Humanizado).
   Basiliximab (Quimérico).
   Agentes Inductores.
   No sirven para el rechazo establecido.
   Satura el receptor IL-2 120 días (Daclizumab)
   Satura el receptor IL-2 25-30 días (Basiliximab)
    Saturación        sanguínea No predice rechazo.
EVIDENCIA
EVIDENCIA
EVIDENCIA
Alemtuzumab
Anticuerpo Humanizado Monoclonal
 Anti-CD52 (IgG 1 - Alentuzumab)
Anticuerpo Humanizado Monoclonal
         Anti-CD52 (IgG 1 - Alentuzumab)

       Ac. Monoclonales humanos contra la proteína membrana
        CD52.

       Provoca lisis y depleción de células T y B (CENTRAL Y
        PERFIFERICA), monocitos, macrofagos y células NK.

       Toxicidad: SDRA. liberación-citoquinas, neutropenia, anemia,
        pancitopenia idiosincrásica, enfermedad tiroidea.

   LLC DE CEL.B
EVIDENCIA
Corticoides




Bueno bonito barato??
ACCIONES GENOMICAS DE LOS
     GLUCORTICOIDES
EFECTOS GENOMICOS Y NO
      GENOMICOS
EFECTOS SOBRE LAS CELULAS DE LA
          RTA INMUNE
ESTIMACION DE LA DOSIS
EVENTOS ADVERSOS
   Ciclosporina:

       Inhibidor del complejo calcineurina- fosfatasa y de la
        activación de células-T

       Toxicidad: nefrotóxica, HTA, neurotóxica, Sdre. Hemolítico-
        Urémico, hiperplasia gingival, Diabetes post-trasplante,
        hirsutismo.
CICLOSPORINA
MECANISMO DE ACCION DE LOS ANTI-
       CALCINEURINICOS
INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA
FARMACOCINETICA




AB         ELIMINACION
Medicion de los Niveles de
            Ciclosporina
   Se une preferentemente a las lipoproteinas.
   Puede ser medida en sangre completa.
   Cromatografía Líquida de Alto rendimiento.
   Radioinmunoensayo Monoclonal.
   Inmunoensayo fluorescente Monoclonal y
    Policlonal.
   Inmunoensayo Enzimático Múltiple.
EFECTOS SECUNDARIOS




             + MMF: BK Virus
ARTERIOLOPATIA POR CICLOSPORINA




                 Courtesy of Helmut Rennke, MD.
LESION TUBULAR RENAL
  POR CICLOSPORINA




            Courtesy of Helmut Rennke, MD.
FIBROSIS EN BANDA POR
    CICLOSPORINA




             Courtesy of Helmut Rennke, MD
HIPERKALEMIA POR CICLOSPORINA
ACIDOSIS TUBULAR RENAL TIPO 4


   4
NEFROTOXICICDAD




      Data from Ruggenenti, P, Perico, N,
      Mosconi, L, et al, Kidney Int 1993; 43:706.
ENFERMEDAD RENAL CRONICA EN
TRASPLANTE DE ORGANO SOLIDO




            Data from Ojo, AO, Held, PJ, Port, FK, et
            al, N Engl J Med 2003; 349:931.
PREPARACIONES
Tacrolimus
Fk 506 (Tacrolimus)
        Macrólido obtenido del hongo Streptomyces tsukubaensis
        Se activa al unirse con una inmunofilina: FKBP 12

        Complejo droga-inmunofilina                    inhibe la calcineurina

                                                                  células T activadas
                                                                       en reposo



Otro mecanismo: se une a receptores esteroides de la superficie de las células inhibiendo la
liberación de mediadores de los mastocitos.
-disminuye adhesión intracelular.
-disminuye expresión de selectinas en vasos sanguíneos.



             Disminuye reconocimiento de Ag, regula la cascada inflamatoria.
EL FK 506 es 100 veces más potente que la ciclosporina
     y menos tóxico.




Efectos adversos: nefrotoxicidad- neurotoxicidad

                                           cardiovasculares
                             problemas     gastrointestinales
                                            metabólicos
Tacrolimus
   El Tacrolimus tiene propiedades
    inmunosupresoras similares a la Ciclosporina,
    pero es mucho más potente en igual volumen.
   Al igual que esta, tiene un amplio rango de
    interacciones, incluyendo la interacción con el
    toronja, que incrementa la concentración
    plasmatica del Tacrolimus.
Tacrolimus
   Algunos de los nuevos antifungicos, en especial del
    tipo azoles, como fluconazol y posaconazol,
    también incrementan los niveles del fármaco por
    competencia con las enzimas que los degradan.
   La inmunosupresión con tacrolimus está asociada
    con una tasa significativamente más baja de rechazo
    agudo comparado con la ciclosporina (30.7% vs
    46.4%), basado en un estudio.
   La respuesta clínica es mejor con Tacrolimus que
    con Ciclosporina emulsificada durante el primer
    año de trasplante hepático.
Tacrolimus
   El Tacrolimus es químicamente conocido como un
    macrolido.
   Este reduce la actividad de la peptidil-prolil
    isomerasa por medio de la unión a inmunofilina
    FKBP12 (FK506 proteína de unión) creando un
    nuevo complejo.
   Este complejo FKBP12-FK506 interactúa e inhibe
    la calcineurina limitando así la actividad de
    trasmisión de señales de los linfocitos T y la
    trascripción de IL-2.
Tacrolimus
   Esta actividad es similar a la ciclosporina, sin
    embargo, estudios han demostrado que la
    incidencia de rechazo agudo es menor en el uso
    de Tacrolimus.
   Aunque el efecto inmunosupresor a corto plazo
    y supervivencia de trasplantes ha demostrado ser
    similar entre los dos fármacos.
TACROLIMUS EN TRASPLANTE RENAL


                      Farmacocinética

Ventana terapéutica estrecha
Amplia Variación inter e intra individual Niños
Absorción incompleta TGI ( comidas 50 - 75%) Ayuno
Alta/ unido Proteínas (α 1glicoproteina ̵ Albúmina )
L. Materna bajo nivel ̵ Placenta           (1/3 concentración
materna)
Metabolismo Hepático , Citocromo P450 (CYP) 3A4
Hidroxilacion y Demetilacion
15 metabolitos ( 13 ̵ O Dimetil Tacrolimus )

 (Clin Parmacokinet 29:404,1995)
(Drugs 59:323,2000.)
Micofenolato
MICOFENOLATO

   Antiproliferativo más usado.

   Inhibe la síntesis de los nucleótidos guanosina monofosfato.

   Toxicidad: diarrea, neutropenia, anemia.

   Los protocolos con micofenolato y ciclosporina mejoran las
    supervivencia del injerto, disminuyen el rechazo agudo y
    tardío y mejoran la supervivencia en general.

   Aumenta la enfermedad por CMV, pero in-vitro efecto anti-
    pneumocistis.
MECANISMO DE ACCION

MMF:
Efecto Inmunosupresor por el A. Micofenólico.
Inhibidor reversible de la Inosina Monofosfato Deshidrogenasa.


Efecto antiproliferativo de Células T y B.
Inhibe la replicación del Epitelio Intestinal
EFECTOS CELULARES
FARMACOCINETICA

   Prodroga: MMF             AMF.
   Comidas retrasan absorción.
   Antiácidos y Colestiramina: ( abs. 20 – 40%).
   MMF sódico: baja Biodisponibilidad que MMF.
   AMF: segundo pico 6-12 horas.
   Circulación enterohepática AUC (37%).
   Metabolismo: HIGADO-Intestino-Riñón.
   7-0 glucoronido ---- AMF fenil-glucosido.
FARMACOCINETICA

   Metabolitos Glucoronidos: excretados a bilis.
   (MRPR2)         Enz. Colón       AMF.
   Ciclosporina        (MRPR2) : Disminuye excre.
      Niveles MPAG ( no se absorben x ciclo
    enterohepático ): AMF.
   Tacrolimus: Mayor exposición a AMF (Mayor
    circulación enterohepática).
   Ultima vía de excreción riñón: 95% Metabolitos.
EFECTOS SECUNDARIOS
Azatioprina
AZATIOPRINA

   AZT HIGADO 6 – Mercaptopurina.
   6 – Mercaptopurina              A. Tioisónico.
   Allopurinol     Xantina Oxidasa     A. Tioisónico
   Azatioprina:
       Inhibe la síntesis de ADN y convierte la coestimulación en
        una señal apoptoíca.
       Inhibe la proliferación de C. T y B activadas ( 6-
        mercaptopurina- 6- A. Tioúrico- 6 metilmercaptopurina- 6-
        Tioguanina.
       Disminuye los monocitos en sangre.
Inhibidores mTOR
INHIBIDORES mTor
    (Sirolimus)




                   PI3




          FKPB12
Mecanismo de señalización en linfocitos T




proliferación celular, producción
de citoquinas, citolisis, etc.      (Adaptada de Abbas AK and Lichtman AH.
                                    Cellular and molecular immunology. 2007).
INHIBIDORES m-Tor

   Principal controlador del crecimiento y
    proliferación celular.

   Sirolimus: Go          G1.
               Proliferación T y B x IL2 - IL4 .

   Proliferación de Cél. No Inmunes.
    - TGF-B. - GF-V. - GF-E. - FG-F.
FARMACOCINETICA
M-Tor
FARMACOCINETICA
   Biodisponibilidad VO: 10-16%.
   Concentración pico 1 - 2 horas.
   Amplia distribución. Células sanguíneas,
   Biodisponibilidad del Everolimus es mayor.
   Comidas grasas : Sirolimus y Everolimus.
   Vida ½ Sirolimus 62 horas(1 sem. estado estable)
   Monitorizar a la 3 dosis.
   CPY 3A y Gicoproteína P.
   m-Tor + CNI: AUC y Cmax.
   Admon. 4 horas de diferencia.
REVISION SISTEMATICA

   M-Tor al sustituir al IC: disminuyó la Cr. Sin diferencia en la tasa de
    rechazo agudo, pero aumentó la leucopenia.

   Anti-metabolitos por M-Tor: Disminuyó el rechazo agudo y la
    infección por CMV, pero aumentó la Hiper-Colesterolemia..

   Uso en toxicidad por IC.

   Uso en neoplasias (Piel y Sarcoma K).

   Posterior al manejo de PTLD.
SIROLIMUS


   Toxicidad: dislipemia, aumenta la toxicidad de los inhibidores de la
    calcineurina, trombocitopenia, retrasa el funcionamiento del injerto,
    neumonitis, ulceras bucales, enfermedad intersticial

   En trasplantes estables, con bajo-moderado riesgo de rechazo se puede
    retirar la ciclosporina asociada a los 2-4 meses postrasplante, como
    estrategia para evitar los efectos 2º de esta ultima

   La combinación Sirolimus+ Tacrolimus provoca mas HTA y disfunción
    renal que la combinación Micofenolato+Tacrolimus

   Antineéplasico, protector arterial y reduce la enfermedad por CMV
MEDICAMENTOS QUE INTERACTUAN m-Tor
EFECTOS ADVERSOS
EFECTOS SECUNDARIOS


   Sirolimus: Hiper Tg, Leucopenia, Plaquetopenia.
   m-Tor + MMF: Anemia.
   Sirolimus + dosis de CNI: TGF-B.
   Sirolimus: Proteinuria.
   Sirolimus: neoplasias post - Trasplante.
   Teratogénico.
Otros
Inhibidores Dihidro-orotato
              Deshidrogenasa
   Leflunonamida y su derivado FK778:

       Inhibe la síntesis de pirimidina.

       No usado ampliamente en trasplante renal.

       Utilizado en la Artritis Reumatoide.

       Cierta actividad contra el poliomavirus y CMV y menos
        efectos secundarios que el micofenolato.
FARMACOCINETICA

   Biodisponibilidad 80%.
   Leflunomida        Teriflunomida
    - Actividad.
    - Monitorización.
   Metabolismo hepático.
   Excreción: Orina y Bilis.
   Vida ½ 2 semanas: 100 mg x 5 días   E. estable
Rituximab
Anticuerpo Monoclonal Anti-
CD20 IgG1- Depleción Cél. B
Anticuerpo Monoclonal Anti-CD20 IgG1
Anticuerpo Monoclonal Anti-CD20 IgG1


   Ac. monoclonales quiméricos contra el CD20.

   Lisis de células B.

   Toxicidad: Reacciones de hipersensibilidad y durante la
    infusión.

   Utilidad Linfomas CD20 (+) y PTLD.

   Rechazo por Acs y rechazos con vasculitis.

   ABO incompatible.
Anticuerpo Monoclonal Anti-CD20 IgG1

   Mecanismo: Deplecional – Apoptosis.
   CD20 (+): No producen Acs???.
   CD20 (+): CPA      Integración respuesta Inmune.

    INDUCCION:
    - Sensibilidad conocida.
    - 2 línea: esplenectomia, Plamáferesis, IGIV.
    - DOSIS: 375/m2.

   HUMAX – CD20: FASE II – AR.
   Complicaciones no inmunes:
     Nefrotoxicidad, HTA, Dislipemia, Diabetes,Anemia.
     A los 5 años post-cirugía de trasplantes no renales
      aparece entre un 7-21 % de insuficiencia renal y con
      frecuencia fallo renal avanzado.
     La toxicidad de los inhibidores de la calcineurina
      contribuyen en gran medida al fallo renal.
     La diabetes Mellitus post-trasplante renal aparece a
      los 3 años en un 25 %.
     La dislipemia y anemia son frecuentes e infratratadas
     Opciones para disminuir la nefrotoxicidad:
         Utilizar fármacos selectivos
         Evitar combinaciones toxicas
         Mantener una vigilancia de los efectos tóxicos

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Farmacos inmunosupresores

  • 1. Fármacos Inmunosupresores en el Trasplante Renal Dr. Michael R. Fonseca H. Pablo Tobón Uribe
  • 2. Generalidades: Poseen tres efectos: -Terapéutico: Supresión del rechazo -Tóxico inmune: Cáncer e Infecciones -Tóxico no-inmune: Agente específico
  • 3. Clasificación de los Inmunosupresores  Glucocorticoides  Fármacos de pequeña mólecula:  Fármacos que se unen a las Inmunofilinas:  Inhibidores de la calcineurina:  Ciclosporina  Tacrolimus  Inhibidores mtor -rapamicina: Sirolimus, Everolimus.  Inhibidores de la sintesis de nucleótidos:  Micofenolato mofetil.  Ácido Micofenolico con cubierta entérica.  Leflunomida.  Antimetabolitos: Azatioprina
  • 4. Clasificación de los Inmunosupresores  Farmacos proteicos:  Anticuerpos depletantes:  Ac. Policlonales: Globulinas anti-timocito  Ac monoclonales de ratón anti-CD3: Muronab-CD3  Ac. Monoclonales humanos anti-CD52: Alemtuzumab  Ac. Monoclonales depleccionantes celulas-B antiCD20: Rituximab.  Ac. no-depleccionantes y proteínas de fusión:  Ac monoclonales anti-CD25: Daclizumab, Basiliximab  Proteinas de fusion: CTLA-4-Ig.  Inmunoglobulinas intravenosas
  • 5.
  • 6.
  • 7. Activacion de Linfocitos T Antes… recordemos.
  • 8. Receptor celulas T  Cada celula T tiene aprox 30,000 moleculas receptores de antigeno identicos.  Cada receptor consiste en dos cadenas polipeptidicos  Son las cadenas alfa y beta unidos por enlace disulfuro.  TCR reconoce a un ligando compuesto - peptido (antigeno) + molecula de MHC
  • 9. Receptor Celulas T  Tiene un dominio variable V, un dominio constante C, un region  Las cadenas α y β están asociadas sobre la membrana celular con un grupo de moleculas sin variabilidad morfologica denominado en conjunto CD3.  Ese complejo de membrana TCR:CD3 es requerida para la estable interaccion de las celulas T con celulas presentadores de antigenos y son responsables de gran parte de la comunicación intracelular mediado por el TCR.  El complejo CD3 está compuesto por tres monomeros denominados γ, δ y ε.
  • 10. Coreceptores CD4 CD8  Celulas T caen en dos clases principales con funciones efectores distintas según proteinas de superficie celular CD4 y CD8.  CD4 molecula de 1 cadena compuesto de 4 dominios semejante a inmunoglobulina y se une a un sitio en el dominio β2 de la molecula MHC clase II.
  • 11. Coreceptores CD4 CD8  CD8 es un heterodimero α:β o homodimero α:α que se une al dominio α3 de la molecula MHC clase I.  La union de la molecula MHC a CD4 o CD8 son requisitos para tener una respuesta inmunologica efectiva.  Se llaman CORECEPTORES.
  • 12.
  • 13.
  • 14. Señal 1  El heterodimero TCR α:β reconoce y se une a su ligando MHC : peptido.  NO puede señalar a la celula que se ha unido a este ligando.  En el complejo receptor funcional, el heterodimero α:βesta asociado a un complejo de 4 cadenas: 2 ε, unδ y unγ.  El receptor de superficie celular tambien esta asociado a un homodimero de cadenas ζ.  Este complejo se llama CD3 es el encargado de iniciar la señalizacion a la celula.
  • 15. Complejo TCR : MHC -peptido
  • 16. Señal 1  Se activa la proteina quinasa Lck (asociado a CD4 o CD8).  Lck activada fosforila los residuos de tirosina en la molecula CD3 que sirve para anclar proteina tirosina quinasa ZAP-70.  ZAP-70 fosforila otros sustratos que conlleve a la activacion de fosfolipasa C (PLC-γ) y la via Ras – MAP quinasa.
  • 19. Señal 1  PLC-γ desdobla PIP2 produciendo DAG y IP3.  DAG activa PKC activando la via NF-ϰB.  IP3 actúa en el retículo endoplasmatico liberando calcio intracelular.  Calcio activa Calcineurina.
  • 21. Señal 1  Calcineurina defosforila NF-AT (factor de trascripcion).  NF-AT, NF-ϰB y AP-1 permite trascripción de genes para IL-2 , otros citoquinas y la subunidad de IL-2 de alta afinidad CD25.  Esto conlleva a proliferacion celular y diferenciacion del mismo.
  • 23. Señal 2  La coestimulacion consiste en el reconocimiento de ciertas proteínas asociadas a las moléculas del MHC denominadas justamente “Coestimuladores”.  Esta interaccion genera una cascada de señalizacion intracelular, que lleva a la expresión de ciertos genes codificadores de proteínas de membrana las cuales son receptores para citoquinas.
  • 24. Señal 2  Mecanismo prevenir activacion de celulas T autoreactivas.  Este mecanismo prepara a los linfocitos T para recibir a su segunda coestimulación, las citoquinas (3er señal).  La citoquina más importante en la etapa de expansión clonal es la IL-2, esta es producida por los linfocitos T helper, ya sea para estimular a los CD8+ o a si mismos.
  • 25. Señal 2  La molécula coestimuladora más relevante de la segunda señal es B7.  Se encuentra en la superficie de células presentadoras de antígeno y se describen 2 tipos, B7-1(CD80) y B7-2(CD86) ambas comparten un ligando común en la célula T y que corresponde a CD28.
  • 26. Señal 2  La coestimulación CD28-CD80/CD86 induce la expresión del factor de crecimiento de células T, (conocido también como IL-2) y expresion del receptor de IL-2 (IL-2R).  De esa forma se vera la produccion de mas IL-2 la cual de forma endocrina, paracrina o autocrina induce la expansión clonal de linfocitos T.
  • 27.
  • 29. Señal 2  Otra molécula relacionada con CD28 es CTLA- 4(CD152), un receptor adicional para moléculas B7.  CTLA-4 se une con una avidez unas 20 veces mayor que CD28 y suministra una señal inhibitoria a la célula T activada.
  • 30.
  • 31. Señal 2  Así, la unión de CTLA-4 a moléculas B7 es esencial para limitar la respuesta proliferativa de células T.  Por tanto, es un regulador negativo para la activación de células T.
  • 34. Señal 3  Corresponde al microambiente de citoquinas al momento de la activación del linfocito T CD4 vírgen.  Así, las citoquinas IL-12, IFN-γ polarizan las subpoblaciones Th0 hacia Th1.  Por otro lado, la presencia de IL-4, polariza la subpoblación Th0 hacia Th2
  • 37. Inmunosuppresion Teniendo en cuenta lo mencionado… …la respuesta del sistema inmune a un aloinjerto sigue estos pasos y ahí es donde se podra impactar con farmacos inmunosupresores.
  • 38. TERAPIA DE INDUCCION  Terapia inmunosupresora administrada en el periodo perioperatorio, cuando se produce la presentacion antigenica del injerto al huesped, con el proposito de conseguir un rapido bloqueo inmunologico cuando hay mayor riesgo de rechazo agudo.
  • 39. Inducción  ¿Quienes?  Receptores de alto riesgo:  Re-transplantes  Pediatricos  PRA > 50%  Afroamericanos  Isquemia prolongada  Donantes marginales  Pancreas
  • 40. Conventional wisdom? Hoy en dia? …Todos? En Colombia? …Todos?
  • 41.
  • 42. Estrategias  Terapia Combinada  Maximizar inmunosupresion  Minimizar efectos adversos  Flexibilidad para ajustes individualizado
  • 43. Regímenes  Inhibidores Calcineurina  Ciclosporina  Tacrolimus  Adyuvanates  Micofenolato - AZA +  Rapamicina  Esteroides  Prednisona
  • 44. Inducción Depletores No depletores Rechazo raro Rechazo Calcineurinicos secuenciales Calcineurinicos iníciales Efectos secundarios agudos No efectos secundarios Infección y malignidad No complicaciones
  • 45. Induction Immunosuppressive Therapy in Kidney Transplantation 1996-2005 UNOS 2006 Report Mid 1990’s: 38% used Induction; OKT3 (Monoclonal) > ATGAM 2000-2005: 5075% Induction: Thymo*>>Basiliximab>Daclizumab>Alemtuzumab *Hardinger KL et al. demonstrated superiority of Thymo vs ATGAM: 5 yr graft survival- 77% vs 55%; rejection free at 5 years 92% vs 66%. Transplantation 78:136-141, 2004
  • 46.
  • 51.
  • 52. AcS. POLICLONAL ANTILINFOCITO  Animales Inmunizadas con Cél. linfoides derivadas del timo humano.  Globulina de conejo antitimocito humano.  Admon.: 5-7 días: Inducción o Rechazo.  Acs. Anti-Timocito: - Eritrocitos, plaquetas, Cél. Dendríticas,
  • 53. Acs. POLICLONAL ANTILINFOCITO  Acs + epítopes LT: Linfocitopenia: - Apoptosis. - Citololisis. - Fagocitosis.  INMUNOSUPRESOR: LT y B más 24 h.  Falta de especificidada: Infección y neoplasias.  Efecto de 1 dosis: FNT alfa, INF gamma. Sindrome liberacion citoquinas.  Enfermedad del suero?? Rara.
  • 56. Prevención y manejo de posibles eventos adversos Reacciones asociadas con la infusión En raros casos, se ha reportado anafilaxia con Timoglobulina Anafilaxia Reacciones de hipersensibilidad sistémica aguda Tipo asociada con la infusión  Puede incluir constricción de vías aéreas, Presentación taquicardia y/o hipotensión al momento de la infusión  Los pacientes con un antecedente de hipersensibilidad o anafilaxia a las proteínas de Medidas conejo o con una enfermedad aguda no deben usar preventivas Timoglobulina  Premedicación con antihistamínicos, antipiréticos, corticoesteroides
  • 57. Prevención y manejo de posibles eventos adversos Reacciones asociadas con la infusión Anafilaxia  La infusión debe suspenderse de inmediato  Debe administrarse tratamiento de emergencia sin demora Por ejemplo 0,3 a 0,5mL de epinefrina acuosa (dilución 1:1000) SC. Manejo  Otras medidas de resucitación según se indique clínico clínicamente Esto incluye: oxígeno, líquidos intravenosos, antihistamínicos, corticoesteroides, aminas presoras y manejo de la vía aérea  NO se recomienda administrar de nuevo Timoglobulina a un paciente con antecedente de anafilaxia a Timoglobulina
  • 58. Prevención y manejo de posibles eventos adversos Reacciones asociadas con la infusión Síndrome de liberación de citocinas (SLC)  Al igual que con todos los anticuerpos que disminuyen los linfocitos T, la dosis inicial de Timoglobulina puede asociarse con una liberación pasajera de citocinas (como TNFα e IL-6 α) en el torrente sanguíneo periférico  Como resultado de esta liberación de citocinas, los pacientes pueden presentar una reacción inflamatoria sistémica aguda, comúnmente conocida como síndrome de liberación de citocinas Guttman RD, et al. Transplantation Proceedings 1997; 29 (Suppl 7A): 24S-26S
  • 59. Prevención y manejo de posibles eventos adversos Reacciones asociadas con la infusión Síndrome de liberación de citocinas (SLC) Tipo Reacción inflamatoria sistémica pasajera Con mayor frecuencia caracterizada por fiebre, escalofríos, exantema y náusea; sin embargo, se pueden Presentación presentar casos severos de insuficiencia cardiorrespiratoria grave. Se ha asociado con velocidades de infusión rápidas. En casos raros puede ser fatal.  Los pacientes con antecedente de hipersensibilidad o anafilaxia a las proteínas de conejo o con una enfermedad viral aguda no deben usar Timoglobulina  Se debe hacer todo lo posible por corregir o estabilizar Medidas las condiciones médicas antes de iniciar el tratamiento preventivas  Se recomienda la premedicación con antihistamínicos, antipiréticos y corticoesteroides  El cumplimiento estricto de la dosis recomendada y la guía de infusión puede reducir la gravedad del síndrome de liberación de citocinas
  • 60. Prevención y manejo de posibles eventos adversos Reacciones asociadas con la infusión Síndrome de liberación de citocinas (SLC)  La infusión puede interrumpirse, la velocidad de infusión puede disminuirse en un 50%, o puede usarse un mayor volumen de solución.  Se pueden administrar corticoesteroides.  Si se indica clínicamente, pueden requerirse medidas de resucitación o apoyo adicional (como epinefrina) Manejo clínico  Si los síntomas disminuyen, la velocidad de infusión puede incrementarse a la velocidad previa, en tanto los síntomas no vuelvan a aparecer  Si una dosis subsecuente de Timoglobulina exacerba también los signos y síntomas de SLC, a pesar de seguir la guía anterior, el tratamiento debe suspenderse permanentemente
  • 61. Prevención y manejo de posibles eventos adversos Prevención y manejo de eventos adversos Reacciones asociadas con la infusión Anafilaxia Síndrome de liberación de citocinas (SLC) Reacciones hipersensibilidad tardía Enfermedad del suero Efectos secundarios hematológicos Leucopenia Trombocitopenia Sobreinmunosupresión Infecciones no virales Citomegalovirus Trastornos linfoproliferativos posteriores al trasplante (TLPT)
  • 62. Prevención y manejo de posibles eventos adversos Reacciones de hipersensibilidad tardía Enfermedad del suero  La enfermedad del suero es una reacción generalizada a un suero extraño o a un medicamento y provoca la precipitación de los complejos de anticuerpos contra el medicamento circulante en las superficies endoteliales  Esto provoca que se complemente la activación, se generen localmente factores quimiotácticos y una respuesta inflamatoria ©Elsevier, Inc – Netterimages.com Wener MH. UpToDate, 2008.
  • 63. Prevención y manejo de posibles eventos adversos Reacciones de hipersensibilidad tardía Enfermedad del suero  Los estudios han mostrado que la enfermedad del suero se presenta en el 7,1% al 27% de los pacientes con trasplante renal tratados con anticuerpos policlonales1  Sin embargo, se han reportado menores incidencias (0 a 3,6%) en estudios clínicos de Timoglobulina2,3  Al igual que con las globulinas antitimocito, la incidencia de enfermedad del suero puede ser mayor cuando se usa en indicaciones hematológicas4,5 y no se administra concomitantemente inmunosupresores 1Tanriover B, et al. Transplantation. 2005;80:279. 2Lundquist AL, et al. Liver Transpl. 2007;13:647. 3Data on file. Genzyme corporation. 4Bielory L, et al. Medicine (Baltimore). 1988;67:40. 5Bielory L, et al. Br J Haematol. 1986;63:729.
  • 64. Prevención y manejo de posibles eventos adversos Reacciones de hipersensibilidad tardía Enfermedad del suero Reacción de hispersensibilidad tardía, generalizada que se Tipo presenta de 10 a 14 días después del inicio del tratamiento1-2  Fiebre, mialgia/artralgia, malestar, urticaria y exantema, linfadenopatía2 Presentación  Si no se trata, la enfermedad del suero puede provocar la precipitación de los complejos antígeno-anticuerpo e insuficiencia renal3  Los pacientes con un antecedente de hipersensibilidad o anafilaxia a proteínas de conejo o con una enfermedad viral Medidas aguda no deben usar Timoglobulina preventivas  Se desconoce la eficacia de la profilaxis con esteroides en la prevención de la enfermedad del suero 1Büchler M, et al. Clin Transplant. 2003;17:539. 2Wener MH. UpToDate, 2008 3Busani S, et al. Minerva Anestesiol. 2006;72:243.
  • 65. Prevención y manejo de posibles eventos adversos Reacciones de hipersensibilidad tardía Enfermedad del suero  Los síntomas usualmente son autolimitados  Los pacientes pueden responder al incremento de dosis de esteroides1 o esteroides IV2 Manejo clínico  Los pacientes con síntomas persistentes a pesar del tratamiento con esteroides ha mostrado que responden a la plasmaferesis3. 1Stratton RJ, et al. Rheumatology (Oxford). 2001;40:84. 2Lundquist AL, et al. Liver Transpl. 2007;13:647. 3Tanriover B, et al. Transplantation. 2005;80:279.
  • 66. Prevención y manejo de posibles eventos adversos Prevención y manejo de eventos adversos Reacciones asociadas con la infusión Anafilaxia Síndrome de liberación de citocinas (SLC) Reacciones de hipersensibilidad tardía Enfermedad del suero Efectos secundarios hematológicos Leucopenia Trombocitopenia Sobreinmunosupresión Infecciones no virales Citomegalovirus Trastornos linfoproliferativos posteriores al trasplante (TLPT)
  • 67. Prevención y manejo de posibles eventos adversos Trastornos hematológicos La administración de Timoglobulina puede provocar leucopenia y/o trombocitopenia Leucopenia y Trombocitopenia Trastornos hematológicos que resultan de la Tipo disminución de células sanguíneas que se presenta durante o después del tratamiento  <3000 de glóbulos blancos/mm3 (leucopenia) Presentación  <75.000 de plaquetas/mm3 (trombocitopenia) Deben monitorearse diariamente el recuento de los Medidas glóbulos blancos y las plaquetas durante el preventivas tratamiento para evaluar el grado de depleción
  • 68. Prevención y manejo de posibles eventos adversos Trastornos hematológicos Leucopenia y trombocitopenia Si hay una caída en el recuento de glóbulos blancos o plaquetas dentro de los siguientes parámetros, pueden ser apropiados los ajustes a la dosis* Número de Número de glóbulos Manejo clínico plaquetas Dosis de Timoglobulina blancos (células/mm3) (células/mm3) > 3.000 > 75.000 Dosis completa 2.000 a 3.000 50.000 a 75.000 Reduzca la dosis a la mitad Considere suspender el < 2.000 < 50.000 tratamiento *No se recomiendan los ajustes de dosis debido a leucopenia y/o trombocitopenia cuando se usa Timoglobulina para indicaciones hematológicas
  • 69. Prevención y manejo de posibles eventos adversos Prevención y manejo de eventos adversos Reacciones asociadas con la infusión Anafilaxia Síndrome de liberación de citocinas (SLC) Reacciones de hipersensibilidad tardía Enfermedad del suero Efectos secundarios hematológicos Leucopenia Trombocitopenia Sobreinmunosupresión Infecciones no virales Citomegalovirus Trastornos linfoproliferativos posteriores al trasplante (TLPT)
  • 70. Prevención y manejo de posibles eventos adversos Sobreinmunosupresión  El uso prolongado o la sobredosis de Timoglobulina en asociación con otros inmunosupresores puede provocar sobreinmunosupresión  Los riesgos asociados con la inmunosupresión incluyen:  Infección (bacteriana, micótica, viral y por protozoarios)  Reactivación de la infección (sobre todo citomegalovirus)  Sepsis  Trastorno linfoproliferativo postrasplante (PTLD) u otros cánceres  Se recomienda la observación cuidadosa del paciente y profilaxis antinfecciosa apropiada
  • 71. Prevención y manejo de posibles eventos adversos IV CONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA Sobreinmunosupresión PEDIÁTRICA Infecciones no virales Tipo Bacteriana Medidas Profilaxis antibiótica de acuerdo con las normas preventivas institucionales Tipo Micótica Medidas Profilaxis antimicótica de acuerdo con las normas preventivas institucionales Tipo Pneumocystis jirovecii Medidas Profilaxis para la neumonía de acuerdo con las normas preventivas institucionales
  • 72. Prevención y manejo de posibles eventos adversos Sobreinmunosupresión Citomegalovirus (CMV)  El citomegalovirus es una infección viral común en los órganos sólidos y en los receptores de trasplante de órganos sólidos y de médula ósea y es una causa importante de la morbilidad y la mortalidad durante los primeros seis meses después del trasplante  La incidencia de la infección/reactivación del citomegalovirus en los receptores de trasplante que reciben Timoglobulina puede verse influida por diversos factores, como son:  El estatus sérico antes del trasplante (donador y/o receptor)  Tipo de órgano trasplantado  Inmunosupresión concomitante Cytomegalovirus. Am J Transplant 2004; 4:51
  • 73. Prevención y manejo de posibles eventos adversos IV CONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA Sobreinmunosupresión PEDIÁTRICA CMV Infección viral o reactivación que se presenta Tipo principalmente en los primeros 3 meses después del trasplante  El citomegalovirus después del trasplante se puede presentar en una diversidad de formas: • Infección asintomática por citomegalovirus (antigenemia/viremia positiva) Presentación • Infección sintomática por citomegalovirus (antigenemia/viremia positiva con uno o más síntomas: fiebre, sudoración nocturna, fatiga, mialgia, náusea, dolor abdominal y diarrea) • Enfermedad por citomegalovirus que invade tejidos (antigenemia/viremia positiva con afectación de tejido) Cytomegalovirus. Am J Transplant. 2004;4:51.
  • 74. Prevención y manejo de posibles eventos adversos Sobreinmunosupresión Citomegalovirus Las directrices establecidas por la Sociedad Norteamericana de Trasplante recomienda la profilaxis Medidas antiviral para todos los pacientes que reciben preventivas tratamiento inmunosupresor1. por ej., ganciclovir o valganciclovir durante 3 meses Estudios clínicos recientes en receptores de trasplante tratados con Timoglobulina han mostrado una menor incidencia de citomegalovirus cuando se toman medidas profilácticas (3,7% a 13%)2,3 comparado con estudios que no incluyen profilaxis (24% a 38%) 4-6 1Cytomegalovirus. Am J Transplant. 2004;4:51. 2Goggins WC, et al. Transplantation. 2003;76(5):798. 3Hardinger KL, et al. Transplantation. 2004;78:136. 4Charpentier et al. Transplantation. 2003;75(6):844. 5Birkeland SA. Transplantation. 2001; 71(8):1089. 6Lebranchu Y, et al. Am J Transplant. 2002;2(1):48.
  • 75. Prevención y manejo de posibles eventos adversos Sobreinmunosupresión Citomegalovirus Se desconoce la duración óptima de Pacientes con Antigenemia por citomegalovirus 3  la profilaxis para minimizar la 20 < 3 meses P=0,009 % de pacientes con antigenemia por citomegalovirus infección por citomegalovirus 18 > 3 meses posterior al trasplante 16 14 P=0,04  Datos recientes sugieren que el 12 tratamiento con ganciclovir o 10 valganciclovir durante por lo menos 8 100 días puede ser más efectivo que 6 la profilaxis de menor duración2-4 4 2 0 a 6 meses a 12 meses 1Cytomegalovirus. Am J Transplant. 2004;4:51. 2Akalin E, et al. Am J Transplant. 2004;4:148. 3Taber DJ, et al. Transpl Infect Dis. 2004;6(3):101. 4Keven K, et al. Transplant Proc. 2004;36:3107-12
  • 76. Prevención y manejo de posibles eventos adversos IV CONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA Sobreinmunosupresión Citomegalovirus  El tratamiento de la infección/enfermedad por citomegalovirus puede incluir: Manejo clínico • Valganciclovir • Ganciclovir • Inmunoglobulina contra citomegalovirus Cytomegalovirus. Am J Transplant 2004; 4:51
  • 77. Prevención y manejo de posibles eventos adversos Sobreinmunosupresión Trastornos linfoproliferativos posteriores al trasplante (PTLD)  PTLD se presenta en ~1% de los receptores de trasplante renal dentro del primer año después del trasplante y ~1,4% dentro de los primeros 3 años 1 PTLD describe las complicaciones de infecciones por Tipo oportunistas que pueden surgir después del trasplante, normalmente implican el virus de Epstein-Barr (EBV)2 PTLD se caracteriza por un incremento anormal en los linfocitos del paciente y puede incluir una serie de trastornos, Presentación desde proliferación de linfocitos B policlonales benigna (por ejemplo mononucleosis) a un linfoma monoclonal relativamente maligno3 1Virus de Epstein-Barr y trastornos linfoproliferativos después del trasplante. Am J Transplant. 2004;4:59 2Hanto DW, et al. Cancer Res. 1981;41:4253. 3Jain A, et al. Ann Surg. 2002;236:429.
  • 78. Prevención y manejo de posibles eventos adversos IV CONGRESO COLOMBIANO DE NEFROLOGÍA Sobreinmunosupresión PEDIÁTRICA PTLD y EBV  Identificación de pacientes de mayor riesgo para PTLD basado en el estatus sérico EBV (principalmente la infección por EBV Medidas provoca mayor riesgo) a una observación atenta de signos de preventivas PTLD precoz  Tanto la profilaxis con aciclovir como con ganciclovir puede reducir la incidencia de PTLD  El tratamiento de PTLD ha variado durante los últimos 20 años e incluye las siguientes intervenciones: •Reducción/suspensión de la inmunosupresión Manejo clínico •Tratamiento antiviral (aciclovir, ganciclovir) •Quimioterapia/radioterapia •Cirugía •Tratamiento de anticuerpos monoclonales antilinfocitos B •Inmunomodulación/inmunoterapia Virus de Epstein-Barr y trastornos linfoproliferativos después del trasplante. Am J Transplant. 2004;4:59 Jain A, et al. Ann Surg. 2002;236(4):429.
  • 79. Prevención y manejo de posibles eventos adversos Sobreinmunosupresión PTLD y EBV Los estudios que evalúan la asociación entre Timoglobulina y el riesgo de TLPT han mostrado resultados discordantes Análisis de registro Timoglobulina y riesgo de PTLD Hallazgos adicionales Timoglobulina NO se asoció con GATs, cuando se analizaron juntas, Caillard et al, 2005 un incremento en el riesgo de incrementaron el riesgo de PTLD PTLD (AHR 1,55, p=0,001) Los anticuerpos que disminuyen ICN se asociaron con un incremento los linfocitos T NO se asociaron sustancial en el riesgo de PTLD Faull et al, 2005 con un incremento en el riesgo de PTLD (HR 3,2, p<0,001) La supervivencia del injerto a 3 años Timoglobulina se asoció con una fue significativamente mejor con incidencia a 3 años de PTLD del Opelz et al, 2006 Timoglobulina comparada con la no 1,0% comparada con el 0,4% sin inducción (RR de pérdida de injerto inducción (p=0,002) 0,74, p<0,001) AHR, adjusted hazard ratio; HR, hazard ratio; RR, riesgo relativo; ICN, inhibidores de la calcineuria, GAT, globulina anti timocítica Virus de Epstein-Barr y trastornos linfoproliferativos después del trasplante. Am J Transplant. 2004;4:59 1
  • 80. Prevención y manejo de posibles eventos adversos Sobreinmunodepresión PTLD y EBV Los estudios de Timoglobulina usados en los receptores de trasplante renal con seguimiento a largo plazo (>4 años) han reportado índices muy bajos de PTLD (0- 1,0%) Estudios clínicos Dosis de Timoglobulina Profilaxis viral Seguimiento n TLPT Aciclovir/ganciclovir Birkeland et al, 2001 1,25 mg/kg x 10 días 4 años 100 0% 3 meses Aciclovir/ganciclovir Hardinger et al, 2004 1,5 mg/kg x hasta 7 días 5 años 48 0% 3-6 meses Ganciclovir/valganciclovir Matas et al, 2005 1,25-1,5 mg/kg x 5 días 5 años 589 1.0% 3 meses Al Najjar et al, 2006 No se reportó No reportado 5 años 50 0% Ganciclovir/valganciclovir Hastings et al, 2006 1,5 mg/kg x 5-7 días 5 años 33 0% 3 meses
  • 81. Conclusiones  Timoglobulina es un inmunosupresor con aplicaciones clínicamente demostradas en el trasplante de órganos sólidos, trasplante de médula ósea y trastornos hematológicos  Al igual que con cualquier medicamento que altera la respuesta inmunológica del paciente, existe un potencial para eventos adversos con Timoglobulina
  • 82. Conclusiones  A pesar de los riesgos, Timoglobulina la hemos usado los médicos durante un cuarto de siglo debido a su capacidad de modular efectivamente el sistema inmunológico para mejorar los resultados del paciente; cuando se usa, se deben tomar todas las precauciones para asegurar los mejores desenlaces posibles.  Los médicos debemos considerar con cuidado los beneficios de Timoglobulina contra el riesgo inherente con tratamiento inmunosupresor.
  • 83. Anticuerpo Monoclonal Murino Anti- CD3 (OKT3) proliferación celular, producción de citoquinas, citolisis, etc. (Adaptada de Abbas AK and Lichtman AH. Cellular and molecular immunology. 2007).
  • 84. Anticuerpo Humanizado MURINO Anti-CD3 (OKT-3)
  • 85. Anticuerpo Monoclonal Murino Anti-CD3 (OKT3 – IgG2 a)  Opsonización Cel. T: Remoción hígado- bazo.  Inicialmente puede activar la Cel. T (IL2,INF gamma, IL6, FNT alfa: (Sx citoquinas). Edema pulmonar  Lo llevo a disminuir su uso.  30-50% Acs. VS OKT3. Limite su reuso. .
  • 86.
  • 87.
  • 90.
  • 91. Anticuerpo Monoclonal Anti-CD25  Daclizumab (Humanizado).  Basiliximab (Quimérico).  Agentes Inductores.  No sirven para el rechazo establecido.  Satura el receptor IL-2 120 días (Daclizumab)  Satura el receptor IL-2 25-30 días (Basiliximab)  Saturación sanguínea No predice rechazo.
  • 92.
  • 96.
  • 97.
  • 98.
  • 100. Anticuerpo Humanizado Monoclonal Anti-CD52 (IgG 1 - Alentuzumab)
  • 101. Anticuerpo Humanizado Monoclonal Anti-CD52 (IgG 1 - Alentuzumab)  Ac. Monoclonales humanos contra la proteína membrana CD52.  Provoca lisis y depleción de células T y B (CENTRAL Y PERFIFERICA), monocitos, macrofagos y células NK.  Toxicidad: SDRA. liberación-citoquinas, neutropenia, anemia, pancitopenia idiosincrásica, enfermedad tiroidea.  LLC DE CEL.B
  • 102.
  • 103.
  • 105.
  • 106.
  • 107.
  • 109.
  • 110.
  • 111.
  • 112. ACCIONES GENOMICAS DE LOS GLUCORTICOIDES
  • 113. EFECTOS GENOMICOS Y NO GENOMICOS
  • 114. EFECTOS SOBRE LAS CELULAS DE LA RTA INMUNE
  • 117.
  • 118. Ciclosporina:  Inhibidor del complejo calcineurina- fosfatasa y de la activación de células-T  Toxicidad: nefrotóxica, HTA, neurotóxica, Sdre. Hemolítico- Urémico, hiperplasia gingival, Diabetes post-trasplante, hirsutismo.
  • 120. MECANISMO DE ACCION DE LOS ANTI- CALCINEURINICOS
  • 121.
  • 122. INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA
  • 123. FARMACOCINETICA AB ELIMINACION
  • 124. Medicion de los Niveles de Ciclosporina  Se une preferentemente a las lipoproteinas.  Puede ser medida en sangre completa.  Cromatografía Líquida de Alto rendimiento.  Radioinmunoensayo Monoclonal.  Inmunoensayo fluorescente Monoclonal y Policlonal.  Inmunoensayo Enzimático Múltiple.
  • 125.
  • 126. EFECTOS SECUNDARIOS + MMF: BK Virus
  • 127.
  • 128. ARTERIOLOPATIA POR CICLOSPORINA Courtesy of Helmut Rennke, MD.
  • 129. LESION TUBULAR RENAL POR CICLOSPORINA Courtesy of Helmut Rennke, MD.
  • 130. FIBROSIS EN BANDA POR CICLOSPORINA Courtesy of Helmut Rennke, MD
  • 132. ACIDOSIS TUBULAR RENAL TIPO 4  4
  • 133. NEFROTOXICICDAD Data from Ruggenenti, P, Perico, N, Mosconi, L, et al, Kidney Int 1993; 43:706.
  • 134. ENFERMEDAD RENAL CRONICA EN TRASPLANTE DE ORGANO SOLIDO Data from Ojo, AO, Held, PJ, Port, FK, et al, N Engl J Med 2003; 349:931.
  • 137. Fk 506 (Tacrolimus) Macrólido obtenido del hongo Streptomyces tsukubaensis Se activa al unirse con una inmunofilina: FKBP 12 Complejo droga-inmunofilina inhibe la calcineurina células T activadas en reposo Otro mecanismo: se une a receptores esteroides de la superficie de las células inhibiendo la liberación de mediadores de los mastocitos. -disminuye adhesión intracelular. -disminuye expresión de selectinas en vasos sanguíneos. Disminuye reconocimiento de Ag, regula la cascada inflamatoria.
  • 138. EL FK 506 es 100 veces más potente que la ciclosporina y menos tóxico. Efectos adversos: nefrotoxicidad- neurotoxicidad cardiovasculares problemas gastrointestinales metabólicos
  • 139. Tacrolimus  El Tacrolimus tiene propiedades inmunosupresoras similares a la Ciclosporina, pero es mucho más potente en igual volumen.  Al igual que esta, tiene un amplio rango de interacciones, incluyendo la interacción con el toronja, que incrementa la concentración plasmatica del Tacrolimus.
  • 140. Tacrolimus  Algunos de los nuevos antifungicos, en especial del tipo azoles, como fluconazol y posaconazol, también incrementan los niveles del fármaco por competencia con las enzimas que los degradan.  La inmunosupresión con tacrolimus está asociada con una tasa significativamente más baja de rechazo agudo comparado con la ciclosporina (30.7% vs 46.4%), basado en un estudio.  La respuesta clínica es mejor con Tacrolimus que con Ciclosporina emulsificada durante el primer año de trasplante hepático.
  • 141. Tacrolimus  El Tacrolimus es químicamente conocido como un macrolido.  Este reduce la actividad de la peptidil-prolil isomerasa por medio de la unión a inmunofilina FKBP12 (FK506 proteína de unión) creando un nuevo complejo.  Este complejo FKBP12-FK506 interactúa e inhibe la calcineurina limitando así la actividad de trasmisión de señales de los linfocitos T y la trascripción de IL-2.
  • 142. Tacrolimus  Esta actividad es similar a la ciclosporina, sin embargo, estudios han demostrado que la incidencia de rechazo agudo es menor en el uso de Tacrolimus.  Aunque el efecto inmunosupresor a corto plazo y supervivencia de trasplantes ha demostrado ser similar entre los dos fármacos.
  • 143. TACROLIMUS EN TRASPLANTE RENAL Farmacocinética Ventana terapéutica estrecha Amplia Variación inter e intra individual Niños Absorción incompleta TGI ( comidas 50 - 75%) Ayuno Alta/ unido Proteínas (α 1glicoproteina ̵ Albúmina ) L. Materna bajo nivel ̵ Placenta (1/3 concentración materna) Metabolismo Hepático , Citocromo P450 (CYP) 3A4 Hidroxilacion y Demetilacion 15 metabolitos ( 13 ̵ O Dimetil Tacrolimus ) (Clin Parmacokinet 29:404,1995) (Drugs 59:323,2000.)
  • 145. MICOFENOLATO  Antiproliferativo más usado.  Inhibe la síntesis de los nucleótidos guanosina monofosfato.  Toxicidad: diarrea, neutropenia, anemia.  Los protocolos con micofenolato y ciclosporina mejoran las supervivencia del injerto, disminuyen el rechazo agudo y tardío y mejoran la supervivencia en general.  Aumenta la enfermedad por CMV, pero in-vitro efecto anti- pneumocistis.
  • 146. MECANISMO DE ACCION MMF: Efecto Inmunosupresor por el A. Micofenólico. Inhibidor reversible de la Inosina Monofosfato Deshidrogenasa. Efecto antiproliferativo de Células T y B. Inhibe la replicación del Epitelio Intestinal
  • 148. FARMACOCINETICA  Prodroga: MMF AMF.  Comidas retrasan absorción.  Antiácidos y Colestiramina: ( abs. 20 – 40%).  MMF sódico: baja Biodisponibilidad que MMF.  AMF: segundo pico 6-12 horas.  Circulación enterohepática AUC (37%).  Metabolismo: HIGADO-Intestino-Riñón.  7-0 glucoronido ---- AMF fenil-glucosido.
  • 149. FARMACOCINETICA  Metabolitos Glucoronidos: excretados a bilis.  (MRPR2) Enz. Colón AMF.  Ciclosporina (MRPR2) : Disminuye excre.  Niveles MPAG ( no se absorben x ciclo enterohepático ): AMF.  Tacrolimus: Mayor exposición a AMF (Mayor circulación enterohepática).  Ultima vía de excreción riñón: 95% Metabolitos.
  • 151.
  • 153. AZATIOPRINA  AZT HIGADO 6 – Mercaptopurina.  6 – Mercaptopurina A. Tioisónico.  Allopurinol Xantina Oxidasa A. Tioisónico  Azatioprina:  Inhibe la síntesis de ADN y convierte la coestimulación en una señal apoptoíca.  Inhibe la proliferación de C. T y B activadas ( 6- mercaptopurina- 6- A. Tioúrico- 6 metilmercaptopurina- 6- Tioguanina.  Disminuye los monocitos en sangre.
  • 154.
  • 155.
  • 157. INHIBIDORES mTor (Sirolimus) PI3 FKPB12
  • 158. Mecanismo de señalización en linfocitos T proliferación celular, producción de citoquinas, citolisis, etc. (Adaptada de Abbas AK and Lichtman AH. Cellular and molecular immunology. 2007).
  • 159.
  • 160. INHIBIDORES m-Tor  Principal controlador del crecimiento y proliferación celular.  Sirolimus: Go G1. Proliferación T y B x IL2 - IL4 .  Proliferación de Cél. No Inmunes. - TGF-B. - GF-V. - GF-E. - FG-F.
  • 162. M-Tor
  • 163. FARMACOCINETICA  Biodisponibilidad VO: 10-16%.  Concentración pico 1 - 2 horas.  Amplia distribución. Células sanguíneas,  Biodisponibilidad del Everolimus es mayor.  Comidas grasas : Sirolimus y Everolimus.  Vida ½ Sirolimus 62 horas(1 sem. estado estable)  Monitorizar a la 3 dosis.  CPY 3A y Gicoproteína P.  m-Tor + CNI: AUC y Cmax.  Admon. 4 horas de diferencia.
  • 164. REVISION SISTEMATICA  M-Tor al sustituir al IC: disminuyó la Cr. Sin diferencia en la tasa de rechazo agudo, pero aumentó la leucopenia.  Anti-metabolitos por M-Tor: Disminuyó el rechazo agudo y la infección por CMV, pero aumentó la Hiper-Colesterolemia..  Uso en toxicidad por IC.  Uso en neoplasias (Piel y Sarcoma K).  Posterior al manejo de PTLD.
  • 165. SIROLIMUS  Toxicidad: dislipemia, aumenta la toxicidad de los inhibidores de la calcineurina, trombocitopenia, retrasa el funcionamiento del injerto, neumonitis, ulceras bucales, enfermedad intersticial  En trasplantes estables, con bajo-moderado riesgo de rechazo se puede retirar la ciclosporina asociada a los 2-4 meses postrasplante, como estrategia para evitar los efectos 2º de esta ultima  La combinación Sirolimus+ Tacrolimus provoca mas HTA y disfunción renal que la combinación Micofenolato+Tacrolimus  Antineéplasico, protector arterial y reduce la enfermedad por CMV
  • 168. EFECTOS SECUNDARIOS  Sirolimus: Hiper Tg, Leucopenia, Plaquetopenia.  m-Tor + MMF: Anemia.  Sirolimus + dosis de CNI: TGF-B.  Sirolimus: Proteinuria.  Sirolimus: neoplasias post - Trasplante.  Teratogénico.
  • 169.
  • 170. Otros
  • 171. Inhibidores Dihidro-orotato Deshidrogenasa  Leflunonamida y su derivado FK778:  Inhibe la síntesis de pirimidina.  No usado ampliamente en trasplante renal.  Utilizado en la Artritis Reumatoide.  Cierta actividad contra el poliomavirus y CMV y menos efectos secundarios que el micofenolato.
  • 172.
  • 173. FARMACOCINETICA  Biodisponibilidad 80%.  Leflunomida Teriflunomida - Actividad. - Monitorización.  Metabolismo hepático.  Excreción: Orina y Bilis.  Vida ½ 2 semanas: 100 mg x 5 días E. estable
  • 174.
  • 175.
  • 177. Anticuerpo Monoclonal Anti- CD20 IgG1- Depleción Cél. B
  • 179.
  • 180. Anticuerpo Monoclonal Anti-CD20 IgG1  Ac. monoclonales quiméricos contra el CD20.  Lisis de células B.  Toxicidad: Reacciones de hipersensibilidad y durante la infusión.  Utilidad Linfomas CD20 (+) y PTLD.  Rechazo por Acs y rechazos con vasculitis.  ABO incompatible.
  • 181. Anticuerpo Monoclonal Anti-CD20 IgG1  Mecanismo: Deplecional – Apoptosis.  CD20 (+): No producen Acs???.  CD20 (+): CPA Integración respuesta Inmune.  INDUCCION: - Sensibilidad conocida. - 2 línea: esplenectomia, Plamáferesis, IGIV. - DOSIS: 375/m2.  HUMAX – CD20: FASE II – AR.
  • 182.
  • 183.
  • 184.
  • 185. Complicaciones no inmunes:  Nefrotoxicidad, HTA, Dislipemia, Diabetes,Anemia.  A los 5 años post-cirugía de trasplantes no renales aparece entre un 7-21 % de insuficiencia renal y con frecuencia fallo renal avanzado.  La toxicidad de los inhibidores de la calcineurina contribuyen en gran medida al fallo renal.  La diabetes Mellitus post-trasplante renal aparece a los 3 años en un 25 %.  La dislipemia y anemia son frecuentes e infratratadas  Opciones para disminuir la nefrotoxicidad:  Utilizar fármacos selectivos  Evitar combinaciones toxicas  Mantener una vigilancia de los efectos tóxicos

Notas del editor

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  27. Mecanismo de señalización en linfocitos T La Figura 5 esquematiza algunas de las principales moléculas participantes de la señalización intracelular del linfocito T. El Ag presentado por la CPA en el contexto del MHC es reconocido por el TCR αβ induciendo la fosforilación de las tirosinas presentes en los ITAMs de las cadena ζ y ε del CD3, con la participación de algunas tirosinaquinasas, como la Lck , Fyn y ZAP-70 . Esta última, a su vez, fosforila la proteína adaptadora LAT y el SLP76. Dichas fosforilaciones organizan complejos multimoleculares que contienen la fosfolipasa C gamma 1 (PLCγ1) y el factor de intercambio de nucleotidos Vav1. La PLCγ1 activada genera inositol-3 fosfato (IP3), que induce la liberación de Ca++, y el diacilglicerol (DAG) que estimulan las proteinaquinasas tipo C (PKCs), en especial la PKCθ. Posteriormente, se da el reclutamiento del complejo NEMO-IKK cuya activación requiere Carma 1, Bcl10 y MALT1. La activación de IKK quinasas permite la fosforilación de los inhibidores IκB, que al degradarse facilitan la liberación del NF-κB, que se transloca hasta el núcleo donde activa la expresión de varios genes involucrados en la respuesta inmune. Puede haber lugar a diferentes procesos, como proliferación celular, producción de citoquinas, citolisis, etc. (12,13). Tel niños: 3134132203
  28. MENINGITIS ASEPTICA, PTLD X E. BARR
  29. OBJETIVO MAMIFERO DE LA RAPAMICINA
  30. Mecanismo de señalización en linfocitos T La Figura 5 esquematiza algunas de las principales moléculas participantes de la señalización intracelular del linfocito T. El Ag presentado por la CPA en el contexto del MHC es reconocido por el TCR αβ induciendo la fosforilación de las tirosinas presentes en los ITAMs de las cadena ζ y ε del CD3, con la participación de algunas tirosinaquinasas, como la Lck , Fyn y ZAP-70 . Esta última, a su vez, fosforila la proteína adaptadora LAT y el SLP76. Dichas fosforilaciones organizan complejos multimoleculares que contienen la fosfolipasa C gamma 1 (PLCγ1) y el factor de intercambio de nucleotidos Vav1. La PLCγ1 activada genera inositol-3 fosfato (IP3), que induce la liberación de Ca++, y el diacilglicerol (DAG) que estimulan las proteinaquinasas tipo C (PKCs), en especial la PKCθ. Posteriormente, se da el reclutamiento del complejo NEMO-IKK cuya activación requiere Carma 1, Bcl10 y MALT1. La activación de IKK quinasas permite la fosforilación de los inhibidores IκB, que al degradarse facilitan la liberación del NF-κB, que se transloca hasta el núcleo donde activa la expresión de varios genes involucrados en la respuesta inmune. Puede haber lugar a diferentes procesos, como proliferación celular, producción de citoquinas, citolisis, etc. (12,13).
  31. Durante la proliferación los linfocitos aumentan hasta 8 veces el pool de pirimidinas,mientras que sólo 2 veces las purinas.
  32. Fig. 7: Biologic agents and their targets — The T-AP dance. Biologic agents either: (1) inhibit T-cell activation and costimulation (efalizumab, alefacept, siplizumab), (2) inhibit T-cell proliferation or induce their destruction (basiliximab, daclizumab), (3) block the effector cytokines (infliximab, etanercept) or (4) cause immune deviation (cytokines IL-11 [Oprelvekin] or IL-4). In the diagram, fusion proteins are red and antibody-based biologic agents are green. Binding of alefacept to CD2 previously up-regulated on memory effector T-cells not only blocks necessary signals for costimulation in the T-AP dance, but it also triggers memory Tcell apoptosis through binding of the Fc portion of the fusion protein to receptors on natural killer cells.8,18 Similar to alefacept, siplizumab also interacts with CD2, resulting in reduced memory effector T-cells, and may also produce prolonged clinical remissions. 20 The chimeric basiliximab30 and the humanized daclizumab,31 both monoclonal antibodies raised against CD25 on activated T-cells, limit survival of activated T-cells by causing antibody-induced cell lysis. The chimeric anti-TNF-α antibody infliximab tightly binds both soluble and membrane-bound forms of TNF-α and triggers complement-mediated lysis of TNF-α-expressing cells.36 The fusion protein etanercept is comprised of 2 TNF-α receptors linked to IgG1 and can bind soluble TNF-α and TNF-β.37 Although this complex is less stable than infliximab-TNF-α, both approaches have yielded significant reductions in psoriasis in the majority of patients (Fig. 7, Table 1).36,37
  33. 11465 Amevive - Vigiliani - Objectives 03/26/13 10:23
  34. 11465 Amevive - Vigiliani - Objectives 03/26/13 10:23
  35. 11465 Amevive - Vigiliani - Objectives 03/26/13 10:23
  36. 11465 Amevive - Vigiliani - Objectives 03/26/13 10:23
  37. 11465 Amevive - Vigiliani - Objectives 03/26/13 10:23
  38. 03/26/13 10:23
  39. 03/26/13 10:23
  40. La supresión de la producción de IL-10 y la ausencia de maduración de las células dendríticas en pacientes que sólo reciben el fármaco antiproliferativo (MMF/MFS) apoyan esta estrategia5.
  41. (edad avanzada, hipertensión arterial, obesidad, albuminuria, síndrome metabólico, etc.), como veremos a continuación. La inducción con alemtuzumab se asocia a más pérdida precoz e injertos que la inducción con basiliximab9.
  42. Estudios observacionales y una revisión sistemática reciente de este tipo de donantes no han demostrado mayor riesgo de insuficiencia renal crónica para el donante y el receptor que en la población general10,11.