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IMMUNOLOGY
           relating to allografts

INMUNOLOGIA relacionado con el aloinjerto


             MICHAEL R. FONSECA
                NEFROLOGIA
PARTE 1
abbas




   Inmunología Básica
Propiedades generales de la respuesta inmune
• Inmunidad – immunitas – protección política
• Sistema inmune – células + moléculas
• Respuesta coordinada y colectiva
• Desde los 60’s transformación importante en
  conocimiento y manipulación de estos elementos
• Inmunidad Innata - Adquirida
Inmunidad inNata e adaptativa
• Inmunidad innata o natural – mecanismos de defensa
  celular y bioquímico
• Antes de infección
• Listo para responder rápidamente a infecciones
• Etapas iniciales de defensa contra microbios.
DEFENSA INNATA
• También llamada inmunidad natural, aporta la primera línea de
  defensas contra diversos tipos de microbios
     Los componentes de esta defensa son:



                    Barreras Físicas y Químicas como los epitelios



                         Células Fagocíticas y Linfocitos NK


                      Proteínas antimicrobianas: Interferones y
                                   Complemento
COMPONENTES




              Abbas AK and Lichtman AH. Cellular and Molecular Immunology.
              Philadelphia, PA: Saunders Co, 2007
              Stassen M, Fondel S, Bopp T et al. Human CD25+ regulatory T cells:
Epitelios como la piel o la mucosa de los órganos, tienen como función la
                    protección contra microorganismo
Las células como los macrófago y neutrófilos, actúan en la fagocitosis de
                          microorganismos
FAGOCITOSIS




              Abbas AK and Lichtman AH. Cellular and Molecular Immunology.
                                      Philadelphia, PA: Saunders Co, 2007
Las células NK o citolíticas naturales eliminan las células mediante la secreción de
gránulos citoplasmáticos que contienen perforina, provocando la lisis de la célula.
CARACTERISTICAS FUNCIONALES NK
(RECONOCIMIENTO NEGATIVO)
COMPlemento




              Abbas AK and Lichtman AH. Cellular and Molecular Immunology.
              Philadelphia, PA: Saunders Co, 2011
              Stassen M, Fondel S, Bopp T et al. Human CD25+ regulatory T cells:
El sistema de complemento son proteínas del plasma sanguíneo que provoca: la
citólisis de microorganismo, promueve la fagocitosis y contribuye en los procesos
                                 inflamatorios.
INICIADORES DE LAS VIAS DEL
COMPLEMENTO




              Abbas AK and Lichtman AH. Cellular and Molecular Immunology.
              Philadelphia, PA: Saunders Co, 2011
              Stassen M, Fondel S, Bopp T et al. Human CD25+ regulatory T cells:
ACTIVIDADES DEL SISTEMA DEL
COMPLEMENTO




             Abbas AK and Lichtman AH. Cellular and Molecular Immunology.
             Philadelphia, PA: Saunders Co, 2011
             Stassen M, Fondel S, Bopp T et al. Human CD25+ regulatory T cells:
VIAS DEL COMPLEMENTO




            Abbas AK and Lichtman AH. Cellular and Molecular Immunology.
            Philadelphia, PA: Saunders Co, 2011
            Stassen M, Fondel S, Bopp T et al. Human CD25+ regulatory T cells:
Innato - adaptativo
Tipos de inmunidad
Adaptativo
La inmunidad adaptativa, se desarrolla cuando los agentes
infecciosos logran evadir los mecanismos innatos de
defensa y está generada por la penetración de una dosis
inicial de antígenos;
Se hace efectiva sólo después de varios días; tiempo
requerido para que los linfocitos T y B reconozcan a dichos
antígenos, se diferencien y se conviertan en células
efectoras.
adaptativo
• La Inmunidad adaptativa o inmunidad especifica, es un
  mecanismo de defensa mucho mas evolucionado, que es
  estimulada luego de la exposición a agentes infecciosos, y cuya
  capacidad e intensidad defensiva aumenta después de cada
  exposición subsiguiente a un determinado microorganismo.
• Existen dos tipos de inmunidad adaptativa, la inmunidad celular y
  la inmunidad humoral.
• Ambas actúan en conjunto, con el fin de eliminar a los
  microorganismos, pero se las divide de esta manera para poder
  estudiarlas detalladamente.
Tipos de respuesta inmunológico adaptativo
• La inmunidad celular recibe este nombre debido a que sus
  mediadores son células, a diferencia de la inmunidad humoral
  cuyos mediadores son moléculas anticuerpos.
• Las células T o linfocitos T, son los principales efectores de la
  inmunidad celular.
• Estos se encargan básicamente de erradicar a los
  microorganismos intracelulares.
• La inmunidad humoral recibe este nombre, debido a que sus
  mediadores son los anticuerpos y las proteínas del complemento.
Tipos de respuesta inmunológico adaptativo
Características de inmunidad

• La respuesta inmunitaria considerada
  globalmente presenta las siguientes seis
  características:
• Especificidad, diversidad, memoria,
  especialización, autolimitación y
  discriminación entre lo propio y lo ajeno.
•
Características de inmunidad
Características de inmunidad

•Especificidad.         Existe una respuesta inmune específica para cada tipo de
antígeno. Las zonas del antígeno que son reconocidas específicamente por los
linfocitos, mediante sus receptores de membrana, se denominan determinantes o
epitopes.
    Los linfocitos de los mamíferos son capaces de reconocer una gran diversidad
    de antígenos.
    Se calcula que su sistema inmunitaria es capaz de reconocer no menos de 109
    epitopes distintos.
    Esta variedad se debe a que los diferentes clones de linfocitos presentan
    distintas estructuras en sus receptores de antígenos lo que diversifica su
    especificidad.
Características de inmunidad

•Memoria.      Tras la primera exposición y respuesta del sistema inmunitaria a un
antígeno (respuesta primaria) aumenta su capacidad de respuesta futura
(respuestas inmunitaria y secundaria) frente a ese mismo antígeno.
    Como regla general las respuestas secundarias son mas rápidas y duraderas y
    en ocasiones mas intensas.
    Esta propiedad denominada memoria inmunológica se debe a la capacidad de
    los linfocitos T y B de multiplicarse frente a la estimulación de los antígenos.
    Asi se forman clones de células de memoria (linfocitos de memoria) que
    sobreviven durante mucho tiempo dispuestos a responder a una nueva
    invasión del mismo antígeno.
Características de inmunidad
• Especialización. El sistema inmunitaria esta especializado en
  producir diferentes respuestas frente a diferentes
  microorganismos o moléculas infecciosas.


• Autolimitación. Debido a que los antígenos son los
  responsables de la respuesta inmunológico estas están
  programadas para decrecer hasta extinguirse tras la desaparición
  del estimulo.


• Discriminación entre lo propio y lo ajeno. Tolerancia-
  Teoría de la selección clonal
Hipótesis de selección clonal
• Cada individuo posee numerosas linfocitos derivados clonalmente
• Cada clon surge de un único precursor
• Es capaz de reconocer y responder ante un determinante
  antigénico único
• Cuando ingresa un antígeno, es seleccionado por un clon
  preexistente y lo activa.
• Clones antígeno específicos desarrollan antes e independiente a
  exposición del antígeno.
• Numero de determinantes antigénicos es alrededor de 107 – 109
Hipotesis de selección clonal
Componentes celulares del sistema inmunológico
adaptativo
Fases de la respuesta inmunológico adaptativo
Reconocimiento de antígenos
Activación de linfocitos
Fase efector de la respuesta
inmune: eliminación de antígenos




                                   HOMEOSTASIS : CAIDA DE LA
                                   RESPUESTA INMUNE
PARTE 2
Mckay nejm


             MHC
   Complejo Mayor de
   Histocompatibilidad
COMPLEJO DE HISTOCOMPATIBILIDAD MAYOR
•   El complejo mayor de histocompatibilidad (CMH o MHC, acrónimo para el
    ingles major histocompatibility complex), o complejo principal de
    histocompatibilidad, es una familia de genes ubicados en el brazo corto del
    cromosoma 6 cuyos productos están implicados en la presentación de
    antígenos a los linfocitos T.
•   En humanos, los genes MHC conforman el denominado sistema HLA (por
    human leukocyte antigen), porque estas proteínas se descubrieron como
    antígenos en los leucocitos, que podían detectarse con anticuerpos.
•   Los genes MHC son fundamentales en la defensa inmunológica del organismo
    frente a los patógenos y por otro lado constituyen la principal barrera al
    trasplante de órganos solidos y de células madre..
Codifican los diferentes cadenas en moleculas de mhc i
y ii
Ultraestructura de moleculas de mhc
Codifican los diferentes cadenas en moléculas de mhc i
y ii
MOLECULAS DE MHC CLASE I
• Estas moléculas se expresan en todas las células humanas,
  excepto en los glóbulos rojos, las células germinales, las células
  de los embriones pre-implantación y el sincitiotrofoblasto .
• Los genes MHC de Clase-I (MHC-I) codifican glucoproteínas, con
  estructura de inmunoglobulina: presentan una cadena pesada
  tipo α que se subdivide en tres regiones: α1, α2 y α3.
• Estas tres regiones están expuestas al espacio extracelular y
  están unidas a la membrana de la célula mediante una región
  transmembrana.
MOLECULAS DE MHC CLASE I
• La cadena α está siempre asociada a una molécula de microglobulina
  β2, que está codificada por una región independiente en el cromosoma
  15.
• La principal función de los productos génicos de la Clase-I es la
  presentación de péptidos antigénicos intracelulares a los linfocitos T
  citotóxicos (CD8+).
• El péptido antigénico se aloja en una hendidura que se forma entre las
  regiones α1 y α2 de la cadena pesada.
• Las moléculas MHC-I en humanos presentan varios isotipos, y pueden
  agruparse en: "clásicas", que presentan péptidos a los linfocitos T CD8;
  dentro de este grupo tenemos: HLA A, HLA-B y HLA-C.
MOLECULAS DE MHC CLASE I se expresan en células somáticas
péptidos son procesados para su presentación
MOLECULAS DE MHC CLASE II
• Estos genes codifican glicoproteinas con estructura de
  inmunoglobulina.
• El complejo funcional está formado por dos cadenas, una α y
  una β (cada una de ellas con dos dominios, α1 y α2, β1 y β2).
• Cada una de las cadenas está unida a la membrana por una
  región transmembrana, y ambas cadenas están enfrentadas, con
  los dominios 1 y 2 contiguos, en el exterior celular.
• Estas moléculas se expresan sobre todo en las células
  presentadoras de antígeno (dendríticas y fagocíticas, así como
  los linfocitos B), donde presentan péptidos antigénicos
  extracelulares procesados a los linfocitos T cooperadores
  (CD4+).
MOLECULAS DE MHC CLASE II
• El péptido antigénico se aloja en una hendidura formada por los
  dominios α1 y β1, mientras el reconocimiento del MHC-II por parte
  del linfocito T cooperador se hace en la cadena β2.
• En esta hendidura conformada por las regiones α1 y β1, se
  presentan péptidos de entre 12 y 16 aminoácidos.
• Las moléculas MHC-II en humanos presentan 5-6 isotipos, y
  pueden agruparse en:
• "clásicas", que presentan péptidos a los linfocitos T CD4; dentro
  de este grupo tenemos HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR;.
MOLECULAS DE MHC CLASE II se expresa en
subgrupo de células inmunes
HENDIDURA DEL PEPTIDO EN MHC MOLECULAS
Vías de conformación de moléculas mhc i y ii
ENTONCES?
•   CUAL ES EL OBJETIVO?
    - INICALMENTE CONTROL DE DESECHOS PROTEICOS Y RECICLAJE DE PROTEINAS
    - VERTEBRADOS CON MANDIBULA - CONTROL INFECCIONES TUMORS


•   QUE RESULTA?
    - CELULAS ADORNADOS CON MILES DE MOLECULAS CON DIFERENTES
    CLASES DE PEPTIDOS


•   PARA QUE SE FORMAN ESTOS ESTRUCTURAS EN LA SUPERFICIA DE ESTOS
    CELULAS?
    - PARA LOS CELULAS PROVENIENTES MADURADOS EN EL TIMO –
         - LOS CELULAS T.
Mckay nejm


HLA SELECCIÓN Y
    EL TIMO
LINFOCITOS PROGENITORES
•   PROGENITORES LINFOCITICOS QUE INGRESAN AL TIMO ESTAN PROGRAMADAS A MORIR
    SI NO RECIBEN SEÑALES QUE LES INSTRUYEN A DIFERENCIARSE.


•   ESTOS SEÑALES INVOLUCRAN INTERACCION ENTRE UN COMPONENTE EPITELIAL
    DENTRO DEL TIMO Y DOS MOLECULAS CRITICAS –
     •   RECEPTOR DE CELULAS T
     •   CO – RECEPTORS CD4 – CD8


•   LOS LIGANDOS PARA AMBOS - EL COMPLEJO MHC + PEPTIDO


     •   TCR – PEPTIDO
     •   CO – RECEPTOR A ZONA DE COMPLEJO MHC PEPTIDO LEJOS DE LA HENDIDURA
         PEPTIDO
LINFOCITOS PROGENITORES
•   TIMOCITOS EN PROCESO DE MADURACION EXPRESAN MOLECULAS CD4 Y CD8


•   AL ENTRAR EN CONTACTO CON MOLECULAS DE HLA - CAUSA LA SELECCIÓN DE UNO Y
    DEGRADACION DEL OTRO
     -- UP REGULATION AND DOWN REGULATION


•   QUE LO DEFINE?
     --- TCR --- EL RECEPTOR DE CELULAS T


     TCR QUE SE UNE A MOLECULA HLA CLASE I - CORECEPTOR CD 8
          - DOWN REGULATION DE CD4 – SE CONVIERTE EN LINFOCITO T CITOTOXICO


     TCR QUE SE UNE A MOLECULA HLA CLASE II - CORECEPTOR CD 4
          - DOWN REGULATION DE CD8 - SE CONVIERTE EN LINFOCITO T HELPER
Hla selección y el timo
Hla selección y el timo
Hla selección y el timo
•   MENOS DE 1 PORCIENTO DE LOS TIMOCITOS MADURAN - CONVIRTIENDOSE EN
    LINFOCITOS T.


•   EN LA PERIFERIA – (SECONDARY LINFOID ORGANS) NUEVOS INTERACCIONES DEL
    RECEPTOR DE CELULAS T PRODUCE PROLIFERACION CELULAR EN VEZ DE
    APOPTOSIS…


•   NO SE SABE PORQUE….
PARTE 3
WOMER ET AL
COMPREHENSIVE CLINICAL NEPHROLOGY


        RESPUESTA
        ALOINMUNE
RESPUESTA ALOINMUNE
•   La respuesta inmune alogénica frente en el caso
    de trasplantación renal es
•   es el reconocimiento directo de los aloantígenos
    del donante por las células T del receptor.


•   Este tipo de reconocimiento es efectivo y
    provoca la estimulación y activación de las
    células T.


•   Junto a esta vía de respuesta, se produce una
    respuesta fisiológica frente a los aloantígenos
    del donante a través del reconocimiento
    «indirecto», mediado por la presentación de los
    alopéptidos en las moléculas del MHC del
    receptor.
RESPUESTA ALOINMUNE
•   La respuesta aloinmune dirigida frente a las
    diferencias que el sistema encuentra en el injerto se
    caracteriza por ser pleiotrópica, e incluye tanto a la
    inmunidad específica (células T y B), como el
    reclutamiento de los mediadores celulares y
    humorales inflamatorios inespecíficos.


•   La intensidad de la misma depende de múltiples
    variables:
    1) respuesta del receptor (factores genéticos y
    adquiridos que controlan la respuesta inmune),
    2) características del donante (tipo de injerto,
    presencia y tipos celulares),
    3) la compatibilidad donante-receptor, y
    4) el régimen de inmunosupresión.
Injuria Isquemia - reperfusión
•   Las respuestas que ocurren después del trasplante renal siguen unas etapas bien definidas.


•   Insultos iniciales : relacionados al rescate y el subsecuente trasplante - injuria isquemia
    reperfusión.


•   Patogenia de este fenómeno representa compleja interacción entre factores bioquímicas,
    celulares, endoteliales, tisulares y sobre todo la inflamación.


•   Isquemia conlleva a daño tisular activación del endotelio con producción de radicales libres,
    secreción de citokinas inflamatorias y expresión de moléculas de adhesión.
Injuria Isquemia - reperfusión
•   Activación de Receptores tipo TOLL -- liberación de citokinas , FNT alfa IL – 6


•   Acumulación de neutrófilos - obstrucción micro vascular destrucción tisular en IIR.


•   Activación de RTT tambien induce maduración de los células dendríticas - conlleva a la fase
    antígeno-especifico de la inmunidad de trasplante.


•   Células natural killer también funciona como puente entre el sistema inmunológico innata y
    adaptativa.


•   Complemento también puede regular algunas aspectos de la respuesta adaptativa.
RECEPTOR TIPO TOLL




               Abbas AK and Lichtman AH. Cellular and Molecular Immunology.
                                       Philadelphia, PA: Saunders Co, 2007
Abbas AK and Lichtman AH. Cellular and Molecular Immunology.
                        Philadelphia, PA: Saunders Co, 2007
Abbas AK and Lichtman AH. Cellular and Molecular Immunology.
Philadelphia, PA: Saunders Co, 2011
Stassen M, Fondel S, Bopp T et al. Human CD25+ regulatory T cells:
SEÑALIZACION DE LOS TLRs




             Abbas AK and Lichtman AH. Cellular and Molecular Immunology.
             Philadelphia, PA: Saunders Co, 2011
             Stassen M, Fondel S, Bopp T et al. Human CD25+ regulatory T cells:
Presentación de antígeno
• Células presentadoras de antígeno - activan células T.
• Hay endocitosis de antígenos en células presentadoras luego
  expresados en la superficie por moléculas del MHC.
• Células T son activados al reconocer y interactuar con este
  complejo.
• Células dendríticas , macrófagos y células B son considerados
  células presentadores “profesionales”.
• Células dendríticas son versátiles - determinan si un antígeno
  debe producir una respuesta inmune o de lo contraria tolerancia.
Presentación de antígeno
• Después del trasplante , en el injerto y los tejidos
  circundantes , las células dendríticas del injerto o del
  receptor son activados y se movilizan a áreas donde hay
  células T en órganos linfoides secundarios - bazo
  nódulos linfoides.
• Células T “naive” o no activados – a su vez se
  movilizan dentro de los órganos linfoides secundarios
  como las células dendríticas …. Y …
• luego de encontrar un antígeno del donante especifico
  para su receptor … es activado ….
Presentación de antígeno

• Sale de los OLS por los vasos linfáticos y entra al torrente
  sanguíneo y luego zonas periféricas (tejidos) - sitios de
  inflamación….
• Pacientes normalmente no tienen inmunoreactividad preexistente
  a aloantigenos excepto…
   Embarazos previos , trasfusiones sanguíneas, trasplante
   previo …


   Todos son factores de riesgo para rechazo….
Presentación de antígeno
•   Recordamos…


•   Aloinjertos inducen respuestas aloinmunes debido a reconocimiento de antigenos no
    propios… proveniente del aloinjerto por las celulas T del receptor.


•   Porque?


•   Debido a la diversidad clonal especffico de los receptores de la celulas T.
Hla selección y el timo
Presentación de antígeno
• Normalmente … Células T no reconoce proteínas ajenas
  directamente
• .. Sino como péptidos presentados por moléculas de
  CMH propios en la superficie de las células
  presentadores de antígeno.

                      Pero …
Presentación de antígeno


• … En el escenario del trasplante de órganos solidos … las
  moléculas del CMH del donante es reconocido por los receptores
  de linfocito T del receptor dado que las variaciones alélicas entre
  las personas no son tan significativos y las receptores de
  células T del paciente receptor tiene afinidad a las moléculas del
  CMH del donante…
                           Eso explica…
• La respuesta de celulas T a aloantigenos es alta 5-10%.
Vías de aloreconocimiento
•   Por tal motivo células T del paciente receptor puede enfrentarse a aloantigenos por una vía
    directa o indirecta de aloreconocimiento.


•   CPA del donante migra del injerto a los tejidos linfoides secundarias y activan células T
    aloreactivas del paciente receptor para iniciar la respuesta aloinmune.


•   Esto sugiere que la vía directa de presentación puede ser activa prontamente en el
    trasplante.


•   La respuesta indirecta… puede ser responsable de la alorespuesta inmunologico tardio.
Vías de aloreconocimiento
Mhc y tipificación de hla
•   Genes de CMH I y II son altamente
    polimorfica en las regiones que
    codifican la hendidura peptidica.


•   Estos polimorfismos disminuye la
    posibilidad de encontrar patogenos que
    inducen pobres respuestas
    inmunologicos.


•   Esto ayuda preservar la especie
    humana.


•   Estos polimorfismos son los que
    predispone a rechazo del aloinjerto
    porque las estructuras antigenicas de un
    individuo son reconocidos como ajeno..,
Hla y herencia
Antígenos no mhc
•   Antigenos de histocompatibilidad menores --- son proteínas polimórficas
•   Estos proteínas puede generar rechazo a pesar de compatibilidad en los CMH.
•   Puede explicar necesidad de inmunosupresión entre gemelos no idénticos.


•   El antígeno prototipo de este clase de antígenos es el antígeno H-Y proveniente del
    cromosoma Y de los hombres.


•   Puede explicar sobrevivencia reducido en los trasplantes de donantes masculinos a
    femeninos.
Activación de células t
Activación de células t
Activación de células t
Coestimulacion de la celula t : 2nd señal
Fase efectora
• Despues de proliferacion y diferenciacion - Celulas T
  ejercen funciones efectoras que resultan en compromiso
  de tejido del aloinjerto.
• Respuesta de hipersensibildad tipo tardia - DTH
• Se sabe que celulas T son esenciales en rechazo agudo
  del aloinjerto – los mecanismos precisos se desconoce.
• Estimulacion de ROS, Oxido nitrico, FNT alfa, todos
  contribuyen a injuria…
DIFERENCIACION Y FUNCIONAMIENTO DE
LINFOCITOS T CITOTOXICOS
• Con excepciones muy raras … virtualmente todos los Linfocitos T
  citotoxicos son CD8 Linfocitos T.


• Poseen dos mecanismos para matar celulas diana…
   • Liberacion de granulos liticos.
       • Perforina
       • Granzima
   • Interacciones del ligando Fas/Fas
ACTIVACION DE MACROFAGOS
• Macrofago activado -
  mediador importante
  de DTH
• Conlleva a destruccion
  tisular.
• Macrofagos en reposo
  debe ser activados
  para ejercer
  completamente su
  efecto inflamatorio /
  citopatico.
RESPUESTA INMUNE HUMORAL
LINFOCITOS T NATURAL KILLER
TERMINACION DE LA RESPUESTA INMUNE
TERMINACION DE LA RESPUESTA INMUNE
• SIGUIENTE CHARLA…..



       RECHAZO DEL
        ALOINJERTO

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Transplant Immunology

  • 1. IMMUNOLOGY relating to allografts INMUNOLOGIA relacionado con el aloinjerto MICHAEL R. FONSECA NEFROLOGIA
  • 3. abbas Inmunología Básica
  • 4.
  • 5. Propiedades generales de la respuesta inmune • Inmunidad – immunitas – protección política • Sistema inmune – células + moléculas • Respuesta coordinada y colectiva • Desde los 60’s transformación importante en conocimiento y manipulación de estos elementos • Inmunidad Innata - Adquirida
  • 6. Inmunidad inNata e adaptativa • Inmunidad innata o natural – mecanismos de defensa celular y bioquímico • Antes de infección • Listo para responder rápidamente a infecciones • Etapas iniciales de defensa contra microbios.
  • 7. DEFENSA INNATA • También llamada inmunidad natural, aporta la primera línea de defensas contra diversos tipos de microbios Los componentes de esta defensa son: Barreras Físicas y Químicas como los epitelios Células Fagocíticas y Linfocitos NK Proteínas antimicrobianas: Interferones y Complemento
  • 8. COMPONENTES Abbas AK and Lichtman AH. Cellular and Molecular Immunology. Philadelphia, PA: Saunders Co, 2007 Stassen M, Fondel S, Bopp T et al. Human CD25+ regulatory T cells:
  • 9. Epitelios como la piel o la mucosa de los órganos, tienen como función la protección contra microorganismo
  • 10. Las células como los macrófago y neutrófilos, actúan en la fagocitosis de microorganismos
  • 11. FAGOCITOSIS Abbas AK and Lichtman AH. Cellular and Molecular Immunology. Philadelphia, PA: Saunders Co, 2007
  • 12. Las células NK o citolíticas naturales eliminan las células mediante la secreción de gránulos citoplasmáticos que contienen perforina, provocando la lisis de la célula.
  • 14. COMPlemento Abbas AK and Lichtman AH. Cellular and Molecular Immunology. Philadelphia, PA: Saunders Co, 2011 Stassen M, Fondel S, Bopp T et al. Human CD25+ regulatory T cells:
  • 15. El sistema de complemento son proteínas del plasma sanguíneo que provoca: la citólisis de microorganismo, promueve la fagocitosis y contribuye en los procesos inflamatorios.
  • 16. INICIADORES DE LAS VIAS DEL COMPLEMENTO Abbas AK and Lichtman AH. Cellular and Molecular Immunology. Philadelphia, PA: Saunders Co, 2011 Stassen M, Fondel S, Bopp T et al. Human CD25+ regulatory T cells:
  • 17. ACTIVIDADES DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO Abbas AK and Lichtman AH. Cellular and Molecular Immunology. Philadelphia, PA: Saunders Co, 2011 Stassen M, Fondel S, Bopp T et al. Human CD25+ regulatory T cells:
  • 18. VIAS DEL COMPLEMENTO Abbas AK and Lichtman AH. Cellular and Molecular Immunology. Philadelphia, PA: Saunders Co, 2011 Stassen M, Fondel S, Bopp T et al. Human CD25+ regulatory T cells:
  • 21. Adaptativo La inmunidad adaptativa, se desarrolla cuando los agentes infecciosos logran evadir los mecanismos innatos de defensa y está generada por la penetración de una dosis inicial de antígenos; Se hace efectiva sólo después de varios días; tiempo requerido para que los linfocitos T y B reconozcan a dichos antígenos, se diferencien y se conviertan en células efectoras.
  • 22. adaptativo • La Inmunidad adaptativa o inmunidad especifica, es un mecanismo de defensa mucho mas evolucionado, que es estimulada luego de la exposición a agentes infecciosos, y cuya capacidad e intensidad defensiva aumenta después de cada exposición subsiguiente a un determinado microorganismo. • Existen dos tipos de inmunidad adaptativa, la inmunidad celular y la inmunidad humoral. • Ambas actúan en conjunto, con el fin de eliminar a los microorganismos, pero se las divide de esta manera para poder estudiarlas detalladamente.
  • 23. Tipos de respuesta inmunológico adaptativo • La inmunidad celular recibe este nombre debido a que sus mediadores son células, a diferencia de la inmunidad humoral cuyos mediadores son moléculas anticuerpos. • Las células T o linfocitos T, son los principales efectores de la inmunidad celular. • Estos se encargan básicamente de erradicar a los microorganismos intracelulares. • La inmunidad humoral recibe este nombre, debido a que sus mediadores son los anticuerpos y las proteínas del complemento.
  • 24. Tipos de respuesta inmunológico adaptativo
  • 25. Características de inmunidad • La respuesta inmunitaria considerada globalmente presenta las siguientes seis características: • Especificidad, diversidad, memoria, especialización, autolimitación y discriminación entre lo propio y lo ajeno. •
  • 27. Características de inmunidad •Especificidad. Existe una respuesta inmune específica para cada tipo de antígeno. Las zonas del antígeno que son reconocidas específicamente por los linfocitos, mediante sus receptores de membrana, se denominan determinantes o epitopes. Los linfocitos de los mamíferos son capaces de reconocer una gran diversidad de antígenos. Se calcula que su sistema inmunitaria es capaz de reconocer no menos de 109 epitopes distintos. Esta variedad se debe a que los diferentes clones de linfocitos presentan distintas estructuras en sus receptores de antígenos lo que diversifica su especificidad.
  • 28. Características de inmunidad •Memoria. Tras la primera exposición y respuesta del sistema inmunitaria a un antígeno (respuesta primaria) aumenta su capacidad de respuesta futura (respuestas inmunitaria y secundaria) frente a ese mismo antígeno. Como regla general las respuestas secundarias son mas rápidas y duraderas y en ocasiones mas intensas. Esta propiedad denominada memoria inmunológica se debe a la capacidad de los linfocitos T y B de multiplicarse frente a la estimulación de los antígenos. Asi se forman clones de células de memoria (linfocitos de memoria) que sobreviven durante mucho tiempo dispuestos a responder a una nueva invasión del mismo antígeno.
  • 29. Características de inmunidad • Especialización. El sistema inmunitaria esta especializado en producir diferentes respuestas frente a diferentes microorganismos o moléculas infecciosas. • Autolimitación. Debido a que los antígenos son los responsables de la respuesta inmunológico estas están programadas para decrecer hasta extinguirse tras la desaparición del estimulo. • Discriminación entre lo propio y lo ajeno. Tolerancia- Teoría de la selección clonal
  • 30. Hipótesis de selección clonal • Cada individuo posee numerosas linfocitos derivados clonalmente • Cada clon surge de un único precursor • Es capaz de reconocer y responder ante un determinante antigénico único • Cuando ingresa un antígeno, es seleccionado por un clon preexistente y lo activa. • Clones antígeno específicos desarrollan antes e independiente a exposición del antígeno. • Numero de determinantes antigénicos es alrededor de 107 – 109
  • 32. Componentes celulares del sistema inmunológico adaptativo
  • 33. Fases de la respuesta inmunológico adaptativo
  • 36. Fase efector de la respuesta inmune: eliminación de antígenos HOMEOSTASIS : CAIDA DE LA RESPUESTA INMUNE
  • 38. Mckay nejm MHC Complejo Mayor de Histocompatibilidad
  • 39. COMPLEJO DE HISTOCOMPATIBILIDAD MAYOR • El complejo mayor de histocompatibilidad (CMH o MHC, acrónimo para el ingles major histocompatibility complex), o complejo principal de histocompatibilidad, es una familia de genes ubicados en el brazo corto del cromosoma 6 cuyos productos están implicados en la presentación de antígenos a los linfocitos T. • En humanos, los genes MHC conforman el denominado sistema HLA (por human leukocyte antigen), porque estas proteínas se descubrieron como antígenos en los leucocitos, que podían detectarse con anticuerpos. • Los genes MHC son fundamentales en la defensa inmunológica del organismo frente a los patógenos y por otro lado constituyen la principal barrera al trasplante de órganos solidos y de células madre..
  • 40. Codifican los diferentes cadenas en moleculas de mhc i y ii
  • 42. Codifican los diferentes cadenas en moléculas de mhc i y ii
  • 43. MOLECULAS DE MHC CLASE I • Estas moléculas se expresan en todas las células humanas, excepto en los glóbulos rojos, las células germinales, las células de los embriones pre-implantación y el sincitiotrofoblasto . • Los genes MHC de Clase-I (MHC-I) codifican glucoproteínas, con estructura de inmunoglobulina: presentan una cadena pesada tipo α que se subdivide en tres regiones: α1, α2 y α3. • Estas tres regiones están expuestas al espacio extracelular y están unidas a la membrana de la célula mediante una región transmembrana.
  • 44. MOLECULAS DE MHC CLASE I • La cadena α está siempre asociada a una molécula de microglobulina β2, que está codificada por una región independiente en el cromosoma 15. • La principal función de los productos génicos de la Clase-I es la presentación de péptidos antigénicos intracelulares a los linfocitos T citotóxicos (CD8+). • El péptido antigénico se aloja en una hendidura que se forma entre las regiones α1 y α2 de la cadena pesada. • Las moléculas MHC-I en humanos presentan varios isotipos, y pueden agruparse en: "clásicas", que presentan péptidos a los linfocitos T CD8; dentro de este grupo tenemos: HLA A, HLA-B y HLA-C.
  • 45. MOLECULAS DE MHC CLASE I se expresan en células somáticas péptidos son procesados para su presentación
  • 46. MOLECULAS DE MHC CLASE II • Estos genes codifican glicoproteinas con estructura de inmunoglobulina. • El complejo funcional está formado por dos cadenas, una α y una β (cada una de ellas con dos dominios, α1 y α2, β1 y β2). • Cada una de las cadenas está unida a la membrana por una región transmembrana, y ambas cadenas están enfrentadas, con los dominios 1 y 2 contiguos, en el exterior celular. • Estas moléculas se expresan sobre todo en las células presentadoras de antígeno (dendríticas y fagocíticas, así como los linfocitos B), donde presentan péptidos antigénicos extracelulares procesados a los linfocitos T cooperadores (CD4+).
  • 47. MOLECULAS DE MHC CLASE II • El péptido antigénico se aloja en una hendidura formada por los dominios α1 y β1, mientras el reconocimiento del MHC-II por parte del linfocito T cooperador se hace en la cadena β2. • En esta hendidura conformada por las regiones α1 y β1, se presentan péptidos de entre 12 y 16 aminoácidos. • Las moléculas MHC-II en humanos presentan 5-6 isotipos, y pueden agruparse en: • "clásicas", que presentan péptidos a los linfocitos T CD4; dentro de este grupo tenemos HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR;.
  • 48. MOLECULAS DE MHC CLASE II se expresa en subgrupo de células inmunes
  • 49. HENDIDURA DEL PEPTIDO EN MHC MOLECULAS
  • 50. Vías de conformación de moléculas mhc i y ii
  • 51. ENTONCES? • CUAL ES EL OBJETIVO? - INICALMENTE CONTROL DE DESECHOS PROTEICOS Y RECICLAJE DE PROTEINAS - VERTEBRADOS CON MANDIBULA - CONTROL INFECCIONES TUMORS • QUE RESULTA? - CELULAS ADORNADOS CON MILES DE MOLECULAS CON DIFERENTES CLASES DE PEPTIDOS • PARA QUE SE FORMAN ESTOS ESTRUCTURAS EN LA SUPERFICIA DE ESTOS CELULAS? - PARA LOS CELULAS PROVENIENTES MADURADOS EN EL TIMO – - LOS CELULAS T.
  • 53. LINFOCITOS PROGENITORES • PROGENITORES LINFOCITICOS QUE INGRESAN AL TIMO ESTAN PROGRAMADAS A MORIR SI NO RECIBEN SEÑALES QUE LES INSTRUYEN A DIFERENCIARSE. • ESTOS SEÑALES INVOLUCRAN INTERACCION ENTRE UN COMPONENTE EPITELIAL DENTRO DEL TIMO Y DOS MOLECULAS CRITICAS – • RECEPTOR DE CELULAS T • CO – RECEPTORS CD4 – CD8 • LOS LIGANDOS PARA AMBOS - EL COMPLEJO MHC + PEPTIDO • TCR – PEPTIDO • CO – RECEPTOR A ZONA DE COMPLEJO MHC PEPTIDO LEJOS DE LA HENDIDURA PEPTIDO
  • 54. LINFOCITOS PROGENITORES • TIMOCITOS EN PROCESO DE MADURACION EXPRESAN MOLECULAS CD4 Y CD8 • AL ENTRAR EN CONTACTO CON MOLECULAS DE HLA - CAUSA LA SELECCIÓN DE UNO Y DEGRADACION DEL OTRO -- UP REGULATION AND DOWN REGULATION • QUE LO DEFINE? --- TCR --- EL RECEPTOR DE CELULAS T TCR QUE SE UNE A MOLECULA HLA CLASE I - CORECEPTOR CD 8 - DOWN REGULATION DE CD4 – SE CONVIERTE EN LINFOCITO T CITOTOXICO TCR QUE SE UNE A MOLECULA HLA CLASE II - CORECEPTOR CD 4 - DOWN REGULATION DE CD8 - SE CONVIERTE EN LINFOCITO T HELPER
  • 55. Hla selección y el timo
  • 56. Hla selección y el timo
  • 57. Hla selección y el timo • MENOS DE 1 PORCIENTO DE LOS TIMOCITOS MADURAN - CONVIRTIENDOSE EN LINFOCITOS T. • EN LA PERIFERIA – (SECONDARY LINFOID ORGANS) NUEVOS INTERACCIONES DEL RECEPTOR DE CELULAS T PRODUCE PROLIFERACION CELULAR EN VEZ DE APOPTOSIS… • NO SE SABE PORQUE….
  • 59. WOMER ET AL COMPREHENSIVE CLINICAL NEPHROLOGY RESPUESTA ALOINMUNE
  • 60. RESPUESTA ALOINMUNE • La respuesta inmune alogénica frente en el caso de trasplantación renal es • es el reconocimiento directo de los aloantígenos del donante por las células T del receptor. • Este tipo de reconocimiento es efectivo y provoca la estimulación y activación de las células T. • Junto a esta vía de respuesta, se produce una respuesta fisiológica frente a los aloantígenos del donante a través del reconocimiento «indirecto», mediado por la presentación de los alopéptidos en las moléculas del MHC del receptor.
  • 61. RESPUESTA ALOINMUNE • La respuesta aloinmune dirigida frente a las diferencias que el sistema encuentra en el injerto se caracteriza por ser pleiotrópica, e incluye tanto a la inmunidad específica (células T y B), como el reclutamiento de los mediadores celulares y humorales inflamatorios inespecíficos. • La intensidad de la misma depende de múltiples variables: 1) respuesta del receptor (factores genéticos y adquiridos que controlan la respuesta inmune), 2) características del donante (tipo de injerto, presencia y tipos celulares), 3) la compatibilidad donante-receptor, y 4) el régimen de inmunosupresión.
  • 62. Injuria Isquemia - reperfusión • Las respuestas que ocurren después del trasplante renal siguen unas etapas bien definidas. • Insultos iniciales : relacionados al rescate y el subsecuente trasplante - injuria isquemia reperfusión. • Patogenia de este fenómeno representa compleja interacción entre factores bioquímicas, celulares, endoteliales, tisulares y sobre todo la inflamación. • Isquemia conlleva a daño tisular activación del endotelio con producción de radicales libres, secreción de citokinas inflamatorias y expresión de moléculas de adhesión.
  • 63. Injuria Isquemia - reperfusión • Activación de Receptores tipo TOLL -- liberación de citokinas , FNT alfa IL – 6 • Acumulación de neutrófilos - obstrucción micro vascular destrucción tisular en IIR. • Activación de RTT tambien induce maduración de los células dendríticas - conlleva a la fase antígeno-especifico de la inmunidad de trasplante. • Células natural killer también funciona como puente entre el sistema inmunológico innata y adaptativa. • Complemento también puede regular algunas aspectos de la respuesta adaptativa.
  • 64. RECEPTOR TIPO TOLL Abbas AK and Lichtman AH. Cellular and Molecular Immunology. Philadelphia, PA: Saunders Co, 2007
  • 65. Abbas AK and Lichtman AH. Cellular and Molecular Immunology. Philadelphia, PA: Saunders Co, 2007
  • 66. Abbas AK and Lichtman AH. Cellular and Molecular Immunology. Philadelphia, PA: Saunders Co, 2011 Stassen M, Fondel S, Bopp T et al. Human CD25+ regulatory T cells:
  • 67. SEÑALIZACION DE LOS TLRs Abbas AK and Lichtman AH. Cellular and Molecular Immunology. Philadelphia, PA: Saunders Co, 2011 Stassen M, Fondel S, Bopp T et al. Human CD25+ regulatory T cells:
  • 68. Presentación de antígeno • Células presentadoras de antígeno - activan células T. • Hay endocitosis de antígenos en células presentadoras luego expresados en la superficie por moléculas del MHC. • Células T son activados al reconocer y interactuar con este complejo. • Células dendríticas , macrófagos y células B son considerados células presentadores “profesionales”. • Células dendríticas son versátiles - determinan si un antígeno debe producir una respuesta inmune o de lo contraria tolerancia.
  • 69. Presentación de antígeno • Después del trasplante , en el injerto y los tejidos circundantes , las células dendríticas del injerto o del receptor son activados y se movilizan a áreas donde hay células T en órganos linfoides secundarios - bazo nódulos linfoides. • Células T “naive” o no activados – a su vez se movilizan dentro de los órganos linfoides secundarios como las células dendríticas …. Y … • luego de encontrar un antígeno del donante especifico para su receptor … es activado ….
  • 70. Presentación de antígeno • Sale de los OLS por los vasos linfáticos y entra al torrente sanguíneo y luego zonas periféricas (tejidos) - sitios de inflamación…. • Pacientes normalmente no tienen inmunoreactividad preexistente a aloantigenos excepto… Embarazos previos , trasfusiones sanguíneas, trasplante previo … Todos son factores de riesgo para rechazo….
  • 71. Presentación de antígeno • Recordamos… • Aloinjertos inducen respuestas aloinmunes debido a reconocimiento de antigenos no propios… proveniente del aloinjerto por las celulas T del receptor. • Porque? • Debido a la diversidad clonal especffico de los receptores de la celulas T.
  • 72. Hla selección y el timo
  • 73. Presentación de antígeno • Normalmente … Células T no reconoce proteínas ajenas directamente • .. Sino como péptidos presentados por moléculas de CMH propios en la superficie de las células presentadores de antígeno. Pero …
  • 74. Presentación de antígeno • … En el escenario del trasplante de órganos solidos … las moléculas del CMH del donante es reconocido por los receptores de linfocito T del receptor dado que las variaciones alélicas entre las personas no son tan significativos y las receptores de células T del paciente receptor tiene afinidad a las moléculas del CMH del donante… Eso explica… • La respuesta de celulas T a aloantigenos es alta 5-10%.
  • 75. Vías de aloreconocimiento • Por tal motivo células T del paciente receptor puede enfrentarse a aloantigenos por una vía directa o indirecta de aloreconocimiento. • CPA del donante migra del injerto a los tejidos linfoides secundarias y activan células T aloreactivas del paciente receptor para iniciar la respuesta aloinmune. • Esto sugiere que la vía directa de presentación puede ser activa prontamente en el trasplante. • La respuesta indirecta… puede ser responsable de la alorespuesta inmunologico tardio.
  • 77. Mhc y tipificación de hla • Genes de CMH I y II son altamente polimorfica en las regiones que codifican la hendidura peptidica. • Estos polimorfismos disminuye la posibilidad de encontrar patogenos que inducen pobres respuestas inmunologicos. • Esto ayuda preservar la especie humana. • Estos polimorfismos son los que predispone a rechazo del aloinjerto porque las estructuras antigenicas de un individuo son reconocidos como ajeno..,
  • 79. Antígenos no mhc • Antigenos de histocompatibilidad menores --- son proteínas polimórficas • Estos proteínas puede generar rechazo a pesar de compatibilidad en los CMH. • Puede explicar necesidad de inmunosupresión entre gemelos no idénticos. • El antígeno prototipo de este clase de antígenos es el antígeno H-Y proveniente del cromosoma Y de los hombres. • Puede explicar sobrevivencia reducido en los trasplantes de donantes masculinos a femeninos.
  • 83. Coestimulacion de la celula t : 2nd señal
  • 84. Fase efectora • Despues de proliferacion y diferenciacion - Celulas T ejercen funciones efectoras que resultan en compromiso de tejido del aloinjerto. • Respuesta de hipersensibildad tipo tardia - DTH • Se sabe que celulas T son esenciales en rechazo agudo del aloinjerto – los mecanismos precisos se desconoce. • Estimulacion de ROS, Oxido nitrico, FNT alfa, todos contribuyen a injuria…
  • 85. DIFERENCIACION Y FUNCIONAMIENTO DE LINFOCITOS T CITOTOXICOS • Con excepciones muy raras … virtualmente todos los Linfocitos T citotoxicos son CD8 Linfocitos T. • Poseen dos mecanismos para matar celulas diana… • Liberacion de granulos liticos. • Perforina • Granzima • Interacciones del ligando Fas/Fas
  • 86. ACTIVACION DE MACROFAGOS • Macrofago activado - mediador importante de DTH • Conlleva a destruccion tisular. • Macrofagos en reposo debe ser activados para ejercer completamente su efecto inflamatorio / citopatico.
  • 89. TERMINACION DE LA RESPUESTA INMUNE
  • 90. TERMINACION DE LA RESPUESTA INMUNE
  • 91. • SIGUIENTE CHARLA….. RECHAZO DEL ALOINJERTO

Notas del editor

  1. Para este reconocimiento las células de la inmunidad innata poseen receptores de reconocimiento de patrones (PRRs).
  2. receptores de reconocimiento de patrones (PRRs). Estos receptores reconocen en los microorganismos componentes estructurales denominados patrones moleculares asociados a los patógenos (PAMPs)