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METABOLISMO DE
        FÁRMACOS

María Fernanda Castro R.
  María Elena Cuéllar A.
Yenny Marcela Mancipe R.
   Rocío E. Villamil G.
Definición
Conjunto de modificaciones químicas que sufren
 los fármacos en el organismo por la acción de
              diferentes enzimas.
Generalidades
• Los xenobióticos se metabolizan por las vías
  enzimáticas y sistemas de transporte del organismo.

• Proceso dependiente de la dotación enzimática de
  cada individuo.

• Tiene la finalidad de aumentar la hidrosolubilidad,
  el peso molecular para facilitar la excreción.

• Reacciones que pueden producir activación, cambio
  de actividad (toxicidad) o inactivación del
  compuesto original.
Sitios del metabolismo de fármacos
• En la mayoría de tejidos del organismo.

• Las mayores concentraciones enzimáticas                      se
  encuentran el tubo GI (Hígado, intestino delgado y colón).

• Casi todos los fármacos que se absorben en el intestino
          Primer Paso (acción combinada de las enzimas
 gastrointestinales y hepáticas).


• La mucosa nasal y el pulmón realizan primer paso, de
  fármacos que se suministran en forman de aerosol.
TIPO DE REACCIONES METABÓLICAS
• FASE I:
  Suelen ser oxidaciones, reducciones o hidrólisis que
  introducen en la estructura un grupo reactivo que lo
   convierte en químicamente más activo, cambio de
                actividad o inactivación

• FASE II:
Suelen ser reacciones de conjugación que por lo general
   inactivan el fármaco. Suele actuar sobre el grupo
            reactivo introducido en la fase I.
FASE I
         Biotransformación microsomal




      Sistema más utilizado en el metabolismo de fármacos, Los
      microsomas hepáticos son vesículas del RE, que catalizan
  transformaciones metabólicas en su mayor parte, por enzimas del
retículo endoplasmático. Estos microsomas contienen función oxidasa
                que dependen de la Citocromo P450.
CITOCROMO P 450
• Esta formado por 2 proteínas una de función oxidasa y la otra
  reductasa.
• Enzimas identificadas con el prefijo CYP
     Las principales enzimas involucradas en la biotransformación de
      fármacos son:
               CYP1A2, CYP2C, CYP2D6 y CYP3A4. CYP3A4/5
     Metabolizan más del 50% de medicamentos en práctica clínica.
CITOCROMO P 450
1.   Fármaco en forma reducida se une a citocromo p450 (Fe3+) y
     forma complejo citocromo p450(Fe3+)-fármaco reducido.
2.   Se transfiere un electrón al complejo por NADPH.
3.   El complejo se reduce a citocromo p450(Fe2+)-fármaco
     reducido se combina con Oxígeno para formar oxígeno-
     citocromo p450(Fe2+)-fármaco reducido.
4.   El complejo terciario acepta otro electrón y un protón para
     producir complejo peroxidado.
5.   Adición de otro protón rompe complejo produciendo agua y
     libera el fármaco oxidado
FASE I
Biotransformación no microsomal
• No involucra reacciones catalizadas por enzimas del
  citocromo P450.

Reacciones microsomales :
• Reducciones: Se lleva a cabo en el sistema microsomal
  hepático o en otros tejidos. Las bacterias del lumen
  intestinal también producen enzimas reductoras de
  fármacos.

• Hidrólisis: Se producen por hidrolasas de localización
  microsomal hepática, en los eritrocitos, plasma y otros
  tejidos.
Fases del metabolismo de fármacos
                  FASE I                                          FASE II
    Reacciones de oxidación, reducción e
                                                         Reacciones de conjugación
                 hidrolisis

                 Enzimas:
               Oxigenasas                                         Enzimas :
          -Citocromo P450 : CYP                                 Transferasas
    -Monooxigenasas con flavina (FMO)                     -Sulfotransferasas (SULT)
     -Hidrolasas epóxido ( mEH, sEH)                 -UDP-glucuroniltrasnferasas (UGT)
                                                       -Glutation-S-transferasas (GST)
                Reductasas                               -N-acetiltransferasas (NAT)
         -Deshidrogenasas de alcohol                       -Metiltransferasas (MT)
        -Deshidrogenasas de aldehído
-Oxido reductasa de NADPH-Quinona (NQO).

                                                Convertir metabolitos procedentes de la fase I
     Añade sustituyentes a la molécula
                                                           en productos finales.
  (-OH, -COO, -SH, -O-, NH2 ) ó se liberan
           grupos funcionales.
                                                            Facilitar la excreción
                                                         -Aumentar peso molecular.
      - ionización e hidrosolubilidad.
                                                    -Incrementar más la hidrosolubilidad.
       -Inactivar ó activar (profármaco)
-Activar más un producto (benéfico o tóxico).
                                                    Por lo general inactivando el fármaco.
FASES DEL METABOLISMO DE FÁRMACOS
Reacciones en el metabolismo
FASE I
Tipo                                    Nombre         Reacción y función

                                      Hidroxilación    Se produce un alcohol que luego puede pasar a aldehído.
                                        alifática      Ejemplo: Pentobarbital (anticonvulsivante).
 Reacciones oxidativas microsómicas




                                      Hidroxilación    Formación del fenol. Ejemplo: Propranolol (Antihipertensivo)
                                       aromática




                                        (N,O y S)-     Se retiran los radicales alquílicos unidos al oxígeno o al azufre o
                                      Desalquilación   al nitrógeno. Ejemplo de
                                                       O- desalquilación de la codeína.
Tipo                                    Nombre       Reacción y función
                                     Sulfoxidación   Se introduce un O en el radical tioéter, formándose el
                                                     correspondiente sulfóxido. Cloropromazina (antipsicótico)
Reacciones oxidativas microsómicas




                                     Desulfuración   Consiste en la sustitución de S por O. Ejemplo: Paratión
                                                     (insecticida poco tóxico) a paraoxón (muy tóxico)




                                     Epoxidación     Supone la adición enzimática de O mediante la escisión de un
                                                     doble enlace, se convierte rápidamente a fenol
Tipo                                     Nombre                          Reacción y función

                                        Oxidación del   Se induce la reacción entre mismas moléculas para generar
                                           alcohol      un alcohol y un ácido carboxílico.
Reacciones oxidativas no microsómicas




                                        Desaminación    El oxígeno sustituye a un grupo NH2 para generar como
                                          oxidativa     producto un NH3. Ejemplo: anfetamina




                                         Oxidación      Convierte moléculas liposolubles a un elemento más polar y
                                          alifática     más hidrosoluble. Ejemplo: tiopental, pasa a
                                                        Ácido tiopental carboxílico.
Tipo              Nombre                          Reacción y Función

                 Azorredución     Mediada por nitrorreductasas y azorreductasas (vía no
                                  enzimática), la puede realizar citocromo P-450, NADPH
Reacciones de



                                  citocromo c-reductasa, xantinooxidasa (N) (vía enzimática).
 reducción



                Nitrorreducción




Tipo                                      Reacción y Función

                Se producen por hidrolasas , que se encuentran en microsomas hepáticos,
                hematíes, plasma sanguíneo y otros tejidos. Según el enlace hidrolizado
Reacciones de




                pueden ser estearasas, amidasas, glucosidasas o peptidasas. Ejemplo: Aspirina
  hidrólisis
FASE II
  Tipo                                     Nombre                             Reacción y Función
                                           Con ácido       Medicamentos menos polares pasan a ser más polares, menor
                                          glucurónico      capacidad de reabsorberse y ello facilita la eliminación renal o
                                                           biliar. UDPGA (ácido uridindifosfoglucurónico) sirve como
 Reacciones de fase II o sintéticas o




                                                           donador de ácido glucurónico, el cual se trasnfiere a átomo ricos
                                                           en electrones O, N, S
          conjugaciones




                                        Con ácido acético Mediada por acetiltransferasa y el donador de acetilos es
                                                          acCOA. Los fármacos tienen radicales amino o carboxilo.
                                                          Proceso determinado genéticamente hay poblaciones de
                                                          acetiladores lentos y acetiladores rápidos, causando variación
                                                          en la respuesta de un fármaco
Tipo                                   Nombre                              Reacción y Función
                                       Con sulfatos   Ocurre en el hígado por sulfotransferasas y el donador de sulfatos es el
                                                      3’fosfoadenosin -5’fosfosulfato (PAPS) . Mecanismo principal de
                                                      desintoxicación de fenoles y hormonas sexuales.
Reacciones de fase II o sintéticas o




                                          Con         Lo más común es conjugación con Glicina con ácidos carboxílicos
         conjugaciones




                                       aminoácidos    aromáticos, se forman amidas y se inactiva el compuesto.




                                       Con metilo     El donador de metilos es S-adenosilmetionina y la enzima que lo
                                                      trasfiere es la metiltransferasa. Se da en el hígado principalmente, pero
                                                      no es de tipo microsomal.
Fuentes de variación que afectan el
      metabolismo de los fármacos
EDAD
• Embrión: a las 8 semanas tiene presencia del citocromo P-450.

• Prematuro: Elevada inmadurez metabólica, pero se puede
  realizar una inducción enzimática.

• Neonato: Capacidad biotansformante es inferior a la del adulto.

Primeras semanas de vida:
-Capacidad biotransformante en aumento.
-Inmadurez renal

• Anciano: de la dotación enzimática hepática.
           del flujo hepático
           de la función renal.
SEXO Y HORMONAS:

 Diferencias entre los niveles plasmáticos y semividas de fármacos
                       entre mujeres y varones.



• Efecto más intenso en la mujer ( proporción de tejido adiposo
  menos activo metabólicamente).
• Estado Hormonal: Influye en la actividad de enzimas
  microsómicas (activación o inhibición).

Ejemplos:

• Progesterona: EMBARAZO
Factores genéticos y étnicos:
   El conjunto de enzimas biotransformantes depende de la dotación
                         genética del individuo.

REACCIONES IDIOSINCRÁTICAS:

• Polimorfismo genético :
     El fenotipo más raro de determinado factor genético se observa en
       mas del 1% de la población.
     Ejemplos: Polimorfismo en las CYP

   CYP2D6 supresión de fármacos (debrisoquina) y uso cauteloso de
                         fármacos (ecainida)

Factores Patológicos
                    • Enfermedades hereditarias
                       • Insuficiencia hepática
                • Deficiencia en la dotación enzimática
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
1.   Dos fármacos son metabolizados por la misma
     enzima.

2. Fármacos que inhiben enzimas (sin ser sustratos).

3. Inductores enzimáticos (propios y no propios).
1. Fármacos metabolizados por la
            misma enzima
• Una estatina y un antimicótico

       disminuir         Afectan su metabolismo entre sí
  el colesterol en sus
   distintas formas

          2. Inhibidores enzimáticos
• Cetonazol

 Inhibidor potente de la CYP3A4
         y otras CYP
 de la depuración
 Conc. Plasmática
 Toxicidad
3. Inductores enzimáticos
 • Hormonas esteroides y drogas vegetales

                              Hierba de san Juan
      Aumentan concentraciones plasmáticas de CYP3A4
             ( metabolismo de fármacos)


• DIETA: Alimentos inductores o inhibidores de CYP

Componentes del jugo de toronja    Inhibidores potentes de
                                                  CYP3A4
   ( Biodisponibilidad)
FÁRMACO                    INTERACCIÓN                   CONSECUENCIA
    Terfenadina          Metabolismo bloqueado por la
                                                                 • Arritmias
  (antihistamínico) ,      eritromicina y el jugo de
                                                          • Taquicardia ventricular
 Profármaco oxidado                toronja.
                                                            (altas conc. Plasmáticas).
 por CYP3A4 (activa)
                                 Valnoctamida
  Carbamacepina
                           (tranquilizante) y el Acido
    (antiepiléptico)                                      Incremento del derivado
                                   valprórico
Profármaco convertido                                             activo
                           (anticonvulsivante) inhiben
 a carbamacepina-10,                                      • Desarrollo de nuevos
                         enzimas hidrolíticas (mEH) que
   II-epóxido por la                                       fármacos antiepilépticos.
                          hidroliza el compuesto en un
       CYP3A4.
                              dihidrol y lo inactiva.
                                                           Competencia entre
     Irinotecan                                              fármacos con la
  (Quimioterápico)                                        glucuronidación de la
                             Polimorfismo genético,
Profármaco  forma                                              bilirrubina
                         relacionado con el síndrome de
 activa (SN-38) por
                         Gilbert  mutación (expresión
  carboxilesterasas                                        • Hiperbilirrubinemia
                         reducida) del gen promotor de
séricas, es inactivado                                              intensa
                                    UGT1A1.
     por UGT1A1                                              • Disminución de
 (glucuronidación).                                         metabolitos glucurónidos
                                                                 de fármacos.
FÁRMACO                INTERACCIÓN                 CONSECUENCIA

    fluconazol
 (antifúngico) con
     fenitoína        fluconazol es inhibidor del       Disminuye el
  (antiepiléptico)    CYP2C9, el cual metaboliza      metabolismo de la
                            a la fenitoína                fenitoína



                                                    aumento de los niveles
                        la fluvoxamina es un
                                                        plasmáticos de
  Fluvoxamina          inhibidor del CYP1A2,
                                                    haloperidol, con posible
(antidepresivo) con   CYP2D6 y del CYP3A4, y
                                                      potenciación de su
   haloperidol        por tanto inhibe todas las
                                                     acción y/o toxicidad.
  (Antipsicótico)       vías metabólicas del
                             haloperidol.
INDUCCIÓN ENZIMÁTICA
      Un fármaco puede producir aumento de la actividad
           metabolizante de la fracción microsomal.

• Enzimas cuya síntesis es inducible :
     citocromo p-450
     glucuronil-transferasas      Hígado

• Inductores principales:
     Inductores de tipo fenobarbital
     Inductores de tipo hidrocarburos aromáticos policíclicos.
     Inductores esteroides anabolizantes
INHIBICIÓN ENZIMÁTICA
Un fármaco puede inhibir o reducir el metabolismo de
     otro cuando son metabolizados por sistemas
               enzimáticos comunes.

• Se da principalmente por la baja especificidad de
  las enzimas oxidativas microsomales.

    Inhibición competitiva
LOS ALIMENTOS Y SU INFLUENCIA EN EL
       METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS
    •Aguacate
•Crucíferas (Coles    Inductor
                                       Acenocumarol, warfarina
   de Bruselas,      enzimático
 brócoli, repollo)
                                    •Antagonistas canales de calcio:
                                              nifedipino,
                                       •Ciclosporina, tacrolimus
                     Inhibición
Zumo de pomelo                          •Terfenadina, astemizol
                     enzimática
                                         •Cisaprida, Pimozida
                                     •Carbamazepina, saquinavir,
                                   midazolam, alprazolam, triazolam
                                   Clozapina, haloperidol, olanzapina,
                     Inhibición
      Soja                        cafeína, AINE, fenitoína, zafirlukast,
                     enzimática
                                               warfarina
  Hypericum
                       Inductor      Warfarina, digoxina, teofilina,
  perforatum
                     enzimático        ciclosporina, fenitoína y
 (Hierba de San
                      (CYP450)             antirretrovirales
     Juan)

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Metabolismo de fármacos

  • 1. METABOLISMO DE FÁRMACOS María Fernanda Castro R. María Elena Cuéllar A. Yenny Marcela Mancipe R. Rocío E. Villamil G.
  • 2. Definición Conjunto de modificaciones químicas que sufren los fármacos en el organismo por la acción de diferentes enzimas.
  • 3. Generalidades • Los xenobióticos se metabolizan por las vías enzimáticas y sistemas de transporte del organismo. • Proceso dependiente de la dotación enzimática de cada individuo. • Tiene la finalidad de aumentar la hidrosolubilidad, el peso molecular para facilitar la excreción. • Reacciones que pueden producir activación, cambio de actividad (toxicidad) o inactivación del compuesto original.
  • 4. Sitios del metabolismo de fármacos • En la mayoría de tejidos del organismo. • Las mayores concentraciones enzimáticas se encuentran el tubo GI (Hígado, intestino delgado y colón). • Casi todos los fármacos que se absorben en el intestino Primer Paso (acción combinada de las enzimas gastrointestinales y hepáticas). • La mucosa nasal y el pulmón realizan primer paso, de fármacos que se suministran en forman de aerosol.
  • 5. TIPO DE REACCIONES METABÓLICAS • FASE I: Suelen ser oxidaciones, reducciones o hidrólisis que introducen en la estructura un grupo reactivo que lo convierte en químicamente más activo, cambio de actividad o inactivación • FASE II: Suelen ser reacciones de conjugación que por lo general inactivan el fármaco. Suele actuar sobre el grupo reactivo introducido en la fase I.
  • 6. FASE I Biotransformación microsomal Sistema más utilizado en el metabolismo de fármacos, Los microsomas hepáticos son vesículas del RE, que catalizan transformaciones metabólicas en su mayor parte, por enzimas del retículo endoplasmático. Estos microsomas contienen función oxidasa que dependen de la Citocromo P450.
  • 7. CITOCROMO P 450 • Esta formado por 2 proteínas una de función oxidasa y la otra reductasa. • Enzimas identificadas con el prefijo CYP  Las principales enzimas involucradas en la biotransformación de fármacos son: CYP1A2, CYP2C, CYP2D6 y CYP3A4. CYP3A4/5  Metabolizan más del 50% de medicamentos en práctica clínica.
  • 8. CITOCROMO P 450 1. Fármaco en forma reducida se une a citocromo p450 (Fe3+) y forma complejo citocromo p450(Fe3+)-fármaco reducido. 2. Se transfiere un electrón al complejo por NADPH. 3. El complejo se reduce a citocromo p450(Fe2+)-fármaco reducido se combina con Oxígeno para formar oxígeno- citocromo p450(Fe2+)-fármaco reducido. 4. El complejo terciario acepta otro electrón y un protón para producir complejo peroxidado. 5. Adición de otro protón rompe complejo produciendo agua y libera el fármaco oxidado
  • 9. FASE I Biotransformación no microsomal • No involucra reacciones catalizadas por enzimas del citocromo P450. Reacciones microsomales : • Reducciones: Se lleva a cabo en el sistema microsomal hepático o en otros tejidos. Las bacterias del lumen intestinal también producen enzimas reductoras de fármacos. • Hidrólisis: Se producen por hidrolasas de localización microsomal hepática, en los eritrocitos, plasma y otros tejidos.
  • 10. Fases del metabolismo de fármacos FASE I FASE II Reacciones de oxidación, reducción e Reacciones de conjugación hidrolisis Enzimas: Oxigenasas Enzimas : -Citocromo P450 : CYP Transferasas -Monooxigenasas con flavina (FMO) -Sulfotransferasas (SULT) -Hidrolasas epóxido ( mEH, sEH) -UDP-glucuroniltrasnferasas (UGT) -Glutation-S-transferasas (GST) Reductasas -N-acetiltransferasas (NAT) -Deshidrogenasas de alcohol -Metiltransferasas (MT) -Deshidrogenasas de aldehído -Oxido reductasa de NADPH-Quinona (NQO). Convertir metabolitos procedentes de la fase I Añade sustituyentes a la molécula en productos finales. (-OH, -COO, -SH, -O-, NH2 ) ó se liberan grupos funcionales. Facilitar la excreción -Aumentar peso molecular. - ionización e hidrosolubilidad. -Incrementar más la hidrosolubilidad. -Inactivar ó activar (profármaco) -Activar más un producto (benéfico o tóxico). Por lo general inactivando el fármaco.
  • 11. FASES DEL METABOLISMO DE FÁRMACOS
  • 12. Reacciones en el metabolismo FASE I Tipo Nombre Reacción y función Hidroxilación Se produce un alcohol que luego puede pasar a aldehído. alifática Ejemplo: Pentobarbital (anticonvulsivante). Reacciones oxidativas microsómicas Hidroxilación Formación del fenol. Ejemplo: Propranolol (Antihipertensivo) aromática (N,O y S)- Se retiran los radicales alquílicos unidos al oxígeno o al azufre o Desalquilación al nitrógeno. Ejemplo de O- desalquilación de la codeína.
  • 13. Tipo Nombre Reacción y función Sulfoxidación Se introduce un O en el radical tioéter, formándose el correspondiente sulfóxido. Cloropromazina (antipsicótico) Reacciones oxidativas microsómicas Desulfuración Consiste en la sustitución de S por O. Ejemplo: Paratión (insecticida poco tóxico) a paraoxón (muy tóxico) Epoxidación Supone la adición enzimática de O mediante la escisión de un doble enlace, se convierte rápidamente a fenol
  • 14. Tipo Nombre Reacción y función Oxidación del Se induce la reacción entre mismas moléculas para generar alcohol un alcohol y un ácido carboxílico. Reacciones oxidativas no microsómicas Desaminación El oxígeno sustituye a un grupo NH2 para generar como oxidativa producto un NH3. Ejemplo: anfetamina Oxidación Convierte moléculas liposolubles a un elemento más polar y alifática más hidrosoluble. Ejemplo: tiopental, pasa a Ácido tiopental carboxílico.
  • 15. Tipo Nombre Reacción y Función Azorredución Mediada por nitrorreductasas y azorreductasas (vía no enzimática), la puede realizar citocromo P-450, NADPH Reacciones de citocromo c-reductasa, xantinooxidasa (N) (vía enzimática). reducción Nitrorreducción Tipo Reacción y Función Se producen por hidrolasas , que se encuentran en microsomas hepáticos, hematíes, plasma sanguíneo y otros tejidos. Según el enlace hidrolizado Reacciones de pueden ser estearasas, amidasas, glucosidasas o peptidasas. Ejemplo: Aspirina hidrólisis
  • 16. FASE II Tipo Nombre Reacción y Función Con ácido Medicamentos menos polares pasan a ser más polares, menor glucurónico capacidad de reabsorberse y ello facilita la eliminación renal o biliar. UDPGA (ácido uridindifosfoglucurónico) sirve como Reacciones de fase II o sintéticas o donador de ácido glucurónico, el cual se trasnfiere a átomo ricos en electrones O, N, S conjugaciones Con ácido acético Mediada por acetiltransferasa y el donador de acetilos es acCOA. Los fármacos tienen radicales amino o carboxilo. Proceso determinado genéticamente hay poblaciones de acetiladores lentos y acetiladores rápidos, causando variación en la respuesta de un fármaco
  • 17. Tipo Nombre Reacción y Función Con sulfatos Ocurre en el hígado por sulfotransferasas y el donador de sulfatos es el 3’fosfoadenosin -5’fosfosulfato (PAPS) . Mecanismo principal de desintoxicación de fenoles y hormonas sexuales. Reacciones de fase II o sintéticas o Con Lo más común es conjugación con Glicina con ácidos carboxílicos conjugaciones aminoácidos aromáticos, se forman amidas y se inactiva el compuesto. Con metilo El donador de metilos es S-adenosilmetionina y la enzima que lo trasfiere es la metiltransferasa. Se da en el hígado principalmente, pero no es de tipo microsomal.
  • 18. Fuentes de variación que afectan el metabolismo de los fármacos EDAD • Embrión: a las 8 semanas tiene presencia del citocromo P-450. • Prematuro: Elevada inmadurez metabólica, pero se puede realizar una inducción enzimática. • Neonato: Capacidad biotansformante es inferior a la del adulto. Primeras semanas de vida: -Capacidad biotransformante en aumento. -Inmadurez renal • Anciano: de la dotación enzimática hepática. del flujo hepático de la función renal.
  • 19. SEXO Y HORMONAS: Diferencias entre los niveles plasmáticos y semividas de fármacos entre mujeres y varones. • Efecto más intenso en la mujer ( proporción de tejido adiposo menos activo metabólicamente). • Estado Hormonal: Influye en la actividad de enzimas microsómicas (activación o inhibición). Ejemplos: • Progesterona: EMBARAZO
  • 20. Factores genéticos y étnicos: El conjunto de enzimas biotransformantes depende de la dotación genética del individuo. REACCIONES IDIOSINCRÁTICAS: • Polimorfismo genético : El fenotipo más raro de determinado factor genético se observa en mas del 1% de la población. Ejemplos: Polimorfismo en las CYP CYP2D6 supresión de fármacos (debrisoquina) y uso cauteloso de fármacos (ecainida) Factores Patológicos • Enfermedades hereditarias • Insuficiencia hepática • Deficiencia en la dotación enzimática
  • 21. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS 1. Dos fármacos son metabolizados por la misma enzima. 2. Fármacos que inhiben enzimas (sin ser sustratos). 3. Inductores enzimáticos (propios y no propios).
  • 22. 1. Fármacos metabolizados por la misma enzima • Una estatina y un antimicótico disminuir Afectan su metabolismo entre sí el colesterol en sus distintas formas 2. Inhibidores enzimáticos • Cetonazol Inhibidor potente de la CYP3A4 y otras CYP  de la depuración  Conc. Plasmática  Toxicidad
  • 23. 3. Inductores enzimáticos • Hormonas esteroides y drogas vegetales Hierba de san Juan Aumentan concentraciones plasmáticas de CYP3A4 ( metabolismo de fármacos) • DIETA: Alimentos inductores o inhibidores de CYP Componentes del jugo de toronja Inhibidores potentes de CYP3A4 ( Biodisponibilidad)
  • 24. FÁRMACO INTERACCIÓN CONSECUENCIA Terfenadina Metabolismo bloqueado por la • Arritmias (antihistamínico) , eritromicina y el jugo de • Taquicardia ventricular Profármaco oxidado toronja. (altas conc. Plasmáticas). por CYP3A4 (activa) Valnoctamida Carbamacepina (tranquilizante) y el Acido (antiepiléptico) Incremento del derivado valprórico Profármaco convertido activo (anticonvulsivante) inhiben a carbamacepina-10, • Desarrollo de nuevos enzimas hidrolíticas (mEH) que II-epóxido por la fármacos antiepilépticos. hidroliza el compuesto en un CYP3A4. dihidrol y lo inactiva. Competencia entre Irinotecan fármacos con la (Quimioterápico) glucuronidación de la Polimorfismo genético, Profármaco  forma bilirrubina relacionado con el síndrome de activa (SN-38) por Gilbert  mutación (expresión carboxilesterasas • Hiperbilirrubinemia reducida) del gen promotor de séricas, es inactivado intensa UGT1A1. por UGT1A1 • Disminución de (glucuronidación). metabolitos glucurónidos de fármacos.
  • 25. FÁRMACO INTERACCIÓN CONSECUENCIA fluconazol (antifúngico) con fenitoína fluconazol es inhibidor del Disminuye el (antiepiléptico) CYP2C9, el cual metaboliza metabolismo de la a la fenitoína fenitoína aumento de los niveles la fluvoxamina es un plasmáticos de Fluvoxamina inhibidor del CYP1A2, haloperidol, con posible (antidepresivo) con CYP2D6 y del CYP3A4, y potenciación de su haloperidol por tanto inhibe todas las acción y/o toxicidad. (Antipsicótico) vías metabólicas del haloperidol.
  • 26. INDUCCIÓN ENZIMÁTICA Un fármaco puede producir aumento de la actividad metabolizante de la fracción microsomal. • Enzimas cuya síntesis es inducible :  citocromo p-450  glucuronil-transferasas Hígado • Inductores principales:  Inductores de tipo fenobarbital  Inductores de tipo hidrocarburos aromáticos policíclicos.  Inductores esteroides anabolizantes
  • 27. INHIBICIÓN ENZIMÁTICA Un fármaco puede inhibir o reducir el metabolismo de otro cuando son metabolizados por sistemas enzimáticos comunes. • Se da principalmente por la baja especificidad de las enzimas oxidativas microsomales.  Inhibición competitiva
  • 28. LOS ALIMENTOS Y SU INFLUENCIA EN EL METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS •Aguacate •Crucíferas (Coles Inductor Acenocumarol, warfarina de Bruselas, enzimático brócoli, repollo) •Antagonistas canales de calcio: nifedipino, •Ciclosporina, tacrolimus Inhibición Zumo de pomelo •Terfenadina, astemizol enzimática •Cisaprida, Pimozida •Carbamazepina, saquinavir, midazolam, alprazolam, triazolam Clozapina, haloperidol, olanzapina, Inhibición Soja cafeína, AINE, fenitoína, zafirlukast, enzimática warfarina Hypericum Inductor Warfarina, digoxina, teofilina, perforatum enzimático ciclosporina, fenitoína y (Hierba de San (CYP450) antirretrovirales Juan)