Se ha denunciado esta presentación.
Utilizamos tu perfil de LinkedIn y tus datos de actividad para personalizar los anuncios y mostrarte publicidad más relevante. Puedes cambiar tus preferencias de publicidad en cualquier momento.
Круглый стол:
Парадоксы геномной медицины
Хромов-Борисов Н.Н.1, Рубанович А.В.2
1Российский НИИ травматологии и ортопедии ...
9th International Congress of Human Genetics 18-23 August
1996. Rio de Janeiro, Brazil
2
• Наука не всесильна, и ее прогресс
обусловлен осознанием и признанием ее
принципиальных запретов, иллюзий,
скрытых ловуше...
Парадокс генетической уникальности
• Каждый человек генетически уникален - различаются
даже монозиготные близнецы.
• Поэто...
Парадокс генетического разнообразия
• Типы генетического полиморфизма у человека
разнообразны (SNP, CNV и проч.), и число ...
Парадокс размытости фенотипов
• Фенотипы с низко пенетрантным плейотропным
полигенным наследованием плохо различимы.
• Есл...
Парадокс контрольной группы
• Из-за размытости фенотипов в геномной медицине «контрольная
группа» часто является смесью (в...
Edgren G, Hjalgrim H., Rostgaard K., Norda R, Wikman A, Melbye M., Nyré O.
Risk of gastric cancer and peptic ulcers in rel...
Нейтральная эволюция
• С точки зрения эволюционного учения одним из
первейших вопросов, на который должна дать ответ
генет...
Отношение шансов как мера нейтральности
аллелей
• Статистическая значимость наблюдаемых в опыте эффектов
вовсе не означает...
Парадокс суммирования баллов генетического риска
11
Математическое ожидание Z-статистики для сравнения
средних GRS в группах «с болезнью» и «без болезни»
12
Примеры публикаций, заявленная статистически значимая
«ассоциация» в которых может быть обусловлена «парадоксом
суммирован...
• Важнейший вопрос в генетике
предрасположенностей:
• Усиливаются ли, или хотя бы
складываются, «вредные» эффекты
предрасп...
• Представим, что нам удастся собрать в одном геноме все известные
аллели, предрасполагающие к занятиям определенным видом...
Ошибочность использования баллов для идентификации
индивидуумов с повышенным риском гипертензии
16
Частотные распределения...
Paynter N.P., Chasman D.I., Pare G., Buring J.E., Cook N.R., ScD, Miletich J.P., Ridker
P.M. Association between a literat...
Парадокс множественных сравнений
• Если число категорий больше двух, то к
ним нельзя применять обычные
двухвыборочные крит...
Парадокс обратной вероятности
(«заблуждение обвинителя»)
• Вероятность наблюдать данный генотип G+ у субъекта с
болезнью D...
P-значение – величайшее статистическое
заблуждение
20
. P-значение вычисляется при условии справедливости
гипотезы Н0, и п...
21
“Цена” P-значений
Наблюдаемое
P-значение
Верхняя
граница 80%-
го интервала
для Pval
Нижняя граница
для вероятности
нуле...
Психологический журнал
запретил P-значения
• Редакция журнала Basic and Applied
Social Psychology (BASP) объявила, что
жур...
Лучше один раз увидеть
• Результаты статистического контроля
качества диагностических тестов полезно
наглядно представлять...
Lotufo P.A., Chae C.U., Ajani U.A., Hennekens C.H., Manson J.A.E., Male pattern baldness and
coronary heart disease: The P...
• Известно, что евнухи, когда они становятся евнухами в
возрасте до 25 лет, не лысеют.
• Вряд ли найдется врач, который на...
Druzhevskaya A.M, Ahmetov I.I., Astratenkova I.V., Rogozkin V.A. 2008. Association of the ACTN3 R577X
polymorphism with po...
Mayeux R., Saunders A.M., Shea S., et al. 1998. Utility of the apolipoprotein E genotype in the
diagnosis of Alzheimer’s d...
Banks E., Reeves G., Beral V. et. al. Influence of personal characteristics of individual women on sensitivity and
specifi...
FDA предупреждает и обвиняет: генетическое
тестирование научно не обосновано
• FDA разослало письма 17 компаниям (23andMe,...
Próxima SlideShare
Cargando en…5
×

парадоксы геномной медицины 2015

290 visualizaciones

Publicado el

Парадокс генетической уникальности
Парадокс генетического разнообразия
Парадокс размытости фенотипов
Парадокс контрольной группы
Парадокс суммирования баллов генетического риска
Парадокс множественных сравнений
Парадокс обратной вероятности («заблуждение обвинителя»)
P-значение – величайшее статистическое заблуждение
FDA предупреждает и обвиняет: генетическое тестирование научно не обосновано

Publicado en: Ciencias
  • Sé el primero en comentar

  • Sé el primero en recomendar esto

парадоксы геномной медицины 2015

  1. 1. Круглый стол: Парадоксы геномной медицины Хромов-Борисов Н.Н.1, Рубанович А.В.2 1Российский НИИ травматологии и ортопедии имени Р.Р. Вредена, Санкт-Петербург 2Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН, Москва, Россия +7 952 204 8949 +7 921 449 2905 Nikita.KhromovBorisov@gmail.com КОНГРЕСС МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ – ВОЗМОЖНОЕ И РЕАЛЬНОЕ 26 — 28 марта 2015, Санкт-Петербург, Россия
  2. 2. 9th International Congress of Human Genetics 18-23 August 1996. Rio de Janeiro, Brazil 2
  3. 3. • Наука не всесильна, и ее прогресс обусловлен осознанием и признанием ее принципиальных запретов, иллюзий, скрытых ловушек и парадоксов. 3
  4. 4. Парадокс генетической уникальности • Каждый человек генетически уникален - различаются даже монозиготные близнецы. • Поэтому мечты об индивидуализированной геномной медицине разбиваются о методологию клинических исследований, потому что практически невозможно доказать, что конкретно данному пациенту с уникальным генотипом помогло именно данное персонально подобранное средство или способ лечения. • Для этого требуется сравнивать большие выборки генотипически одинаковых субъектов («чистых линий») с данной болезнью и без нее. 4
  5. 5. Парадокс генетического разнообразия • Типы генетического полиморфизма у человека разнообразны (SNP, CNV и проч.), и число вариантов последовательностей ДНК (аллелей) исчисляется миллионами, а число их возможных комбинаций (генотипов) явно превышает численность населения Земли (7,26 млрд. человек). • В таком случае статистическая значимость выявляемых «генетических ассоциаций» слишком часто будет ложной. • В статистике это явление известно как «парадокс Фридмана». 5
  6. 6. Парадокс размытости фенотипов • Фенотипы с низко пенетрантным плейотропным полигенным наследованием плохо различимы. • Если у человека в данный момент болезнь отсутствует, это не означает, что она никогда у него не проявится. • Если человек ведет сидячий образ жизни, это не означает, что он потенциально не предрасположен к высоким спортивным достижениям. 6
  7. 7. Парадокс контрольной группы • Из-за размытости фенотипов в геномной медицине «контрольная группа» часто является смесью (в неизвестных пропорциях) субъектов без болезни (или без склонности к талантам) и субъектов с еще не проявившейся болезнью (или талантом). • Это означает, что выборки формируются не по схеме «случаи- контроли», а по схеме «случаи-когорта», и к ним нужно применять принципиально иные процедуры статистического моделирования и анализа. • В качестве контрольной группы нередко отбирают доноров, и в их выборках часто наблюдается отклонение от равновесия Харди- Вайнберга (РХВ). • В частности мы обнаружили такие отклонения в считавшихся бесспорными классических работах о связи групп крови системы АВ0 с болезнями, и именно из-за этого выявляемые связи на поверку оказываются иллюзорными. 7
  8. 8. Edgren G, Hjalgrim H., Rostgaard K., Norda R, Wikman A, Melbye M., Nyré O. Risk of gastric cancer and peptic ulcers in relation to AB0 blood type: a cohort study Am. J. Epidemiol., 2010. – Vol. 72. – P. 1280–1285 Группа крови Доноры Cрак желудка N f с 99% ДИ Причина N f с 99% ДИ A 478633 0,4380,4400,441 Дефицит 331 0,410,470,52 AB 57904 0,05260,05320,0539 Избыток 45 0,0410,0670,102 B 122819 0,1120,1130,114 Дефицит 66 0,070,100,14 0 428978 0,3930,3940,396 Избыток 246 0,310,370,43 РХВ, Pval 9∙10-83 0,12 Гомоген- ность Pval 0,034 BF01 68,5 8 Авторы утверждают, что эти данные подтверждают «связь» между группой крови A и раком желудка. На самом деле в контрольной группе наблюдается отклонение от РХВ вследствие дефицита аллели A. Более того, различие статистически мало значимо и клинически ничтожно: OR = 1,15.
  9. 9. Нейтральная эволюция • С точки зрения эволюционного учения одним из первейших вопросов, на который должна дать ответ генетика предрасположенностей, может звучать так: • является ли генетический полиморфизм, выявляемый современной геномикой, результатом нейтральной эволюции или же он является отягчающим генетическим (мутационным) грузом, определяющим предрасположенность к распространенным болезням, и который почему-то естественный отбор вовремя не отбраковал? 9
  10. 10. Отношение шансов как мера нейтральности аллелей • Статистическая значимость наблюдаемых в опыте эффектов вовсе не означает их практическую (клиническую) ценность. • Эффект может быть статистически высоко значимым, но его размер может оказаться практически ничтожным. • В частности мы показали, что когда нижняя граница 95%-го доверительного интервала для отношения шансов ORL < 2,2, тогда предсказательная ценность маркера клинически ничтожна. • Маркер может быть хорошим классификатором, если ORL > 5,4 (при минимальной частоте маркера MAF > 0,3). • Этому условию удовлетворяют лишь очень немногие генетические онко-маркеры (например, BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN). 10
  11. 11. Парадокс суммирования баллов генетического риска 11
  12. 12. Математическое ожидание Z-статистики для сравнения средних GRS в группах «с болезнью» и «без болезни» 12
  13. 13. Примеры публикаций, заявленная статистически значимая «ассоциация» в которых может быть обусловлена «парадоксом суммирования баллов генетического риска» Disease k m p-value, given in the research p-value according to formula (2) Breast cancer 4 5 0.041 0.027 Incidence of coronary infarct 11 11 0.0014 0.0042 Asthma 6 41 0.001 1.7×10-6 Coronary artery disease 9 2200 2×10-16 1.3×10-21 Inflammatory bowel disease (IBD) 56 56 2.1×10-7 4.6×10-11 1.2×10-9 Prostate cancer 29 29 0.0001 8.8×10-6 Response to Ranibizumab Treatment in AMD* 2 3 8 8 0.014 0.0001 0.0100 0.0065 Breast cancer in young women 2 3 0.15 0.062 Nasopharyngeal carcinoma 5 26 8.2×10-4 3.7×10-4 Vitamin D concentration 3 94 < 0.001 7.4×10-6 Neck and head squamous cell carcinoma 10 10 0.023 0.0058 13
  14. 14. • Важнейший вопрос в генетике предрасположенностей: • Усиливаются ли, или хотя бы складываются, «вредные» эффекты предрасполагающих аллелей при их объединении в одном генотипе или же они взаимно нейтрализуются? 14
  15. 15. • Представим, что нам удастся собрать в одном геноме все известные аллели, предрасполагающие к занятиям определенным видом спорта. • Очевидно, что в силу неаддитивности межгенных и средовых влияний спортивные способности субъекта с таким геномом не будут кратными числу предрасполагающих аллелей. • 200 предрасполагающих аллелей в одном геноме вряд ли приведут к 200-кратному увеличению спортивных характеристик у их носителей. • Поэтому заменять слово «аллель» словом «балл» и подсчитывать число баллов некорректно, поскольку их суммарный вклад не будет равен сумме вкладов каждой из аллелей по отдельности. • А в силу разнонаправленной плейотропии этих аллелей не окажется ли наш супермен суперидиотом? 15
  16. 16. Ошибочность использования баллов для идентификации индивидуумов с повышенным риском гипертензии 16 Частотные распределения в двух выборках с крайними значениями кровяного давления для 35 предрасполагающих к его повышению аллелей почти полностью перекрываются.
  17. 17. Paynter N.P., Chasman D.I., Pare G., Buring J.E., Cook N.R., ScD, Miletich J.P., Ridker P.M. Association between a literature-based genetic risk score and cardiovascular events in 19,313 women // JAMA, 2010. – Vol. 303. – No. 7. – P. 631–637. Баллы генетического риска (GRS - genetic risk score) не улучшают предсказание риска сердечнососудистых заболеваний. 17
  18. 18. Парадокс множественных сравнений • Если число категорий больше двух, то к ним нельзя применять обычные двухвыборочные критерии, и для попарных сравнений нужны поправки на их множественность. 18
  19. 19. Парадокс обратной вероятности («заблуждение обвинителя») • Вероятность наблюдать данный генотип G+ у субъекта с болезнью D+ не есть вероятность этой болезни у субъекта с данным генотипом: • P(G+|D+) ≠ P(D+|G+). • Иными словами, чувствительность, Se = P(G+|D+), и специфичность, Sp = P(G-|D-), генетического теста мало что говорят о диагностических ценностях (предсказательных вероятностях) его положительных, PPV = P(D+|G+), и отрицательных, NPV = P(D-|G-), результатов. 19
  20. 20. P-значение – величайшее статистическое заблуждение 20 . P-значение вычисляется при условии справедливости гипотезы Н0, и поэтому оно ничего не говорит непосредственно о ее вероятности: Pval = P(data|H0) ≠ P(H0|data). Рval < 0,05 нельзя считать веским свидетельством против H0, следует ориентироваться на Рval < 0,001.
  21. 21. 21 “Цена” P-значений Наблюдаемое P-значение Верхняя граница 80%- го интервала для Pval Нижняя граница для вероятности нулевой гипотезы P(H0) Верхняя граница для вероятности воспроизведения Рrepr 0,05 0,44 ≥ 29% < 50% 0,01 0,22 ≥ 11% < 73% 0,001 0,07 ≥ 1,8% < 90% Sellke T., Bayarri M.J., Berger J.O. Calibration of p values for testing precise null hypotheses. The American Statistician, Vol. 55, No. 1. (2001), pp. 62-71. Goodman S.N. A comment on replication, p-values and evidence // Statistics in Medicine, 1992. – Vol. 11. – P. 875-879. Cumming G. Replication and p intervals: p values predict the future only vaguely, but confidence intervals do much better // Perspectives on Psychological Science, 2008. – Vol. 3. – No. 4. – P. 186-300. 21
  22. 22. Психологический журнал запретил P-значения • Редакция журнала Basic and Applied Social Psychology (BASP) объявила, что журнал не будет больше публиковать статьи, содержащие P-значения, потому что эти значения слишком часто способствовали публикации низкокачественных исследований. • Basic Appl. Soc. Psych. 37, 1–2 (2015) • Nature, 2015, 519:9 22
  23. 23. Лучше один раз увидеть • Результаты статистического контроля качества диагностических тестов полезно наглядно представлять в виде графиков предсказательностей. • Примеры приведены на рисунках. 23
  24. 24. Lotufo P.A., Chae C.U., Ajani U.A., Hennekens C.H., Manson J.A.E., Male pattern baldness and coronary heart disease: The Physician's Health Study, Arch. Intern. Med. 2000; 160(2): 165-71. Simon A., Worthen D. M., Mitas J. A.1979. An evaluation of iridology // JAMA, V. 242, N 1, P. 1385-1389. Алопеция и ИБС Иридодиагностика и почечная недостаточность 24 127/1224/548/7611 LR[+] = 1,01,41,8; LR[-] = 1,01,061,1 29/59/19/36 LR[+] = 0,71,01,4; LR[-] = 0,71,01,5
  25. 25. • Известно, что евнухи, когда они становятся евнухами в возрасте до 25 лет, не лысеют. • Вряд ли найдется врач, который на основании этих данных будет рекомендовать молодым людям обзаводиться детьми до 25 лет, а потом становится евнухами для того, чтобы на 2% снизить риск развития у них ИБС. • Однако это очень похоже на рекомендации медицинских генетиков, подавляющее большинство которых слишком часто бывают основаны на столь же клинически ничтожных значениях распознавательной и предсказательной способностей генетических маркеров. • Редко значения отношения шансов в этих работах превышают значение OR > 5. 25
  26. 26. Druzhevskaya A.M, Ahmetov I.I., Astratenkova I.V., Rogozkin V.A. 2008. Association of the ACTN3 R577X polymorphism with power athlete status in Russians // Eur. J. Appl. Physiol., 2008. – Vol. 103. – P. 631–634. Кундас Л.А., Жур К.В., Бышнев Н.И. и др. Анализ молекулярно-генетических маркеров, ответственных за устойчивость к физическим нагрузкам, у представителей академической гребли // Молекулярная и прикладная генетика: сб. науч. тр. Институт генетики и цитологии НАН Беларуси; (гл. ред. А.В. Кильчевский). 2013. - Минск: ГНУ «Институт генетики и цитологии НАН Беларуси», Т. 14. – C. 101-105. Ген ACTN3 и элитные атлеты Ген PPARG и элитные гребцы 26 455/1027/31/170 LR[+] = 1,01,11,1; LR[-] = 1,42,23,7 3/3/21/147 LR[+] = 0,95,840; LR[-] = 1,11,21,6
  27. 27. Mayeux R., Saunders A.M., Shea S., et al. 1998. Utility of the apolipoprotein E genotype in the diagnosis of Alzheimer’s disease // N. Engl. J. Med., 1998. – Vol. 338. – P. 506-511. Mäki M., Mustalahti K., Kokkonen J., et al. 2003. Prevalence of celiac disease among children in Finland // N. Engl. J. Med, 2003. – Vol. 348. – P. 2517-2524. Ген APOE и болезнь Альцгеймера Гаплотипы HLA и целиакия 27 1142/133/622/285 LR[+] = 1,72,02,5; LR[-] = 1,71,92,2 54/1357/2/2214 LR[+] = 2,72,52,7; LR[-] = 4,112103
  28. 28. Banks E., Reeves G., Beral V. et. al. Influence of personal characteristics of individual women on sensitivity and specificity of mammography in the Million Women Study: cohort study // BMJ, 2004. 329(7464): 477-479. Kevin P. Delaney K.P., Branson B.M., Apurva Uniyal A. et al. Performance of an oral fluid rapid HIV-1/2 test: experience from four CDC studies // AIDS, 2006. – Vol. 20. – P. 1655–1660. Маммография и рак молочной железы Экспресс-тест OralQuick на ВИЧ 28 629/3885/97/117744 LR[+] = 262729; LR[-] = 5,77,29,3 327/12/1/12010 LR[+] = 4959192141; LR[-] = 451653171
  29. 29. FDA предупреждает и обвиняет: генетическое тестирование научно не обосновано • FDA разослало письма 17 компаниям (23andMe, Navigenics, deCODEme, EasyDNA и другим), которые занимаются генетическим тестированием, с предупреждением о прекращении их деятельности из-за отсутствия научных доказательств и неспособности точно предсказывать риск болезней. • http://www.fda.gov/MedicalDevices/ProductsandMedicalProcedures/InVitroDiagnostics/default.htm 23.09.2015 29

×