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TRASTORNOS HEREDITARIOS
 DE LA PERDIDA RENAL DE
         FOSFATO

      ∗ NINELYS COLORADO
       ∗ ISABEL GONZALES
PAPEL DEL FOSFATO
∗ Tiene funciones de: MINERALIZACION, SEÑALIZACION CELULAR,
  METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS Y ENERGIA, HOMEOSTASIS ACIDO-
  BASE.
∗ La Homeostasis total del fosforo en el cuerpo incluye: INTESTINO, RIÑON,
  HUESO, G.PARATIROIDES ,VITAMINA D Y SISTEMA DE FOSFATINAS.
∗ Los riñones son
  importante en el
  metabolismo,
  debido       a  su
  capacidad       de
  excretar fosfato
  eficazmente     en
  condiciones
  fisiológicas     e
  influir    en    el
  metabolismo óseo
  y mineral a través
  de la síntesis de
  Vitamina D .
Entonces



Además de:
Donde esta el fosforo?
                  Contenido Total de    Resto en GR y
                       600 mg          tejidos blandos




                     El 85% esta en:    SOLO EL 1%
70 kilos
La liberación
La concentración
 plasmática de P               La excreción
  depende de:
                                                           800-1200
                                La ingesta
                                                            mg/dia



                    70% se absorbe             Para eso se activa la vía
                                                    Transepitelial




       Depende de la
 concentración de P en el
   lumen intestinal y se
    incrementa en 1,25-
  dihidroxi-vitamina D3
∗ Entonces el riñón va a ser el regulador mas importante,
  la reabsorción tubular renal se produce principalmente
  en segmentos iniciales del túbulo contorneado proximal

∗ Esta tarea es llevada a cabo por dos familias distintas de
  los transportadores de fosfato sodio-dependientes:
  NaPi-II (SLC34A1-3) y PiT-2 ( SLC 20 A-2) , que se expresan
  en la membrana de las células tubulares proximales.

∗ Pero en los últimos 15 años se han identificado dos
  isoformas en NaPi-II son NaPi-IIA (SLC34A1) y NaPi-IIC
  ( SLC34A3) en la membrana del borde de cepillo
Dado el papel        Hiperfosfaturia
esencial de NaPi-II a                                 Solo se ha visto
 las mutaciones en      Hipofosfatemia                 en roedores
      SLC34A1
                              En 2010 se identifico
                              un homocigoto con             Familia con
                              duplicación de 21 pb        consanguinidad
                                  en SLC34A1
 Mutaciones en
 heterocigotos


                               2 Hermanos con
                                                            Raquitismo
                             herencia autosómica
                                                          Hipofosfatemico
                             recesiva y síndrome
                               de Fanconi (FIA)
    No revela
 ningún efecto
∗ En condiciones normales la cantidad diaria total de fosforo
  excretado por el riñón es similar a la cantidad neta de fosforo
  absorbido por el intestino, pero puede tener variaciones.
CAUSAS HEREDITARIAS DE
   HIPOFOSFATEMIA
RAQUITISMO HIPOFOSFATEMICO
LIGADA AL X DOMINANTE (XLHR)


∗ Es la forma mas común de raquitismo hereditario
∗ Tiene una incidencia de uno en 20,000 individuos
∗ Se manifiesta generalmente en los primeros dos años
  de vida
∗ Los afectados desarrollan fosfaturia: Hipofosfatemia,
  baja estatura, arqueamiento de las piernas y
  raquitismo.
∗ Niveles elevados de FGF-23 y niveles normales o bajos
  de 1,25(OH) 2 vitamina D3 .
∗ Las mujeres tiene enfermedad ósea menos severa que los
  hombres afectados.

∗ En 1995 se identifico a mutaciones en el gen PHEX (gen
  regulador de fosfato con homologías a endopeptidasas en
  el cromosoma X)como la causa ; codifica una
  metaloproteina dependiente de Zinc que se encuentra en
  la membrana de la superficie de osteoclastos, osteocitos y
  odontoblastos.

∗ Las mutaciones múltiples en el gen terminan en perdida
  funcional de la proteína.

∗ La causa genética no esta establecida se cree que el FGF-23
  es sustrato de PHEX Y que este mutado es incapaz de
  inactivar al FGF-23.
RAQUITISMO HIPOFOSFATEMICO
  AUTOSOMICO DOMINANTE (ADHR)

∗ Es un trastorno genético raro, el gen que causa ADHR codifica FGF-23
  que es una proteína de 251 aa y una hormona de los osteocitos
  circulantes.


∗ Las mutaciones de Arg176 o Arg179 EN FGF-23 dan lugar a ADHR,
  porque evitan la degradación de FGF-23 y eso hace que aumente la
  concentración circulante de esta proteina y conduce a fosfaturia.


∗ Hasta la fecha se han identificado cuatro FGF-23 mutaciones:
  Arg176Trp, Arg176Gln, Arg179Trp, Arg179Gln.
Manifestaciones
RAQUITISMO HIPOFOSFATEMICO
 AUTOSOMICO RECECIVO (ARHR)
  Hay de dos tipo:




∗Una producida por la mutación en el gen que codifica la
dentina matriz acida fosfoproteína 1 (DMP1), la cual es
altamente expresada en los osteoblastos y los osteocitos, y
es una proteina clave para el crecimiento y desarrollo normal
de los huesos, cartílagos y dentina.
∗No se explica como las mutaciones de DMP1 causan
aumento en los niveles de FGF-23.
∗ Esta se ve asociado de ENPP que es una enzima de la
  superficie celular encargada de generar pirofosfato inorgánico
  y tiene un papel fundamental en la disposición de este
  compuesto.

∗ Las mutaciones de ENPP1 podría causar calcificaciones
  arteriales en la infancia , pero ese fenómeno se le atribuye a la
  Hipofosfatemia.

∗ En ambas mutaciones los pacientes se vuelven sintomaticos
  durante la infancia, presentan rasgos clinicos de raquitismo,
  deformiddes esqueleticas, dentales y lesiones oseas.
Lo que apreciamos:
RAQUITISMO HIPOFOSFATEMICO CON
  HIPERCALCIURIA HEREDITARIA(HHRH)


∗ Es un trastorno hereditario autosómico recesivo causado por
  mutaciones en SCL34A3, que codifica el NaPi-IIc, que se
  expresa en el borde de cepillo de la membrana de las células
  tubulares proximales.
∗ Se caracteriza por Hipofosfatemia y niveles adecuadamente
  elevados de 1,25(oh)2 vitamina D3 lo que conduce a la
  absorción intestinal de calcio y fosfato dando lugar a la
  hipercalciuria y supresión de los niveles de PTH.
RAQUITISMO HIPOFOSFATEMICO Y FIA


∗ Enfermedad autosómica recesiva
∗ Se encontró en hermanos con consanguinidad en una familia
  Árabe.
∗ Hay duplicación de 21pb en SLC34A1
∗ Perdida completa de la función mutante de NaPi-IIa.
∗ La proteina se acumula en el citoplasma y no llega a la
  membrana plasmática.
∗ Hay niveles elevados de 1,25 (OH) 2 vitamina D3, niveles
  normales de PTH e hipercalciuria.
Table 1 Laboratory findings of patients with inherited disorders of renal
                          phosphate wasting




    Alizadeh Naderi, A. S. & Reilly, R. F. (2010) Hereditary disorders of renal phosphate wasting
                         Nat. Rev. Nephrol. doi:10.1038/nrneph.2010.121
CITAS

Hereditary Disorders of Renal Phosphate Wasting
Amir S. Alizadeh Naderi, MD; Robert F. Reilly, MD
Faculty and Disclosures
CME Released: 10/05/2010; Valid for credit through 10/05/201
http://
www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/GeneTests/review/disease/rickets?db=genetests
hapter 10 – Primary Disorders of Phosphate Metabolism
Thomas O. Carpentar, M.D. Professor of Pediatrics
(Endocrinology), and Professor of Orthopedics and
Rehabilitation,Yale University School of Medicine, New Haven, CT
Updated 10 September 2010

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Raquitismo genetico

  • 1. TRASTORNOS HEREDITARIOS DE LA PERDIDA RENAL DE FOSFATO ∗ NINELYS COLORADO ∗ ISABEL GONZALES
  • 2. PAPEL DEL FOSFATO ∗ Tiene funciones de: MINERALIZACION, SEÑALIZACION CELULAR, METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS Y ENERGIA, HOMEOSTASIS ACIDO- BASE. ∗ La Homeostasis total del fosforo en el cuerpo incluye: INTESTINO, RIÑON, HUESO, G.PARATIROIDES ,VITAMINA D Y SISTEMA DE FOSFATINAS.
  • 3. ∗ Los riñones son importante en el metabolismo, debido a su capacidad de excretar fosfato eficazmente en condiciones fisiológicas e influir en el metabolismo óseo y mineral a través de la síntesis de Vitamina D .
  • 5. Donde esta el fosforo? Contenido Total de Resto en GR y 600 mg tejidos blandos El 85% esta en: SOLO EL 1% 70 kilos
  • 6. La liberación La concentración plasmática de P La excreción depende de: 800-1200 La ingesta mg/dia 70% se absorbe Para eso se activa la vía Transepitelial Depende de la concentración de P en el lumen intestinal y se incrementa en 1,25- dihidroxi-vitamina D3
  • 7. ∗ Entonces el riñón va a ser el regulador mas importante, la reabsorción tubular renal se produce principalmente en segmentos iniciales del túbulo contorneado proximal ∗ Esta tarea es llevada a cabo por dos familias distintas de los transportadores de fosfato sodio-dependientes: NaPi-II (SLC34A1-3) y PiT-2 ( SLC 20 A-2) , que se expresan en la membrana de las células tubulares proximales. ∗ Pero en los últimos 15 años se han identificado dos isoformas en NaPi-II son NaPi-IIA (SLC34A1) y NaPi-IIC ( SLC34A3) en la membrana del borde de cepillo
  • 8. Dado el papel Hiperfosfaturia esencial de NaPi-II a Solo se ha visto las mutaciones en Hipofosfatemia en roedores SLC34A1 En 2010 se identifico un homocigoto con Familia con duplicación de 21 pb consanguinidad en SLC34A1 Mutaciones en heterocigotos 2 Hermanos con Raquitismo herencia autosómica Hipofosfatemico recesiva y síndrome de Fanconi (FIA) No revela ningún efecto
  • 9. ∗ En condiciones normales la cantidad diaria total de fosforo excretado por el riñón es similar a la cantidad neta de fosforo absorbido por el intestino, pero puede tener variaciones.
  • 10. CAUSAS HEREDITARIAS DE HIPOFOSFATEMIA
  • 11. RAQUITISMO HIPOFOSFATEMICO LIGADA AL X DOMINANTE (XLHR) ∗ Es la forma mas común de raquitismo hereditario ∗ Tiene una incidencia de uno en 20,000 individuos ∗ Se manifiesta generalmente en los primeros dos años de vida ∗ Los afectados desarrollan fosfaturia: Hipofosfatemia, baja estatura, arqueamiento de las piernas y raquitismo. ∗ Niveles elevados de FGF-23 y niveles normales o bajos de 1,25(OH) 2 vitamina D3 .
  • 12. ∗ Las mujeres tiene enfermedad ósea menos severa que los hombres afectados. ∗ En 1995 se identifico a mutaciones en el gen PHEX (gen regulador de fosfato con homologías a endopeptidasas en el cromosoma X)como la causa ; codifica una metaloproteina dependiente de Zinc que se encuentra en la membrana de la superficie de osteoclastos, osteocitos y odontoblastos. ∗ Las mutaciones múltiples en el gen terminan en perdida funcional de la proteína. ∗ La causa genética no esta establecida se cree que el FGF-23 es sustrato de PHEX Y que este mutado es incapaz de inactivar al FGF-23.
  • 13. RAQUITISMO HIPOFOSFATEMICO AUTOSOMICO DOMINANTE (ADHR) ∗ Es un trastorno genético raro, el gen que causa ADHR codifica FGF-23 que es una proteína de 251 aa y una hormona de los osteocitos circulantes. ∗ Las mutaciones de Arg176 o Arg179 EN FGF-23 dan lugar a ADHR, porque evitan la degradación de FGF-23 y eso hace que aumente la concentración circulante de esta proteina y conduce a fosfaturia. ∗ Hasta la fecha se han identificado cuatro FGF-23 mutaciones: Arg176Trp, Arg176Gln, Arg179Trp, Arg179Gln.
  • 15. RAQUITISMO HIPOFOSFATEMICO AUTOSOMICO RECECIVO (ARHR) Hay de dos tipo: ∗Una producida por la mutación en el gen que codifica la dentina matriz acida fosfoproteína 1 (DMP1), la cual es altamente expresada en los osteoblastos y los osteocitos, y es una proteina clave para el crecimiento y desarrollo normal de los huesos, cartílagos y dentina. ∗No se explica como las mutaciones de DMP1 causan aumento en los niveles de FGF-23.
  • 16. ∗ Esta se ve asociado de ENPP que es una enzima de la superficie celular encargada de generar pirofosfato inorgánico y tiene un papel fundamental en la disposición de este compuesto. ∗ Las mutaciones de ENPP1 podría causar calcificaciones arteriales en la infancia , pero ese fenómeno se le atribuye a la Hipofosfatemia. ∗ En ambas mutaciones los pacientes se vuelven sintomaticos durante la infancia, presentan rasgos clinicos de raquitismo, deformiddes esqueleticas, dentales y lesiones oseas.
  • 18. RAQUITISMO HIPOFOSFATEMICO CON HIPERCALCIURIA HEREDITARIA(HHRH) ∗ Es un trastorno hereditario autosómico recesivo causado por mutaciones en SCL34A3, que codifica el NaPi-IIc, que se expresa en el borde de cepillo de la membrana de las células tubulares proximales. ∗ Se caracteriza por Hipofosfatemia y niveles adecuadamente elevados de 1,25(oh)2 vitamina D3 lo que conduce a la absorción intestinal de calcio y fosfato dando lugar a la hipercalciuria y supresión de los niveles de PTH.
  • 19.
  • 20.
  • 21. RAQUITISMO HIPOFOSFATEMICO Y FIA ∗ Enfermedad autosómica recesiva ∗ Se encontró en hermanos con consanguinidad en una familia Árabe. ∗ Hay duplicación de 21pb en SLC34A1 ∗ Perdida completa de la función mutante de NaPi-IIa. ∗ La proteina se acumula en el citoplasma y no llega a la membrana plasmática. ∗ Hay niveles elevados de 1,25 (OH) 2 vitamina D3, niveles normales de PTH e hipercalciuria.
  • 22. Table 1 Laboratory findings of patients with inherited disorders of renal phosphate wasting Alizadeh Naderi, A. S. & Reilly, R. F. (2010) Hereditary disorders of renal phosphate wasting Nat. Rev. Nephrol. doi:10.1038/nrneph.2010.121
  • 23. CITAS Hereditary Disorders of Renal Phosphate Wasting Amir S. Alizadeh Naderi, MD; Robert F. Reilly, MD Faculty and Disclosures CME Released: 10/05/2010; Valid for credit through 10/05/201 http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/GeneTests/review/disease/rickets?db=genetests hapter 10 – Primary Disorders of Phosphate Metabolism Thomas O. Carpentar, M.D. Professor of Pediatrics (Endocrinology), and Professor of Orthopedics and Rehabilitation,Yale University School of Medicine, New Haven, CT Updated 10 September 2010