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Fisiopatología de las Neoplasias
Regulación de la división celular
Muerte celular
MORTALIDAD
TOTAL DE MUERTES: 32.587
2004
Fuente: Departamento de Información Poblacional - MSP
Enf. Ap.
Circulatorio
33%
Tumores
23,5%
Otras
Causas
56,5%
SEGUNDA CAUSA DE MUERTE GLOBAL
INCIDENCIA Y MORTALIDAD POR CANCER
DE ACUERDO A LA EDAD
Edad (años)
0 20 40 60 80 100
Tasas
Específicas
0
1000
2000
3000
4000
5000
Incidencia
Fuente: Programa Vigilancia Epidemiológica – CHLCC, Período 1994-1998
LA EDAD: PRINCIPAL FACTOR DE RIESGO
Fuente: Instituto Nacional de Estadística.
ESTRUCTURA DE LAS MUERTES
Principales causas - 1900 y 1999
• Con o sin ellos las mutaciones se producen de manera
constante.
• Favorecen la acumulación de mutaciones necesaria para el
desarrollo del cáncer.
• Si éstos se controlan se podría evitar alrededor del 80-90%
de los casos de cáncer.
FACTORES AMBIENTALES
La predisposición genética al cáncer puede manifestarse de diversas
formas:
1.- Se puede heredar una mutación que es capaz de predisponer al
portador del desarrollo de un tumor.
2.- Se puede heredar una capacidad disminuida para reparar los daños
que normalmente se producen en el DNA, así existen enfermedades
que se heredan de forma recesiva.
3.- Se puede heredar una susceptibilidad que exponga al portador a
una mayor afectación por parte de un agente carcinogénico.
FACTORES GENÉTICOS
• Para que el cáncer se genere es necesario que una
célula que tuvo una primera mutación vuelva a mutar de
manera aleatoria en varias ocasiones (aprox. entre 3-7
veces).
Genera las condiciones que permitan que la célula se
saltee los mecanismos de restricción celular y entre un
ciclo no controlado de división.
FACTORES GENÉTICOS
A mayor edad, mayor probabilidad de desarrollar cáncer.
Entre más años tenga la persona, mayor el número de
divisiones celulares y más mutaciones acumuladas.
+
Procesos de envejecimiento normal de las células que
llevan a fallas en la maquinaria genética.
FACTORES GENÉTICOS
• Para que el tumor se desarrolle es necesaria la
estimulación de la angiogénesis, para de esta
forma estimular su crecimiento y generar
metástasis.
ANGIOGÉNESIS Y METÁSTASIS
LA METASTASIS ES LA PRINCIPAL CAUSA DE
MUERTE
Proceso por el cual una célula tumoral se desprende del tumor primario, se
disemina por la circulación sanguínea o linfática y genera un tumor secundario a
distancia
• Uno de los principales factores involucrados en la génesis del cáncer es la
alteración del ciclo celular.
• Esto depende de señales tanto intracelulares como extracelulares que
regulan procesos de transducción de señales, permitiendo de esta forma
que una célula entre o no en un ciclo de división celular.
• Las células cancerígenas sufren alteraciones en estos procesos de
control, desencadenando una proliferación descontrolada e
independiente de los factores extrínsecos e intrínsecos.
• Estas alteraciones son el resultado de la sumatoria de mutaciones, las
cuales pueden desencadenar una señal de muerte celular o una mejor
adaptabilidad al medio, favoreciendo la supervivencia de la población
celular maligna.
CARCINOGÉNESIS
CARCINOGÉNESIS
Actualmente se aceptan al menos tres etapas en el proceso de
carcinogénesis:
• Fase de iniciación, resultado de la aplicación de un carcinógeno, el cual
produce una alteración estructural en el ADN que conlleva la activación
de un oncogén o la inactivación de un gen supresor. Es un proceso
irreversible y con memoria.
• Fase de promoción que no requiere necesariamente la exposición al
agente carcinógeno pero sí a un segundo agente denominado promotor.
Se caracteriza por la expansión de la población iniciada y es reversible.
Se desencadena por estímulo de receptores de membrana.
• Fase de progresión tumoral, la neoplasia ya establecida adquiere
propiedades que conllevan mayor malignidad, como la capacidad de
metástasis o la resistencia a fármacos, probablemente por acumulación
de nuevas mutaciones en el ADN celular.
CARCINOGÉNESIS
CARCINOGÉNESIS
Aquel capaz de realizar todas las etapas de la
carcinogénesis (iniciación, promoción y progresión).
Sin embargo, algunos carcinógenos completos, a dosis
bajas puede que sólo actúe como iniciador siendo en
este caso un carcinógeno incompleto.
CARCINÓGENO COMPLETO
Es considerada como una de las características
funcionales principales de las células.
El crecimiento y desarrollo adecuados de los organismos
vivos depende del crecimiento y multiplicación de sus
células.
DIVISIÓN CELULAR
Es un conjunto ordenado de eventos que culmina con
el crecimiento de la célula y su división en dos células
hijas.
Es el período de tiempo comprendido entre la
formación de la célula por división de su célula madre
y el tiempo cuando ella misma se divide.
CICLO CELULAR
FASES DEL CICLO CELULAR
FASES DEL CICLO CELULAR
Células no
cíclicas (G0)
Células
cíclicas
FASE M
FASE Go
FASE G1
FASE G2
FASE S
TIEMPO
CÉLULAS CÍCLICAS Y NO CÍCLICAS
1. Las que son capaces de entrar al
ciclo nuevamente por medio de
un estímulo adecuado y
Linfocito
Neurona
Se encuentran en G0 y son de dos tipos:
2. Las células diferenciadas terminalmente,
que nunca se dividirán.
CÉLULAS NO CÍCLICAS
Es fisiológicamente distinta a una fase G1
prolongada.
Los perfiles de síntesis de RNA y proteínas
son diferentes.
La cromatina en las células G0 tiene un
mayor grado de condensación.
Los extractos de células en G0 inhiben la
síntesis de ADN.
FASE G0 “QUIESCENTE”
Inicia a partir de la citocinesis de la división anterior.
Acumulación del ATP e incremento del tamaño celular.
Gran actividad metabólica: síntesis de diversas proteínas.
Actividades celulares de: secreción, conducción, endocitosis.
FASE G1
Punto de restricción
FACTORES
DE
CRECIMIENTO
REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR
• La existencia de puntos de control del ciclo celular
permiten que todo el proceso tenga lugar cuando la
célula está totalmente preparada.
• Las células mantienen su tamaño durante generaciones
lo cual indica que exista un control fino del metabolismo
celular para adecuar crecimiento a división.
REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR
REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR
Durante la interfase hay dos
puntos de regulación
esenciales: uno durante G1,
antes de la entrada a la fase
S y el otro en G2, previo al
inicio de la fase M.
En la etapa de división se
encuentra el punto M.
• El control de la división celular (y por ende el crecimiento
celular) es muy complejo.
• El cáncer puede estar debido a una falla en el control y la
regulación del ciclo celular, y el crecimiento normal y
comportamiento de la célula se pierden.
• La maquinaria básica de regulación del ciclo celular está
constituida por: las ciclinas y las kinasas dependientes de
ciclinas (Cdk).
REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR
Ciclinas
Cinasas
dependientes de
ciclinas (Cdk)
REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR
REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR
CDK Ciclina
Substrato
(proteína blanco)
CDK + Ciclina
COMPLEJO ACTIVO
Modificación química
(fosforilación)
Sustrato
(proteína blanco)
Se une al
sustrato
REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR
Complejo cinasa-ciclina
REGULADORES DEL CICLO CELULAR
Mecanismos de regulación
REGULADORES DEL CICLO CELULAR
REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR EN G1
Inhibición de la
transcripción
Transcripción de
genes
Rb sin
fosforilar
unida a E2F
Fosforilación de
Rb “libera” a
E2F
Rb
E2F
RNA
E2F
E2F
E2F
Rb
Rb
Cdk 4,6/ciclina D
REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR
Regulación en G1-S – Rb y E2F
REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR EN G2
Replicación completa Replicación incompleta o ADN dañado
MITOSIS – FACTOR PROMOTOR DE LA
MADURACIÓN
REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR POR DAÑO EN
EL ADN
Estabilización
y aumento de
los niveles de
p53
Papel de p53 en el punto
de control G1
REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR POR DAÑO EN
EL ADN
El daño al ADN
incrementa p53
Se activa la transcripción
del gene que codifica para
un inhibidor de Cdk (p21)
Inhibición del
ciclo celular
Inhibición de la
síntesis de ADN
Detención en
G1
p21
p21 mRNA
p53
Incremento en p53
Daño en el DNA
Cdk´s PCNA
INDUCCIÓN DE p21 POR DAÑO AL ADN
Complejo
Ciclina - CDK
Ciclina CDK
G1-Cdk Ciclina D* Cdk4, Cdk6
G1/S-Cdk Ciclina E Cdk2
S-Cdk Ciclina A Cdk2
M-Cdk Ciclina B Cdk1**
* Hay 3 tipos de ciclinas D en mamíferos (D1, D2 y D3)
** El nombre original de Cdk1 fue Cdc2
REGULADORES DEL CICLO CELULAR
REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR: RESUMEN
Modalidades de muerte celular
Hotchkiss, R.S. et al., 2009.
Muerte celular
Característica Necrosis Apoptosis
Tamaño celular
Núcleo
Membrana plasmática
Citoplasma
Inflamación
Células afectadas
Fisiológica/Patológica
Aumentado
Picnosis/Cariorrexis/Cariolisis
Rota
Digestión enzimática
Presente
Grupo celular
Patológica
Reducido
Fragmentado
Indemne
Intacto
Ausente
Única célula
Fisiológica/Patológica
Necrosis
- Hace referencia a los cambios morfológicos luego de la muerte celular.
- Es el resultado de la digestión enzimática de la célula lesionada.
- Se pierde la integridad de la membrana plasmática → liberación del contenido
celular → desarrollo de una respuesta inflamatoria.
- Cambios morfológicos → evidenciados en distintas etapas evolutivas según los
métodos utilizados.
- El tiempo en que se evidencias los cambios depende, entre otros, de
- la naturaleza e intensidad de la injuria
- el tipo celular afectado
- Un tipo de muerte celular programada (programa genético que marca el
momento en que se inicia el suicidio celular)
- Dependiente de energía (ATP).
- Desencadenada por una alteración de la homeostasis celular
- factores externos: ligandos extra-celulares, etc.
- factores internos: alteraciones en el ADN, etc.
- Morfológicamente predominan las alteraciones nucleares (condensación de la
cromatina), con escasa afectación citoplasmática.
- Participa en distintos tipos de procesos:
Fisiológicos
- Embriogénesis/Organogénesis
- Homeostasis del sistema inmune
Patológicos
- Agudos: IRA, IAM, stroke,.
- Crónicos: infecciones (VIH), IC,
enfermedades neurodegenerativas,
neoplasias, autoinmunidad, DM.
Apoptosis
• INICIACIÓN
• SEÑALIZACIÓN, CONTROL E INTEGRACIÓN
• EJECUCIÓN
• LIMPIEZA
Apoptosis
Fases de desarrollo
Apoptosis - Iniciación
Taylor, R. C. et al., 2008. Riedl, S. J. et al., 2004.
Apoptosis
Iniciación – Vía extrínseca
- Vía extrínseca o mediada por receptor
- activada por señales provenientes del exterior celular
- deprivación hormonal o de factores tróficos
- interacción entre 2 células a través de moléculas
de superficie (Fas/FasL)
- agentes químicos (CCl4)
- receptores específicos de membrana
Apoptosis
Iniciación – Vía intrínseca
- Vía intrínseca o mediada por la mitocondria
- activada por una amplia de señales relacionadas a estrés celular tanto de
origen intra como extracelular
- estrés oxidativo/nitrativo
- daño del ADN intracelulares
- desregulación génica
- déficit de factores de crecimiento
- radiaciones extracelulares
- hipoxia
- rol importante del citocromo c
Apoptosis
Iniciación – Vía intrínseca
Degterev, A. and Yuan, J., 2008.
Apoptosis
Control e integración
Hotchkiss, R.S. et al., 2009.
Apoptosis
Ejecución
Taylor, R. C. et al., 2008. Riedl, S. J. et al., 2004.
Apoptosis
Limpieza
Taylor, R. C. et al., 2008.
Apoptosis
En la clínica
Enfermedades asociadas a inhibición
de la apoptosis
Enfermedades asociadas a un
incremento de la apoptosis
- Cáncer
- por alteración de genes
reguladores (p53, bcl-2)
- Autoinmunidad
- desarrollo de linfocitos
autorreactivos (LES)
- Infecciones virales
- virus capaces de inhibir la
apoptosis (adenovirus)
- Enfermedades neurodegenerativas
- Alzheimer, Parkinson
- Enfermedades hematológicas
- factores tróficos alterados
favorecerían la acumulación de células
inmaduras
- SIDA
- Muerte de linfocitos T CD4+
Modalidades de muerte celular atípicas
- Necroptosis: necrosis “programada”?
- Piroptosis: activación de caspasa-1 con desarrollo de inflamación.
- Pironecrosis: similar a piroptosis pero sin la participación de caspasa-1.
- Entosis: canibalismo celular.
- Paraptosis: disparada por el ILGFR-1; actualmente sin confirmación.
- Anoikis: apoptosis inducida por la pérdida de la “fijación” celular.
- Excitotoxicidad: disparada por aa excitatorios (glutamato); se puede desarrollar
apoptosis o necrosis, dependiendo del estímulo inicial.
- Catástrofe mitótica: mitosis aberrantes.
- Degeneración Walleriana: catabolismo de una parte de la célula (neuronas).

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neoplasias fisiopatologia regulacion de la. Divisio.

  • 1. Fisiopatología de las Neoplasias Regulación de la división celular Muerte celular
  • 2. MORTALIDAD TOTAL DE MUERTES: 32.587 2004 Fuente: Departamento de Información Poblacional - MSP Enf. Ap. Circulatorio 33% Tumores 23,5% Otras Causas 56,5% SEGUNDA CAUSA DE MUERTE GLOBAL
  • 3. INCIDENCIA Y MORTALIDAD POR CANCER DE ACUERDO A LA EDAD Edad (años) 0 20 40 60 80 100 Tasas Específicas 0 1000 2000 3000 4000 5000 Incidencia Fuente: Programa Vigilancia Epidemiológica – CHLCC, Período 1994-1998 LA EDAD: PRINCIPAL FACTOR DE RIESGO
  • 4. Fuente: Instituto Nacional de Estadística. ESTRUCTURA DE LAS MUERTES Principales causas - 1900 y 1999
  • 5. • Con o sin ellos las mutaciones se producen de manera constante. • Favorecen la acumulación de mutaciones necesaria para el desarrollo del cáncer. • Si éstos se controlan se podría evitar alrededor del 80-90% de los casos de cáncer. FACTORES AMBIENTALES
  • 6. La predisposición genética al cáncer puede manifestarse de diversas formas: 1.- Se puede heredar una mutación que es capaz de predisponer al portador del desarrollo de un tumor. 2.- Se puede heredar una capacidad disminuida para reparar los daños que normalmente se producen en el DNA, así existen enfermedades que se heredan de forma recesiva. 3.- Se puede heredar una susceptibilidad que exponga al portador a una mayor afectación por parte de un agente carcinogénico. FACTORES GENÉTICOS
  • 7. • Para que el cáncer se genere es necesario que una célula que tuvo una primera mutación vuelva a mutar de manera aleatoria en varias ocasiones (aprox. entre 3-7 veces). Genera las condiciones que permitan que la célula se saltee los mecanismos de restricción celular y entre un ciclo no controlado de división. FACTORES GENÉTICOS
  • 8. A mayor edad, mayor probabilidad de desarrollar cáncer. Entre más años tenga la persona, mayor el número de divisiones celulares y más mutaciones acumuladas. + Procesos de envejecimiento normal de las células que llevan a fallas en la maquinaria genética. FACTORES GENÉTICOS
  • 9. • Para que el tumor se desarrolle es necesaria la estimulación de la angiogénesis, para de esta forma estimular su crecimiento y generar metástasis. ANGIOGÉNESIS Y METÁSTASIS
  • 10. LA METASTASIS ES LA PRINCIPAL CAUSA DE MUERTE Proceso por el cual una célula tumoral se desprende del tumor primario, se disemina por la circulación sanguínea o linfática y genera un tumor secundario a distancia
  • 11. • Uno de los principales factores involucrados en la génesis del cáncer es la alteración del ciclo celular. • Esto depende de señales tanto intracelulares como extracelulares que regulan procesos de transducción de señales, permitiendo de esta forma que una célula entre o no en un ciclo de división celular. • Las células cancerígenas sufren alteraciones en estos procesos de control, desencadenando una proliferación descontrolada e independiente de los factores extrínsecos e intrínsecos. • Estas alteraciones son el resultado de la sumatoria de mutaciones, las cuales pueden desencadenar una señal de muerte celular o una mejor adaptabilidad al medio, favoreciendo la supervivencia de la población celular maligna. CARCINOGÉNESIS
  • 13. Actualmente se aceptan al menos tres etapas en el proceso de carcinogénesis: • Fase de iniciación, resultado de la aplicación de un carcinógeno, el cual produce una alteración estructural en el ADN que conlleva la activación de un oncogén o la inactivación de un gen supresor. Es un proceso irreversible y con memoria. • Fase de promoción que no requiere necesariamente la exposición al agente carcinógeno pero sí a un segundo agente denominado promotor. Se caracteriza por la expansión de la población iniciada y es reversible. Se desencadena por estímulo de receptores de membrana. • Fase de progresión tumoral, la neoplasia ya establecida adquiere propiedades que conllevan mayor malignidad, como la capacidad de metástasis o la resistencia a fármacos, probablemente por acumulación de nuevas mutaciones en el ADN celular. CARCINOGÉNESIS
  • 15. Aquel capaz de realizar todas las etapas de la carcinogénesis (iniciación, promoción y progresión). Sin embargo, algunos carcinógenos completos, a dosis bajas puede que sólo actúe como iniciador siendo en este caso un carcinógeno incompleto. CARCINÓGENO COMPLETO
  • 16. Es considerada como una de las características funcionales principales de las células. El crecimiento y desarrollo adecuados de los organismos vivos depende del crecimiento y multiplicación de sus células. DIVISIÓN CELULAR
  • 17. Es un conjunto ordenado de eventos que culmina con el crecimiento de la célula y su división en dos células hijas. Es el período de tiempo comprendido entre la formación de la célula por división de su célula madre y el tiempo cuando ella misma se divide. CICLO CELULAR
  • 18. FASES DEL CICLO CELULAR
  • 19. FASES DEL CICLO CELULAR
  • 20. Células no cíclicas (G0) Células cíclicas FASE M FASE Go FASE G1 FASE G2 FASE S TIEMPO CÉLULAS CÍCLICAS Y NO CÍCLICAS
  • 21. 1. Las que son capaces de entrar al ciclo nuevamente por medio de un estímulo adecuado y Linfocito Neurona Se encuentran en G0 y son de dos tipos: 2. Las células diferenciadas terminalmente, que nunca se dividirán. CÉLULAS NO CÍCLICAS
  • 22. Es fisiológicamente distinta a una fase G1 prolongada. Los perfiles de síntesis de RNA y proteínas son diferentes. La cromatina en las células G0 tiene un mayor grado de condensación. Los extractos de células en G0 inhiben la síntesis de ADN. FASE G0 “QUIESCENTE”
  • 23. Inicia a partir de la citocinesis de la división anterior. Acumulación del ATP e incremento del tamaño celular. Gran actividad metabólica: síntesis de diversas proteínas. Actividades celulares de: secreción, conducción, endocitosis. FASE G1
  • 25. • La existencia de puntos de control del ciclo celular permiten que todo el proceso tenga lugar cuando la célula está totalmente preparada. • Las células mantienen su tamaño durante generaciones lo cual indica que exista un control fino del metabolismo celular para adecuar crecimiento a división. REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR
  • 26. REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR Durante la interfase hay dos puntos de regulación esenciales: uno durante G1, antes de la entrada a la fase S y el otro en G2, previo al inicio de la fase M. En la etapa de división se encuentra el punto M.
  • 27. • El control de la división celular (y por ende el crecimiento celular) es muy complejo. • El cáncer puede estar debido a una falla en el control y la regulación del ciclo celular, y el crecimiento normal y comportamiento de la célula se pierden. • La maquinaria básica de regulación del ciclo celular está constituida por: las ciclinas y las kinasas dependientes de ciclinas (Cdk). REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR
  • 30. CDK Ciclina Substrato (proteína blanco) CDK + Ciclina COMPLEJO ACTIVO Modificación química (fosforilación) Sustrato (proteína blanco) Se une al sustrato REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR Complejo cinasa-ciclina
  • 31. REGULADORES DEL CICLO CELULAR Mecanismos de regulación
  • 33. REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR EN G1
  • 34. Inhibición de la transcripción Transcripción de genes Rb sin fosforilar unida a E2F Fosforilación de Rb “libera” a E2F Rb E2F RNA E2F E2F E2F Rb Rb Cdk 4,6/ciclina D REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR Regulación en G1-S – Rb y E2F
  • 35. REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR EN G2 Replicación completa Replicación incompleta o ADN dañado
  • 36. MITOSIS – FACTOR PROMOTOR DE LA MADURACIÓN
  • 37. REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR POR DAÑO EN EL ADN
  • 38. Estabilización y aumento de los niveles de p53 Papel de p53 en el punto de control G1 REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR POR DAÑO EN EL ADN
  • 39. El daño al ADN incrementa p53 Se activa la transcripción del gene que codifica para un inhibidor de Cdk (p21) Inhibición del ciclo celular Inhibición de la síntesis de ADN Detención en G1 p21 p21 mRNA p53 Incremento en p53 Daño en el DNA Cdk´s PCNA INDUCCIÓN DE p21 POR DAÑO AL ADN
  • 40. Complejo Ciclina - CDK Ciclina CDK G1-Cdk Ciclina D* Cdk4, Cdk6 G1/S-Cdk Ciclina E Cdk2 S-Cdk Ciclina A Cdk2 M-Cdk Ciclina B Cdk1** * Hay 3 tipos de ciclinas D en mamíferos (D1, D2 y D3) ** El nombre original de Cdk1 fue Cdc2 REGULADORES DEL CICLO CELULAR
  • 41. REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR: RESUMEN
  • 42. Modalidades de muerte celular Hotchkiss, R.S. et al., 2009.
  • 43. Muerte celular Característica Necrosis Apoptosis Tamaño celular Núcleo Membrana plasmática Citoplasma Inflamación Células afectadas Fisiológica/Patológica Aumentado Picnosis/Cariorrexis/Cariolisis Rota Digestión enzimática Presente Grupo celular Patológica Reducido Fragmentado Indemne Intacto Ausente Única célula Fisiológica/Patológica
  • 44. Necrosis - Hace referencia a los cambios morfológicos luego de la muerte celular. - Es el resultado de la digestión enzimática de la célula lesionada. - Se pierde la integridad de la membrana plasmática → liberación del contenido celular → desarrollo de una respuesta inflamatoria. - Cambios morfológicos → evidenciados en distintas etapas evolutivas según los métodos utilizados. - El tiempo en que se evidencias los cambios depende, entre otros, de - la naturaleza e intensidad de la injuria - el tipo celular afectado
  • 45. - Un tipo de muerte celular programada (programa genético que marca el momento en que se inicia el suicidio celular) - Dependiente de energía (ATP). - Desencadenada por una alteración de la homeostasis celular - factores externos: ligandos extra-celulares, etc. - factores internos: alteraciones en el ADN, etc. - Morfológicamente predominan las alteraciones nucleares (condensación de la cromatina), con escasa afectación citoplasmática. - Participa en distintos tipos de procesos: Fisiológicos - Embriogénesis/Organogénesis - Homeostasis del sistema inmune Patológicos - Agudos: IRA, IAM, stroke,. - Crónicos: infecciones (VIH), IC, enfermedades neurodegenerativas, neoplasias, autoinmunidad, DM. Apoptosis
  • 46. • INICIACIÓN • SEÑALIZACIÓN, CONTROL E INTEGRACIÓN • EJECUCIÓN • LIMPIEZA Apoptosis Fases de desarrollo
  • 47. Apoptosis - Iniciación Taylor, R. C. et al., 2008. Riedl, S. J. et al., 2004.
  • 48. Apoptosis Iniciación – Vía extrínseca - Vía extrínseca o mediada por receptor - activada por señales provenientes del exterior celular - deprivación hormonal o de factores tróficos - interacción entre 2 células a través de moléculas de superficie (Fas/FasL) - agentes químicos (CCl4) - receptores específicos de membrana
  • 49. Apoptosis Iniciación – Vía intrínseca - Vía intrínseca o mediada por la mitocondria - activada por una amplia de señales relacionadas a estrés celular tanto de origen intra como extracelular - estrés oxidativo/nitrativo - daño del ADN intracelulares - desregulación génica - déficit de factores de crecimiento - radiaciones extracelulares - hipoxia - rol importante del citocromo c
  • 50. Apoptosis Iniciación – Vía intrínseca Degterev, A. and Yuan, J., 2008.
  • 52. Apoptosis Ejecución Taylor, R. C. et al., 2008. Riedl, S. J. et al., 2004.
  • 54. Apoptosis En la clínica Enfermedades asociadas a inhibición de la apoptosis Enfermedades asociadas a un incremento de la apoptosis - Cáncer - por alteración de genes reguladores (p53, bcl-2) - Autoinmunidad - desarrollo de linfocitos autorreactivos (LES) - Infecciones virales - virus capaces de inhibir la apoptosis (adenovirus) - Enfermedades neurodegenerativas - Alzheimer, Parkinson - Enfermedades hematológicas - factores tróficos alterados favorecerían la acumulación de células inmaduras - SIDA - Muerte de linfocitos T CD4+
  • 55. Modalidades de muerte celular atípicas - Necroptosis: necrosis “programada”? - Piroptosis: activación de caspasa-1 con desarrollo de inflamación. - Pironecrosis: similar a piroptosis pero sin la participación de caspasa-1. - Entosis: canibalismo celular. - Paraptosis: disparada por el ILGFR-1; actualmente sin confirmación. - Anoikis: apoptosis inducida por la pérdida de la “fijación” celular. - Excitotoxicidad: disparada por aa excitatorios (glutamato); se puede desarrollar apoptosis o necrosis, dependiendo del estímulo inicial. - Catástrofe mitótica: mitosis aberrantes. - Degeneración Walleriana: catabolismo de una parte de la célula (neuronas).