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Caracterización clínica y genética
de pacientes con Mioclonus
Distonia en población española, y
estudio de biomarcadores
Grupo de Investigación en Neurología Pediátrica
Dra. Belén Pérez-Dueñas
15 de marzo de 2019
Vall d’Hebron
Instituto de
Investigación
La Fundación Hospital Universitario Vall
d’Hebron – Instituto de Investigación promueve la
investigación y la innovación biosanitaria.
Nuestro objetivo es encontrary aplicarsoluciones
a los problemas de salud de las personas, porquela
investigación de hoy es la medicina del mañana.
Realizamos una investigación surgida directamente
de los problemas de nuestros pacientes, en beneficio
de la salud nacional e internacional. Las camas del
hospital se encuentran a 50 metros de los
laboratorios, y nuestros pacientes se benefician
directamente de nuestra investigación.
4
Área de Neurociencias del VHIR
Caracterización clínica y
genética de pacientes con
Mioclonus Distonia en población
española, y estudio de
biomarcadores
6
Grupo de Investigación en Neurología Pediátrica
Investigadores
Principales
Alfons Macaya
MD PhD
(Jefe del grupo)
Dra. Belén
Pérez-Dueñas
MD PhD
Dra. Francina
Munell
MD PhD
Personal
Investigador
Anna Marcé
PhD
Miquell Raspall
MD
Mireia del Toro
MD
David Gómez
MD PhD
Personal
Investigador en
formación
María I.
Vanegas MD
Heidy Baide
MD
Marta Correa
MD
Laura Martí
Sanchez
MSc
Penelope
Romero MSc
Estudiantes en
prácticas
Sara Mellit
Elisabet
Villalobos
Epilepsia
Neuro-genética
Mioclonus-Distonia
IBSN
ENACH
Neuromuscular
7
Descripción del proyecto
El síndrome de mioclonus-distonía
causa un trastorno motor y síntomas
psiquiátricos en la infancia que merman
la calidad de vida y pueden conllevar a
discapacidad física y psíquica durante
toda la vida del individuo.
La rareza de este síndrome, así como su
heterogeneidad clínica y genética
dificultan su correcto diagnóstico y
tratamiento.
8
Descripción del proyecto
✓ Nuestro proyecto pretende definir el origen
genético del síndrome de mioclonus-distonía
con un abordaje genético que emplea desde
técnicas standard a técnicas de secuenciación
masiva paralela como el análisis de exoma
familar (tríos), el cual aumentará el
rendimiento diagnóstico y permitirá identificar
nuevos genes candidatos.
✓ Aquellos pacientes en quienes se alcance un
diagnóstico genético, se beneficiarán de un
tratamiento personalizado, con posibilidades de
mejorar su curso clínico, y prevenir la
aparición de nuevos casos mediante el consejo
genético, garantizando la transferencia y
aplicación del conocimiento científico-técnico
a la mejora en la prevención, diagnóstico y
tratamiento de esta enfermedad.
✓ Asimismo, el análisis semi-cuantitativo de los
síntomas motores mediante escalas validadas
permitirá definir el fenotipo clínico y
establecer correlaciones fenotipo-genotipo.
9
Descripción del proyecto
✓ Hemos creado un modelo de trabajo que
incluye dos centros asistenciales y de
investigación, líderes en el diagnóstico y
tratamiento de enfermedades neurogenéticas de
la infancia, como son el Hospital Vall
d’Hebrón y el Hospital Sant Joan de Déu de
Barcelona, con un equipo mixto de
investigadores básicos (biólogos y genetistas) y
clínicos (neurólogos infantiles), y el apoyo de
la Asociación Española de Lucha para el
Mioclonus-Distonía.
✓ Este modelo de cooperación científica
garantizará el adecuado fenotipado en un gran
volumen de pacientes, y acelerará la
transferencia de resultados a la práctica clínica.
Finalmente, parte del análisis experimental
incluye la identificación de microRNAs en
sangre periférica. Su análisis permitiría
identificar microRNAs con un potencial papel
como biomarcadores diagnósticos y
pronósticos, que podrían utilizarse para
monitorizar la respuesta terapéutica en futuros
ensayos clínicos y como reguladores de las
rutas biológicas implicadas en la enfermedad..
10
Objetivo principal: Caracterización clínica y genética de
la población española de pacientes afectos de distonía
mioclónica y estudio de biomarcadores.
Objetivos específicos:
✓ Evaluar la utilidad de las escalas UMRS (Unified
Myoclonus Rating Scale) y BFMDRS (Burke Fahn
Marsden Dystonia Rating Scale) para determinar la
severidad y el espectro clínico asociado a las
mioclonías y las distonías en pacientes afectos de
MDS.
✓ Identificar mutaciones patógenas en el gen SGCE
asociado a Mioclonus-Distonía y realizar estudios de
correlación fenotipo-genotipo.
✓ Identificar nuevos genes candidatos no asociados
previamente al síndrome de Mioclonus-Distonía.
✓ Analizar el perfil de expresión de miRNAs en sangre
periférica con el fin de investigar posibles rutas
biológicas que expliquen la fisiopatología de la
enfermedad y evaluar su aplicación como
biomarcadores diagnosticos, pronósticos y
terapéuticos.
✓ Participar en el registro internacional de pacientes
con Mioclonus-Distonia promovido por la Dystonia
Medical Research Fundation.
✓ Establecer una red nacional de expertos en Mioclonus-
Distonía, y potenciar la labor de la Asociación
ALUDME en la difusión, soporte y formación a los
pacientes, y apoyo a la investigación.
✓ La realización de este proyecto permitirá en última
instancia desarrollar una guía de práctica clínica para
pacientes con Mioclonus-Distonía en nuestro país.
Objetivos
11
Resultados
Septiembre 2016
Febrero 2019
51 pacientes
38 familias
12
Resultados
✓ La evaluación clínica se ha realizado
principalmente en el Hospital Sant Joan de Déu
y Hospital Vall d’Hebron de Barcelona.
✓ En mayo 2018 parte del equipo investigador se
desplazó hasta el Hospital Universitario Insular
Materno‐Infantil de Gran Canaria, dado el alto
número de casos identificados o con sospecha
de MDS en las Islas Canarias
✓ Las escalas se ha aplicado en un total de 43/51
pacientes, siguiendo en todos ellos un
protocolo de video-filmación estándar.
Actualmente se está trabajando en el análisis
estadístico y clinimétrico de esta cohorte y se
pretende publicar en breve los resultados.
18
Resultados
WES
SGCE
MLPA (en curso)
SGCE
Secuenciación Sanger
Análisis del genSGCE 51 casos
42 pacientes con
mutaciones en
SGCE
9 pacientes
negativos (sin
mutaciones en
SGCE)
Positivos
(en curso)
Negativos
1 caso
KCTD17
1 caso
negativo
20
Resultados
Análisis de miRNAs en plasma de los pacientes:
✓ Basándonos en un estudio previo de
identificación de miRNAs circulantes mediante
paneles de qRT-PCR (miRNA OCR Human
Panel I + II, Exiqon) hemos identificado un
grupo de miRNAs cuya expresión esta
aumentada o reducida en pacientes con SGCE
respecto a individuos sanos.
✓ Se está actualmente cuantificando los niveles
de dichos miRNAs en un grupo de pacientes
mayor e independiente del utilizado en la fase
de “discovery” mediante la técnica PCR digital
por gota en la que nuestro grupo tiene
experiencia.
21
Producción científica
• Curso “Del genoma a la medicina de precisión en los
trastornos del movimiento” Barcelona, Diciembre
2018.
• International Congress Parkinson and Movement
Disorder Society. Hong-Kong, Octubre 2018.
• XLI Reunión anual SENEP (Sociedad Española de
Neuropediatría) 2018. Barcelona, Junio 2018.
• Winter School European Reference Network for Rare
Neurological Diseases (ERN-RND). Budapest, Enero
2018.
• 12th EPNS (European Pediatric Neurology Society)
Congress. Lyon, Junio 2017
• XL Reunión anual SENEP (Sociedad Española de
Neuropediatría) 2017. Madrid, Mayo 2017
• 5th International Symposium on Paediatric Movement
Disorders. Barcelona, Febrero 2017
Candela S, Vanegas MI, Darling A, Ortigoza-Escobar JD,
Alamar M, Muchart J, Climent A, Ferrer E, Rumià J,
Pérez-Dueñas B. Frameless robot-assisted pallidal
deep brain stimulation surgery in pediatric patients
with movement disorders: precision and short-term
clinical results. J Neurosurg Pediatr. 2018.
Oct;22(4):416-425
Marcé-Grau A, Correa M, Vanegas MI, Muñoz-Ruiz T,
Ferrer-Aparicio S, Baide H, Macaya A, Pérez-Dueñas B.
Childhood onset progressive myoclonic dystonia due
to a de novo KCTD17 splicing mutation. Parkinsonism
Relat Disord. 2019 Jan 8.
¿Qué sabemos?
• Isoforma específica de cerebro
• Familia sarcoglicanos →
• Expresión en músculo, corazón, pulmón, hígado, cerebro, etc.
• Músculo → Parte del complejo DGC → Unión a ECM
• Mutaciones en otros sarcoglicanos → distrofias musculares
• Localización en membrana plasmática de neuronas
• Mutaciones → No se sintetiza la proteína o la proteína no llega a la membrana
→ Myoclonus dystonia
?
• Complejo DGC → Funcion ?
23
¿Qué estudios se han realizado hasta el
momento?
Estudios proteína
SGCE
Modelos animales
Estudios funcionales
en pacientes
24
Estudios proteína SGCE
1. Modelos neuronales a partir
de iPSC
2. Diferentesisoformasde la
proteína SGCE (ubicua /
específicade cerebro)
3. Imprinting materno
25
Modelos animales
1. Déficit función dopaminérgica
en estriado (ganglios de la base)
1. Expresión específica de SGCE
en algunas regiones (cerebelo)
1. Se demuestra imprinting
materno
2. Un modelo reproduce
parcialmente fenotipo de
humanos
26
Estudios funcionales pacientes
1. Anomalías metabólicas específicas
en algunas regiones cerebrales
(cerebelo, puente, tálamo, cortex)
Estudios neuro-imagenfuncional (PET) en pacientes
con mioclonus distonia, portadores y controles
27
Estudios funcionales pacientes
1. Alteración del aprendizaje mediado
por cerebelo en pacientes conMDS
2. Mejoría tras la administración de
ALCOHOLasí como de las miclonías.
3. Disfunción vías cerebelo-talámicas
3.Alteración circuitos estriado-pálido-
tálamo-cortical
Estudios neurofisiológicos: Función oculomotora
EL gen SGCE presenta maternal imprinting:
En la región promotora y primer exón del gen presenta un patrón de metilación
que SILENCIA el gen.
Paternal imprinting
Se expresan el gen del alelo
heredado de la madre
Maternal imprinting
Se expresan el gen del alelo
heredado de la padre
Un posible mecanismo en la búsqueda de un tratamiento para el
síndrome myoclonus dystonia sería ELIMINAR EL
SILENCIO/IMPRINTING del alelo materno
Existen otras enfermedades en las que ya se ha intentado eliminar el
imprinting como por ejemplo el Síndrome de ANGELMAN.
• Topotecán (Inhibidor de la topoisomerasa)→ Resultados positivos en
modelo de ratón pero TÓXICO
• Oligonucleótidos antisentido contra SNHG14 para eliminar este
trasncrito→ MECANISMO DE IMPRINTING DIFERENTE AL DE
SGCE
Mecanismo de IMPRINTING del alelo materno en SGCE es a
través DE LA METILACIÓN de una región del gen (promotora)
Existen enzimas implicadas en la metilación y desmetilación
• DNMT (metiltransferasa de mantenimiento)
→metilación
• TET (dioxigenasa ten-eleven-translocation)
→eliminación de la metilación
POSIBLES AGENTES DESMETILADORES
• Inhibidores de DNMT
• Activadores TET1
Inhibidores de DNMT
Análogos de nucleósidos
1. 5 azacitidine (tto mielodisplasia y LMA)
2. Decitabine (tto mielodisplasia, LMA, Ca Pulmón…)
3. Zebularine (tto distintos tipos de cáncer y posible en autoinmunes)
4. Clorarabine (tto en LLA pediátrica)
Análogos no nucleósidos
1. MG98
2. RG108
RESULTADOS POSITIVOS EN CLÍNICA
NO ESPECÍFICOS: INHIBEN SÍNTESIS DE PROTEÍNAS EN CELS.
SANAS Y ENF→EFECTO TÓXICO
Activadores de TET1
Estudios en células madre de ratón con vitamina C.
Agente demetilador ESPECÍFICO de secuencia de ADN
Capaz de unirse a la región PROMOTORA DE SGCE
EXPRESAR ALELO MATERNO
Opciones:
Comprobar EFECTO de agentes NO ESPECÍFICOS ya conocidos
• En modelo IPSc de fibroblastos del paciente
• En modelo animal DYT11
33
¿Cómo seguimos?
Mecanismo
MDS / SGCE
Pacientes MDS
Transcriptómica
y proteómica en
LCR
Modelos
celulares: iPSC
y neuronas
Modelos
animales
Proteómica y
estudio del
sinaptosoma
Dr. Xavier de la
Cruz (VHIR)
Dra. Christine
Klein (Lüebek)
Dr. Alex Bayés
(Hospital de San Pau)
34
✓ Beca de formación al profesorado
univeristário (FPU) para investigador
predoctoral (Maria Vanegas)
✓ Beca FIS (PI18/01319) de la Convocatoria
AES 2019 del Instituto de Salud Carlos III.
✓ Otros proyectos y becas para personal
destinadas a otras línias de investigación
✓ FundaciónAlicia Koplowitz: Participamos en
la XIV convocatoria (2018) para ayudas a la
investigación en psiquiatría, psicologíay/o
neurociencias del niño y el adolescente y en
neuropediatría. (50.000€). No fue adjudicada
al proyecto.
✓ Tercera convocatoria PERIS 2019-2021
(30.000€). No adjudicado al grupo de
investigación.
Fianciación concedida Financiación no concedida
35
Calendario
ACTIVIDAD / TAREA
AÑO 1 AÑO 2 AÑO 3
2019-2020 2020-2021 2021-2022
Identificación de nuevos pacientes, recogida de datos mediante
checklist.
Evaluación clínic mediante escalas UMRS, BFMDRS, NEUROQL.
Secuenciación por Sanger del gen SGCE
Análisis mediante MLPA gen SGCE
Análisis de Exoma
Análisis de microRNAs. Fase validación: PCR digital
Análisis de microRNAs. Estudios bioinformaticos & análisis de
correlacion con variables clínicas
Estudio del mecanismo de la enfermedad
Registro internacional de pacientes con MDS
Promover el papel de la Asociación ALUDME. Reunión de
familias afectas de MDS.
Publicación de resultados en revistas de alto factor de impacto.
¡Muchas gracias!
Belén Pérez Dueñas
Grup Recerca Neurologia Pediàtrica
Belen.perez@vhir.org

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  • 1.
  • 2. Caracterización clínica y genética de pacientes con Mioclonus Distonia en población española, y estudio de biomarcadores Grupo de Investigación en Neurología Pediátrica Dra. Belén Pérez-Dueñas 15 de marzo de 2019
  • 3. Vall d’Hebron Instituto de Investigación La Fundación Hospital Universitario Vall d’Hebron – Instituto de Investigación promueve la investigación y la innovación biosanitaria. Nuestro objetivo es encontrary aplicarsoluciones a los problemas de salud de las personas, porquela investigación de hoy es la medicina del mañana. Realizamos una investigación surgida directamente de los problemas de nuestros pacientes, en beneficio de la salud nacional e internacional. Las camas del hospital se encuentran a 50 metros de los laboratorios, y nuestros pacientes se benefician directamente de nuestra investigación.
  • 5. Caracterización clínica y genética de pacientes con Mioclonus Distonia en población española, y estudio de biomarcadores
  • 6. 6 Grupo de Investigación en Neurología Pediátrica Investigadores Principales Alfons Macaya MD PhD (Jefe del grupo) Dra. Belén Pérez-Dueñas MD PhD Dra. Francina Munell MD PhD Personal Investigador Anna Marcé PhD Miquell Raspall MD Mireia del Toro MD David Gómez MD PhD Personal Investigador en formación María I. Vanegas MD Heidy Baide MD Marta Correa MD Laura Martí Sanchez MSc Penelope Romero MSc Estudiantes en prácticas Sara Mellit Elisabet Villalobos Epilepsia Neuro-genética Mioclonus-Distonia IBSN ENACH Neuromuscular
  • 7. 7 Descripción del proyecto El síndrome de mioclonus-distonía causa un trastorno motor y síntomas psiquiátricos en la infancia que merman la calidad de vida y pueden conllevar a discapacidad física y psíquica durante toda la vida del individuo. La rareza de este síndrome, así como su heterogeneidad clínica y genética dificultan su correcto diagnóstico y tratamiento.
  • 8. 8 Descripción del proyecto ✓ Nuestro proyecto pretende definir el origen genético del síndrome de mioclonus-distonía con un abordaje genético que emplea desde técnicas standard a técnicas de secuenciación masiva paralela como el análisis de exoma familar (tríos), el cual aumentará el rendimiento diagnóstico y permitirá identificar nuevos genes candidatos. ✓ Aquellos pacientes en quienes se alcance un diagnóstico genético, se beneficiarán de un tratamiento personalizado, con posibilidades de mejorar su curso clínico, y prevenir la aparición de nuevos casos mediante el consejo genético, garantizando la transferencia y aplicación del conocimiento científico-técnico a la mejora en la prevención, diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad. ✓ Asimismo, el análisis semi-cuantitativo de los síntomas motores mediante escalas validadas permitirá definir el fenotipo clínico y establecer correlaciones fenotipo-genotipo.
  • 9. 9 Descripción del proyecto ✓ Hemos creado un modelo de trabajo que incluye dos centros asistenciales y de investigación, líderes en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades neurogenéticas de la infancia, como son el Hospital Vall d’Hebrón y el Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona, con un equipo mixto de investigadores básicos (biólogos y genetistas) y clínicos (neurólogos infantiles), y el apoyo de la Asociación Española de Lucha para el Mioclonus-Distonía. ✓ Este modelo de cooperación científica garantizará el adecuado fenotipado en un gran volumen de pacientes, y acelerará la transferencia de resultados a la práctica clínica. Finalmente, parte del análisis experimental incluye la identificación de microRNAs en sangre periférica. Su análisis permitiría identificar microRNAs con un potencial papel como biomarcadores diagnósticos y pronósticos, que podrían utilizarse para monitorizar la respuesta terapéutica en futuros ensayos clínicos y como reguladores de las rutas biológicas implicadas en la enfermedad..
  • 10. 10 Objetivo principal: Caracterización clínica y genética de la población española de pacientes afectos de distonía mioclónica y estudio de biomarcadores. Objetivos específicos: ✓ Evaluar la utilidad de las escalas UMRS (Unified Myoclonus Rating Scale) y BFMDRS (Burke Fahn Marsden Dystonia Rating Scale) para determinar la severidad y el espectro clínico asociado a las mioclonías y las distonías en pacientes afectos de MDS. ✓ Identificar mutaciones patógenas en el gen SGCE asociado a Mioclonus-Distonía y realizar estudios de correlación fenotipo-genotipo. ✓ Identificar nuevos genes candidatos no asociados previamente al síndrome de Mioclonus-Distonía. ✓ Analizar el perfil de expresión de miRNAs en sangre periférica con el fin de investigar posibles rutas biológicas que expliquen la fisiopatología de la enfermedad y evaluar su aplicación como biomarcadores diagnosticos, pronósticos y terapéuticos. ✓ Participar en el registro internacional de pacientes con Mioclonus-Distonia promovido por la Dystonia Medical Research Fundation. ✓ Establecer una red nacional de expertos en Mioclonus- Distonía, y potenciar la labor de la Asociación ALUDME en la difusión, soporte y formación a los pacientes, y apoyo a la investigación. ✓ La realización de este proyecto permitirá en última instancia desarrollar una guía de práctica clínica para pacientes con Mioclonus-Distonía en nuestro país. Objetivos
  • 12. 12 Resultados ✓ La evaluación clínica se ha realizado principalmente en el Hospital Sant Joan de Déu y Hospital Vall d’Hebron de Barcelona. ✓ En mayo 2018 parte del equipo investigador se desplazó hasta el Hospital Universitario Insular Materno‐Infantil de Gran Canaria, dado el alto número de casos identificados o con sospecha de MDS en las Islas Canarias ✓ Las escalas se ha aplicado en un total de 43/51 pacientes, siguiendo en todos ellos un protocolo de video-filmación estándar. Actualmente se está trabajando en el análisis estadístico y clinimétrico de esta cohorte y se pretende publicar en breve los resultados.
  • 13.
  • 14.
  • 15.
  • 16.
  • 17.
  • 18. 18 Resultados WES SGCE MLPA (en curso) SGCE Secuenciación Sanger Análisis del genSGCE 51 casos 42 pacientes con mutaciones en SGCE 9 pacientes negativos (sin mutaciones en SGCE) Positivos (en curso) Negativos 1 caso KCTD17 1 caso negativo
  • 19.
  • 20. 20 Resultados Análisis de miRNAs en plasma de los pacientes: ✓ Basándonos en un estudio previo de identificación de miRNAs circulantes mediante paneles de qRT-PCR (miRNA OCR Human Panel I + II, Exiqon) hemos identificado un grupo de miRNAs cuya expresión esta aumentada o reducida en pacientes con SGCE respecto a individuos sanos. ✓ Se está actualmente cuantificando los niveles de dichos miRNAs en un grupo de pacientes mayor e independiente del utilizado en la fase de “discovery” mediante la técnica PCR digital por gota en la que nuestro grupo tiene experiencia.
  • 21. 21 Producción científica • Curso “Del genoma a la medicina de precisión en los trastornos del movimiento” Barcelona, Diciembre 2018. • International Congress Parkinson and Movement Disorder Society. Hong-Kong, Octubre 2018. • XLI Reunión anual SENEP (Sociedad Española de Neuropediatría) 2018. Barcelona, Junio 2018. • Winter School European Reference Network for Rare Neurological Diseases (ERN-RND). Budapest, Enero 2018. • 12th EPNS (European Pediatric Neurology Society) Congress. Lyon, Junio 2017 • XL Reunión anual SENEP (Sociedad Española de Neuropediatría) 2017. Madrid, Mayo 2017 • 5th International Symposium on Paediatric Movement Disorders. Barcelona, Febrero 2017 Candela S, Vanegas MI, Darling A, Ortigoza-Escobar JD, Alamar M, Muchart J, Climent A, Ferrer E, Rumià J, Pérez-Dueñas B. Frameless robot-assisted pallidal deep brain stimulation surgery in pediatric patients with movement disorders: precision and short-term clinical results. J Neurosurg Pediatr. 2018. Oct;22(4):416-425 Marcé-Grau A, Correa M, Vanegas MI, Muñoz-Ruiz T, Ferrer-Aparicio S, Baide H, Macaya A, Pérez-Dueñas B. Childhood onset progressive myoclonic dystonia due to a de novo KCTD17 splicing mutation. Parkinsonism Relat Disord. 2019 Jan 8.
  • 22. ¿Qué sabemos? • Isoforma específica de cerebro • Familia sarcoglicanos → • Expresión en músculo, corazón, pulmón, hígado, cerebro, etc. • Músculo → Parte del complejo DGC → Unión a ECM • Mutaciones en otros sarcoglicanos → distrofias musculares • Localización en membrana plasmática de neuronas • Mutaciones → No se sintetiza la proteína o la proteína no llega a la membrana → Myoclonus dystonia ? • Complejo DGC → Funcion ?
  • 23. 23 ¿Qué estudios se han realizado hasta el momento? Estudios proteína SGCE Modelos animales Estudios funcionales en pacientes
  • 24. 24 Estudios proteína SGCE 1. Modelos neuronales a partir de iPSC 2. Diferentesisoformasde la proteína SGCE (ubicua / específicade cerebro) 3. Imprinting materno
  • 25. 25 Modelos animales 1. Déficit función dopaminérgica en estriado (ganglios de la base) 1. Expresión específica de SGCE en algunas regiones (cerebelo) 1. Se demuestra imprinting materno 2. Un modelo reproduce parcialmente fenotipo de humanos
  • 26. 26 Estudios funcionales pacientes 1. Anomalías metabólicas específicas en algunas regiones cerebrales (cerebelo, puente, tálamo, cortex) Estudios neuro-imagenfuncional (PET) en pacientes con mioclonus distonia, portadores y controles
  • 27. 27 Estudios funcionales pacientes 1. Alteración del aprendizaje mediado por cerebelo en pacientes conMDS 2. Mejoría tras la administración de ALCOHOLasí como de las miclonías. 3. Disfunción vías cerebelo-talámicas 3.Alteración circuitos estriado-pálido- tálamo-cortical Estudios neurofisiológicos: Función oculomotora
  • 28. EL gen SGCE presenta maternal imprinting: En la región promotora y primer exón del gen presenta un patrón de metilación que SILENCIA el gen. Paternal imprinting Se expresan el gen del alelo heredado de la madre Maternal imprinting Se expresan el gen del alelo heredado de la padre
  • 29. Un posible mecanismo en la búsqueda de un tratamiento para el síndrome myoclonus dystonia sería ELIMINAR EL SILENCIO/IMPRINTING del alelo materno Existen otras enfermedades en las que ya se ha intentado eliminar el imprinting como por ejemplo el Síndrome de ANGELMAN. • Topotecán (Inhibidor de la topoisomerasa)→ Resultados positivos en modelo de ratón pero TÓXICO • Oligonucleótidos antisentido contra SNHG14 para eliminar este trasncrito→ MECANISMO DE IMPRINTING DIFERENTE AL DE SGCE
  • 30. Mecanismo de IMPRINTING del alelo materno en SGCE es a través DE LA METILACIÓN de una región del gen (promotora) Existen enzimas implicadas en la metilación y desmetilación • DNMT (metiltransferasa de mantenimiento) →metilación • TET (dioxigenasa ten-eleven-translocation) →eliminación de la metilación POSIBLES AGENTES DESMETILADORES • Inhibidores de DNMT • Activadores TET1
  • 31. Inhibidores de DNMT Análogos de nucleósidos 1. 5 azacitidine (tto mielodisplasia y LMA) 2. Decitabine (tto mielodisplasia, LMA, Ca Pulmón…) 3. Zebularine (tto distintos tipos de cáncer y posible en autoinmunes) 4. Clorarabine (tto en LLA pediátrica) Análogos no nucleósidos 1. MG98 2. RG108 RESULTADOS POSITIVOS EN CLÍNICA NO ESPECÍFICOS: INHIBEN SÍNTESIS DE PROTEÍNAS EN CELS. SANAS Y ENF→EFECTO TÓXICO Activadores de TET1 Estudios en células madre de ratón con vitamina C.
  • 32. Agente demetilador ESPECÍFICO de secuencia de ADN Capaz de unirse a la región PROMOTORA DE SGCE EXPRESAR ALELO MATERNO Opciones: Comprobar EFECTO de agentes NO ESPECÍFICOS ya conocidos • En modelo IPSc de fibroblastos del paciente • En modelo animal DYT11
  • 33. 33 ¿Cómo seguimos? Mecanismo MDS / SGCE Pacientes MDS Transcriptómica y proteómica en LCR Modelos celulares: iPSC y neuronas Modelos animales Proteómica y estudio del sinaptosoma Dr. Xavier de la Cruz (VHIR) Dra. Christine Klein (Lüebek) Dr. Alex Bayés (Hospital de San Pau)
  • 34. 34 ✓ Beca de formación al profesorado univeristário (FPU) para investigador predoctoral (Maria Vanegas) ✓ Beca FIS (PI18/01319) de la Convocatoria AES 2019 del Instituto de Salud Carlos III. ✓ Otros proyectos y becas para personal destinadas a otras línias de investigación ✓ FundaciónAlicia Koplowitz: Participamos en la XIV convocatoria (2018) para ayudas a la investigación en psiquiatría, psicologíay/o neurociencias del niño y el adolescente y en neuropediatría. (50.000€). No fue adjudicada al proyecto. ✓ Tercera convocatoria PERIS 2019-2021 (30.000€). No adjudicado al grupo de investigación. Fianciación concedida Financiación no concedida
  • 35. 35 Calendario ACTIVIDAD / TAREA AÑO 1 AÑO 2 AÑO 3 2019-2020 2020-2021 2021-2022 Identificación de nuevos pacientes, recogida de datos mediante checklist. Evaluación clínic mediante escalas UMRS, BFMDRS, NEUROQL. Secuenciación por Sanger del gen SGCE Análisis mediante MLPA gen SGCE Análisis de Exoma Análisis de microRNAs. Fase validación: PCR digital Análisis de microRNAs. Estudios bioinformaticos & análisis de correlacion con variables clínicas Estudio del mecanismo de la enfermedad Registro internacional de pacientes con MDS Promover el papel de la Asociación ALUDME. Reunión de familias afectas de MDS. Publicación de resultados en revistas de alto factor de impacto.
  • 36. ¡Muchas gracias! Belén Pérez Dueñas Grup Recerca Neurologia Pediàtrica Belen.perez@vhir.org