1.
El tratamiento farmacológico de la agresividad Fundamentos Biológicos Dr. Rubén Barenbaum Dr. Carlos Lamela

2.
Conceptos básicos <ul><li>La agresividad es una conducta que puede ser normal </li></ul><ul><li>Es uno de los más frecuentes problemas por los que los psiquiatras somos convocados a tratar </li></ul><ul><li>No hay un tratamiento estándar (Psicoterapéutico y/o farmacológico) para todas las formas de agresividad patológica </li></ul>

3.
Desde donde medicamos la agresividad-impulsiva? <ul><li>Categorial </li></ul><ul><ul><li>T. explosivo intermitente </li></ul></ul><ul><ul><li>Cleptomania </li></ul></ul><ul><ul><li>Juego patológico </li></ul></ul><ul><ul><li>Tricotilomania </li></ul></ul><ul><ul><li>No especificados </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Dependencia de sustancias </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Parafilias </li></ul></ul></ul><ul><li>Dimensional </li></ul><ul><ul><li>El control de los impulsos puede estar alterado en varios trastornos </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Eje I: ADHD, esquizofrenia, bipolaridad, abuso de sustancias, espectro TOC </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Eje II: TBP, T. antisocial </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Eje III: T. médicos y neurológicos </li></ul></ul></ul>

4.
La agresividad y sus formas <ul><li>Agresividad afectiva (impulsiva) </li></ul><ul><li>A. Predatoria, o premeditada </li></ul><ul><li>Vinculada a problemas médicos </li></ul><ul><ul><li>Ictal </li></ul></ul><ul><ul><li>Confusional </li></ul></ul>

5.
Nosología propuesta para “T.agresivos” .Donovan y Aybar 2003 Anticonvulsivantes y estabilizadores del ánimo Irritabilidad dirigida hacia fuera “ánimo hostil” IRSS Irritabilidad mixta (hacia fuera y a si mismo) ”depresivo-irritable” Ánimo Bajas dosis de antipsicóticos Paranoide Estimulantes Impulsiva Cognitiva Afectiva No No No Predatoria Medicación Segunda división Subdivisión División

6.
Bases neurobiológicas para la farmacoterapia de la agresividad/impulsividad

7.
Glutamato GABA Rango Fisiológico Normal Hipoexcitabilidad Hiperexcitabilidad Balance GABAérgico-Glutamatérgico Modificado de Bruce Lydiard, R. J Clin Psychiatry 2003;64(suppl 3) Rubén Barenbaum

8.
Serotonina Dopamina Rango Fisiológico Normal Hipoexcitabilidad Hiperexcitabilidad Balance serotonina- dopamina Dopamina Swann A. J Clin Psychiatry 2003; 64 (suppl 4) Rubén Barenbaum

9.
Serotonina y Corteza Prefrontal Agresión-Impulsividad

11.
Damasio H, Grabowski. The return of Phineas Gage: clues about… Science 1994;264:1102-1105

12.
LA CPF Inhibe al Sist. Límbico

13.
Cíngulo Hipocampo Amígdala Lóbulo Temporal SISTEMA LÍMBICO Rubén Barenbaum

14.
IMPULSIVIDAD-AGRESIÓN Agresión-Impulsividad 5HT Coccaro E F: Central Serotonin and Impulsive Aggression. Br. J. Psychiatry 155 (suppl) 52-62, 1989

15.
AGRESIÓN-VIOLENCIA del SUICIDA- AUTOMUTILACIÓN. 5HIAA en L.C.R. Coccaro E F: Central Serotonin and Impulsive Aggression. Br. J. Psychiatry 155 (suppl) 52-62, 1989 Agresión-Impulsividad Linnoila M-Virkkunen Life Sci 1983

16.
Bajos niveles de 5HIAA en L.C.R. Coccaro E F: Central Serotonin and Impulsive Aggression. Br. J. Psychiatry 155 (suppl) 52-62, 1989 Agresión-Impulsividad Linnoila M-Virkkunen Life Sci 1983 Diferencia a los violentos Impulsivos de los No Impulsivos

17.
Knock out génico R 5HT1B NT 5HT Evidencias del Rol de 5HT y Conducta Agresiva Doudet D, Hommer D.. Am j Psychiatry 152:1782-1787, 1995 Swann A. J Clin Psychiatry 2003 ; 64 (suppl 4)

18.
Knock out génico R 5HT1B Cocaína Alcohol Doudet D, Hommer D.. Am j Psychiatry 152:1782-1787, 1995 Agresividad Rubén Barenbaum

19.
Respuesta de Prolactina a Fenfluramina Agresión-Impulsividad

20.
Post-sináptica Presináptica 5HT 5HT 5HTT 5HT 5HT 5HT 5HT 5HT 5HT 5HT 5HT 5HT 5HT 5HT 5HT Fenfluramina Trans Trans Rubén Barenbaum Liberación 5HT Inhibición de la Recaptación

21.
HIPÓFISIS PRL PRL PRL PRL PRL PRL PRL PRL PRL PRL PRL PRL PRL PRL PRL 5HT Liberación de Prolactina

22.
Respuesta de Prolactina a Fenfluramina Coccaro E F: Central Serotonin and Impulsive Aggression. Br. J. Psychiatry 155 (suppl) 52-62, 1989 IMPULSIVIDAD-AGRESIÓN-IRRITABILIDAD

23.
OAS-M ESCALA DE AGRESION MANIFIESTA

24.
Overt Aggression Scale

25.
Overt Aggression Scale

26.
<ul><li>Tratamiento Farmacológico de la agresividad-impulsiva </li></ul>

27.
Modulación de sistemas Sistema Serotonérgico Litio IRSS

28.
Efecto Antiagresivo del Litio

29.
INOSITOL PLC SEGUNDO MENSAJERO IP3 DAG IP2 IP PIP2 Ca++ Li Litio-Vía Fosfoinosítidos IMPasa TURN OVER IPPasa Ca++ El LITIO interrumpe el CICLO DEL FOSFATIDIL INOSITOL : inhibe a la IMPasa ( INOSITOL MONOFOSFATASA ) y a la IPPasa (INOSITOL POLIFOSFATASA) impidiendo así el reciclado de PIP2. Rubén Barenbaum PGq11 5HT M α

30.
 catenina GSK-3 β NUCLEO  catenina  catenina Activación Genes Tempranos Inmediatos Litio (-) Rubén Barenbaum

31.
5HT Litio NA Efecto Antiagresivo del Litio DA Modificado de Coccaro EF. Aggression . Psychiatric Assessment and Treatment 2003

32.
Litio Tratamiento de la Agresión Estudios en Niños y Adolescentes con Trastornos de Conducta

33.
N=40 Dx: Trastornos de Conducta Pacientes Internados 4 Semanas Ef. Adv: Náuseas, Vómitos, Poliuria Malone R, Arch Gen Psychiatry (57) July 2000

34.
Litio Tratamiento de la Agresión Dosis [ ] Plasm mEq/L Muestra Edad Diseño Resultado 500-2000 600-1800 S/D S/D 900-2100 0,6-1,2 0,6-1,2 0,78-1,55 61 50 33 35 40 5,2-12,9 5,1-12,0 12-17 6-15 10-17 DC, PBO DC, PBO DC, PBO DC, PBO DC, PBO Efectivo Efectivo No Efect. Efectivo Campbell Campbell Rifkin No Efect . Klein Malone Autor Coccaro EF. Aggression . Psychiatric Assessment and Treatment 2003

35.
Todos los estudios realizados con pacientes internados (3) demostraron eficacia. No hay estudios que hayan demostrado eficacia en pacientes ambulatorios. Litio Coccaro EF. Aggression . Psychiatric Assessment and Treatment 2003

36.
Actos suicidas por 100 pac / año Riesgo suicida y tratamiento con Litio Datos de Baldessarini et al, 1999

37.
ISRS en Agresión Impulsiva Conducta Autodestructiva y

38.
N= 22 Diagnóstico: Borderline Agresión Impulsiva-Automutilación . 12 Semanas Markovitz-Calabrese 1991 Hollander E, J Clin Psychiatry 1999 , Suppl 15 38-44 Fluoxetina

39.
Fluoxetina 20-80 mg/d Semana 9 : disminución de la Impulsividad (Automutilación) Semana 12 : solamente 2 (de los 22) pacientes persistían con conductas agresivas. Markovitz-Calabrese 1991 Hollander E, J Clin Psychiatry 1999 , Suppl 15 38-44

40.
N= 11 Borderline con Agresión Impulsiva-Automutilación Kavoussi-Coccaro 1994 12 Semanas. Hollander E, Essentials of Clin Psychopharmacology-2006 Sertralina

41.
Sertralina 100-300 mg/d Semana 2: Cambios en las escalas de agresión (OAS) Semana 4: Cambios significativos en la Irritabilidad. Hollander E, Essentials of Clin Psychopharmacology-2006 Kavoussi-Coccaro 1994

42.
N= 40 Conducta Agresiva Impulsiva (13 pacientes Borderline - sin Depresión Mayor) Doble ciego, controlado c/placebo. 12 Semanas. Coccaro-Kavoussi 1997 Hollander E, Essentials of Clin Psychopharmacology-2006 Fluoxetina

43.
Fluoxetina (20-60) mg vs. placebo Semanas 4 8 20 mg/d 40 mg/d 60 mg/d Hollander E, Essentials of Clin Psychopharmacology-2006 Coccaro-Kavoussi 1997

44.
Agresividad Irritabilidad Semanas 6 8 10 Fluoxetina vs. placebo Hollander E, Essentials of Clin Psychopharmacology-2006 Coccaro-Kavoussi 1997

45.
Coccaro-Kavoussi 1997

46.
N= 45 Borderline (7 c/ conductas de Automutilación) Estudio abierto 12 Semanas. Hollander E, Essentials of Clin Psychopharmacology-2006 Markovitz-Wagner 1995 Venlafaxina

47.
Coccaro EF. Aggression . Psychiatric Assessment and Treatment 2003 Markovitz-Wagner 1995 Venlafaxina 315 mg/d 41% Mejoría Global Automutilación (2 de 7)

48.
Agresión-Impulsiva Metabolismo de la Glucosa en CPF y CCA Siever L. Psychopharmacology (2004) 176: 451-458

49.
Siever L. Psychopharmacology (2004) 176: 451-458

50.
Siever L. Psychopharmacology (2004) 176: 451-458 Mejoría del Metabolismo en Cx Orbito Frontal Fluoxetina 20 mg-12 Semanas

51.
Conclusiones <ul><li>Evidencia de eficacia para el tto. de la agresión impulsiva con agentes serotonérgicos. </li></ul><ul><li>Los ISRS (evidencia por neuroimágenes) modifican el metabolismo en CPF. </li></ul><ul><li>De los ISRS la Fluoxetina demostró efectividad en estudios controlados. </li></ul>

52.
Conclusiones <ul><li>Estudios abiertos con otros ISRS también demostraron efectividad. </li></ul><ul><li>Los Antidepresivos Tricíclicos empeoran la agresión impulsiva. </li></ul><ul><li>La respuesta a ISRS es menos probable cuando hay montos elevados de agresión o déficits muy pronunciados de 5HT. </li></ul>

53.
pastilla.

54.
Modulación de sistemas Antipsicóticos

55.
<ul><li>Bajas dosis de neurolépticos útiles en agresividad predatoria o afectiva (tioridazina, haloperidol) </li></ul><ul><ul><li>T.límite y esquizotípico de la personalidad </li></ul></ul><ul><ul><li>T.P. Antisocial </li></ul></ul><ul><ul><li>Reducción conductas suicidad con flupentixol </li></ul></ul><ul><ul><li>Clorpromazina y tioridazina para agresividad en niños (FDA) </li></ul></ul><ul><li>Desventaja: riesgo de SEP , especialmente acatisia </li></ul>A. Típicos

56.
A. Atípicos <ul><li>baja incidencia de SEP </li></ul><ul><li>actividad serotonérgica ( antagonismo 5-HT2 ?) </li></ul><ul><li>Risperidona: El más estudiado. Beck NC y cols J Am Acad Psych Law 1997, Chengappa KN y cols. Can J Psych 2000 </li></ul><ul><li>Clozapina: Efecto específico antiagresivo, independiente de su acción antipsicótica Hector RI Can J Psych 1998; Chengappa KN y cols. Schizophr Res 2002 </li></ul><ul><li>Útiles en agresividad e impulsividad: </li></ul><ul><ul><li>esquizofrenia </li></ul></ul><ul><ul><li>demencias </li></ul></ul><ul><ul><li>daño cerebral </li></ul></ul><ul><ul><li>retardo mental </li></ul></ul><ul><ul><li>TBP </li></ul></ul>

57.
Antipsicóticos- Indicaciones <ul><li>Tratamiento agudo: </li></ul><ul><ul><li>de la agresividad, impulsividad y hostilidad asociada a episodios psicóticos, manía o sobreestimulación. </li></ul></ul><ul><li>Tratamientos prolongados: </li></ul><ul><ul><li>si es necesario tratar trastornos psiquiátricos crónicos subyacentes </li></ul></ul>

58.
Modulación de sistemas Sistema Noradrenégico ß- boqueantes

59.
ß- boqueantes

60.
Agentes noradrenérgicos <ul><li>ß-bloqueantes: </li></ul><ul><ul><ul><li>Lesiones cerebrales </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Demencias </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>ADHD </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>TP </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>STPT </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Esquizofrenia </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Retardo mental, autismo </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>M.A: Central (sobre serotonina cerebral) ?/Latencia </li></ul></ul><ul><ul><li>Dosis : Altas </li></ul></ul><ul><ul><li>Efectos adversos : hipotensión y bradicardia </li></ul></ul><ul><li>Agonistas α 2 : Clonidina ?? </li></ul>

61.
Modulación de sistemas AA excitatorios e inhibitorios Anticonvulsivantes Benzodiacepinas

62.
Benzodiacepinas <ul><li>Excitación psicomotriz y agitación (sinergismo con antipsicóticos) </li></ul><ul><li>Desinhibición o descontrol, en pacientes ancianos, con trastornos orgánicos o con TBP. </li></ul><ul><li>Indicaciones: </li></ul><ul><ul><li>Tratamiento agudo </li></ul></ul><ul><ul><li>Subagudo,crónico ? </li></ul></ul>

63.
Anticonvulsivantes : Indicaciones <ul><li>Irritabilidad dirigida “hacia fuera” (ánimo hostil) </li></ul><ul><li>Pacientes agresivos con EEG anormal </li></ul><ul><li>Traumatismo de cráneo </li></ul><ul><li>Debilidad mental </li></ul><ul><li>Tratamientos subagudos y crónico, </li></ul>

64.
<ul><li>Fenitoina </li></ul><ul><ul><li>+ efectiva que PCB, en presos con agresividad-impulsiva, no en agresividad premeditada * . Barratt et al. J Clin Psychopharmacol 1997 </li></ul></ul><ul><li>Valproato </li></ul><ul><ul><li>Agresividad impulsiva y/hostilidad en TBP con TB II . Wulsin L. et al. Am J Psychother 1988 , en TBP * Hollander et al. J clin Psychiatry 2001. Frankenburg FR, Zanarini MC, J Clin Psychiatry 2002 Adolescentes con agresividad y labilidad del humor, Donovan et al. J Clin Psychiatry 1997, Donovan et al. Am J Psychiatry, 2000 * . </li></ul></ul><ul><ul><li>Explosividad en pac. Con TEPT. </li></ul></ul><ul><ul><li>Agresividad en Demencia, S. Orgánico Cerebral, Psicosis </li></ul></ul>* Estudios controlados contra PCB

65.
<ul><li>Carbamazepina </li></ul><ul><ul><li>Efectiva en individuos con traumatismo de cráneo . Chatham-Showalter PE. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1996, Azouvi PC et al. Brain Inj 1999. </li></ul></ul><ul><ul><li>En algunos TBP, puede precipitar Depresiones melancólicas (toxicidad conductual) </li></ul></ul><ul><ul><li>Conducta impulsiva en retardo mental, niños con t. conducta </li></ul></ul>

66.
Algoritmo anticonvulsivantes <ul><li>Alcanzar dosis anticonvulsivantes </li></ul><ul><li>Mantener dosis durante 3 semanas </li></ul>Respuesta Respuesta Parcial Sin Respuesta <ul><li>Reevaluar diagnóstico </li></ul><ul><li>Falta de Adherencia ? </li></ul>E. Paranoide? <ul><li>Antipsicótico </li></ul><ul><ul><li>OZP </li></ul></ul><ul><ul><li>Ris </li></ul></ul>S.Depresivos? IRSS <ul><li>Aumentar dosis </li></ul><ul><li>+ EA </li></ul><ul><li>+Li </li></ul><ul><li>Cambio a otro AC </li></ul>Carlos Lamela

67.
Puntos de decisión farmacológica en agresividad e impulsividad <ul><li>Premeditada o Afectiva ? </li></ul><ul><li>Causada por condiciones médicas no psiquiátricas (efectos tóxicos, abstinencia, delirium, demencia, infección, alteración metabólica)? </li></ul><ul><li>Asociada a Trastorno del Eje I? </li></ul><ul><li>Asociada a T. de la Personalidad? </li></ul><ul><li>Aguda/ fluctuante/ crónica? </li></ul><ul><li>Importante sobreestimulación </li></ul><ul><li>Factores ambientales: Legales, de relación, y/o económicos? </li></ul><ul><li>Factores personales: características personalidad, conflictos? </li></ul>Swann A, 2003

68.
Guía clínica <ul><li>Presencia de un T. Psiquiátrico? </li></ul><ul><ul><li>Si : optimizar su tratamiento, antes de tratar agresividad sola </li></ul></ul><ul><ul><li>No : Tratamiento específico agresividad </li></ul></ul><ul><li>Evaluar frecuencia y severidad de la conducta agresiva, antes de iniciar tto. Farmacológico </li></ul><ul><li>No hay tratamiento farmacológico bien establecido para agresividad severa </li></ul><ul><li>Siempre incluir tratamiento psicosocial </li></ul>