1. Módulo 7:
Estudio de Cohorte
1. Objetivos:
1. Definir la población de estudio y periodo de tiempo
2. Conocimiento de los métodos de frecuencia de enfermedad y
asociación en estudios longitudinales
3. Comprensión de principales temas de validación
4. Comprender las ventajas y limitaciones de este tipo de estudio
5. Conocimiento de los principios de los estudios de intervención
2. Términos claves:
Tipos de Cohorte, Efecto del trabajador sano, Tipos de población de
referencia
3. Desarrollo del módulo
3.1. Diseño básico
El estudio de cohorte, en población de trabajadores, es un diseño que
entrega en forma directa una evaluación del patrón de salud y enfermedad
de dicha población.
Su característica esencial es que se somete a observación una población
expuesta a cierta experiencia, que se cree origina alteración, y la aparición de
casos en esa población se compara con una población testigo que no estuvo
expuesta.
Los elementos comunes a todos los tipos de estudios de cohorte son: (1) la
identificación de la población en estudio, o cohorte, o de personas expuestas
al factor de interés; (2) la identificación de la población de control (población
de referencia); (3) el seguimiento de las cohortes en el tiempo, y (4) la
comparación de las tasas de enfermedad entre la cohorte y la población de
referencia.

2. Al inicio del estudio, ningún miembro de la cohorte debe presentar la
enfermedad estudiada de acuerdo con los criterios de clasificación
diagnóstica utilizados para medir la enfermedad o muerte.
Dependiendo de la relación temporal del inicio del estudio respecto a la
ocurrencia del evento (o exposición al factor de interés), los estudios de
cohorte se han clasificado como: prospectivos y retrospectivos o históricos.
También, los estudios de cohorte pueden ser bidireccionales, es decir tanto
retrospectivos como prospectivos.
Los estudios de cohorte histórica dependen de la disponibilidad de registros
para establecer exposición y resultado de ella. La validez del estudio
dependerá de la calidad de dichos registros.
En contraste en el diseño de cohorte prospectiva, es el investigador quien
documenta la ocurrencia de la aparición de la enfermedad o daño, en tiempo
venidero en la población en estudio, por lo que la exposición y resultado se
valoran de manera recurrente, y la calidad de las mediciones puede ser
controlada por los investigadores.
Dependiendo del tipo de población las cohortes pueden ser fijas o dinámicas.
Las cohortes fijas son aquellas que solo consideran el reclutamiento de
población en estudio en una fecha determinada por el investigador. Por
ejemplo cohorte de trabajadores ingresados durante 2004 a la ocupación en
estudio. Cohortes dinámicas son aquellas que consideran la entrada y salida
de nuevos sujetos de estudio durante la fase de seguimiento, por lo que el
número de miembros puede variar a través del tiempo.
3.2. Cohortes en estudios laborales
La morbilidad (en términos de incidencia) o la mortalidad de una cohorte
expuesta debe compararse con la de una cohorte de referencia que debe ser
lo más parecida posible a la cohorte expuesta en todos los aspectos
relevantes, excepto en la exposición, para estimar el riesgo relativo de
enfermedad o muerte por la exposición.

3. El uso de una cohorte similar, pero no expuesta, como población de
referencia, es siempre preferible a la práctica de comparar la morbilidad o
mortalidad con las tasas nacionales estandarizadas por edades, porque la
población general no cumple los requisitos para la validez de la comparación.
La tasa de morbilidad relativa estandarizada que se obtiene de esta
comparación suele subestimar el riesgo relativo real debido a la existencia de
un sesgo en la cohorte expuesta que impide la comparación entre las dos
poblaciones. Este sesgo de comparación se denominada “efecto del
trabajador sano”.
Efecto del Trabajador Sano:
Es muy habitual que las cohortes de trabajadores presenten una tasa
de mortalidad total menor que la población general, incluso aunque
se encuentren en situación de mayor riesgo de mortalidad por
ciertas causas como consecuencias de las exposiciones en el lugar de
trabajo. Este fenómeno llamado efecto de trabajador sano, refleja el
hecho de que el estado de salud de cualquier subgrupo de la
población activa suele ser, en conjunto, mejor que el de la población
general, ya que ésta incluye tanto a los trabajadores como a todo
tipo de personas incapacitadas para trabajar como consecuencias de
enfermedad o discapacidades. La tasa global de mortalidad en la
población general suele ser mayor que en la población activa. La
magnitud de este efecto varía según la causa de mortalidad.
Referencia: Enciclopedia de Salud y Seguridad en el Trabajo
Los estudios de cohorte, al igual que otros diseños epidemiológicos pueden
estar sujetos a sesgos. Además del sesgo específico para estudio con
trabajadores antes señalado, que es el sesgo de trabajador sano otros sesgos
provienen de la selección original de las cohortes de estudio (sesgo de
selección); de la calidad de la información (sesgo de información) y de la
mala clasificación de la exposición o del efecto estudiado (sesgo de mala-
clasificación). Para una profundización sobre el diseño, leer “Estudio de
cohorte. Metodología, sesgo y aplicación” de Lazcano –Ponce et al.

4. Las cohortes ocupacionales pueden clasificarse también en función de su
base de referencia:
 Una cohorte simple con una población de referencia externa: es el caso
de estudiar una cohorte de trabajadores y comparar con la población
general. Leer “Mortalidad por cáncer de pulmón en plomistas de una
compañía de gas en España” de Bruna P et al.
 Cohorte simple con un grupo de referencia interno: cuando la cohorte
de trabajadores expuestos se compara con trabajadores de la misma
cohorte, pero con menor o sin exposición. Leer “Lung Cancer in
Railroad workers exposed to diesel exhaust” de Garshick et al.
 Cohortes múltiples: cuando el estudio se repite en varias empresas o
industrias. Leer “Exposure to Silica mixed dust and cohort mortality
study in tin mines: exposure-response analysis and risk assessment of
lung cancer” de Chen W et al.
 Estudio de cohorte con base poblacional: en este tanto la cohorte como
la población de referencia se generan a partir de una misma población.
Leer “A 24 year cohort study mortality in slate worker in North Wales”
de Campbell M et al.
El diseño de cohorte no sólo permite estudiar los efectos de las exposiciones
laborales (físicas, químicas o psíquicas) sobre la salud de los trabajadores,
también permite la evaluación de las medidas de intervención, sean éstas
preventivas o correctivas. A modo de ejemplo leer “Factores asociados a una
respuesta inadecuada a la vacunación contra la hepatitis B en personal
sanitario” de Tolosa MN et al.
Ventajas y desventajas de los estudios de cohorte
Ventajas:
 Permite establecer directamente la incidencia
 La exposición puede determinarse sin el sesgo que se produciría si ya se
conociera el resultado; es decir, existe una clara secuencia temporal de
exposición y enfermedad
 Permite estudiar exposiciones poco frecuentes

5.  Permite evaluar resultados múltiples (riesgos y beneficios) que podrían
estar relacionados con una exposición
 Menos afectos a sesgos potenciales que los estudios de casos y
controles
Desventajas:
 Generalmente requieren de grandes muestras
 Pueden ser muy costosos y requerir mucho tiempo, particularmente
cuando se realizan de manera prospectiva
 El seguimiento puede ser difícil y las perdidas durante ese periodo
pueden influir sobre los resultados del estudio
 Los cambios de la exposición en el tiempo y los distintos criterios
diagnósticos pueden afectar a la clasificación de los individuos
 Las perdidas pueden introducir sesgos de selección
 Poco útiles para enfermedades poco frecuentes
 Pueden estar afectados por sesgos de información al estar influenciada
la identificación de la enfermedad por el conocimiento del estado de
exposición del sujeto
 Se deberá contemplar en la etapa de planeamiento el control de las
variables de confusión
3.3. Análisis de la información
La base del análisis de un estudio de cohorte es la evaluación de la ocurrencia
de un evento resultante del seguimiento en el tiempo, como consecuencia de
haber estado expuesto o no (grupos de comparación) a una determinada
exposición (factor de riesgo).
Por lo tanto es indispensable obtener del diseño información sobre la fecha
de inicio del seguimiento, fecha en que ocurren los eventos y fecha de
término de la observación. Además información completa de los datos de los
sujetos participantes, la escala de medición y el motivo de término del
seguimiento (pérdida, muerte, enfermedad u ocurrencia del evento en
estudio).
La estrategia general de análisis del estudio comprende:

6. • Análisis Global de la cohorte:
o Calculo de los tiempo-persona de exposición
o Estratificación según el tiempo
o Calculo de tasas específicas por estrato
• Comparación con población de referencia
o Calculo de la mortalidad o morbilidad estandarizada (TME)
• Comparación con grupo de referencia interno
o Análisis crudo: cálculo de la razón de mortalidad (morbilidad)
o Estratificación
o Análisis multivariado
• Evaluación de la frecuencia de la enfermedad
• Evaluación del efecto (asociación)
o Análisis crudo
o Estratificación
o Modelamiento
Dependiendo del tipo de cohorte (única o comparación entre grupo expuesto
y no expuesto) y del tipo de información obtenida (solamente información
del tiempo-persona o información completa a partir de una cohorte sin
pérdidas, ni competencia de riesgos) los análisis estadísticos son distintos.
Cuando el estudio presenta pérdidas en el seguimiento (abandono, cambio
de domicilio, muerte por causa diferente al evento del estudio o agotamiento
de los recursos financieros) los tiempos de seguimientos de cada uno de los
participantes en la cohorte son desiguales. El análisis que se realiza es sobre
la base del tiempo-persona y sólo se puede medir la densidad de incidencia.
Densidad de Incidencia
Todos los casos conocidos que han ocurrido en el total de la cohorte

7. durante la duración del estudio, dividido entre las personas-años de
observación de la cohorte total, por unidad de tiempo. Es una
medida de tasa.
Si la cohorte es cerrada, y se tiene información completa de todos los sujetos
seguidos se pueden calcular tanto la incidencia acumulada, como la
densidad de incidencia.
Incidencia Acumulada
Todos los casos conocidos ocurridos en la cohorte basal durante la
duración del estudio, dividido entre él numero de individuos
enrolados en el estudio, por unidad de tiempo. Es una medida de
riesgo.
Si contamos con dos grupos (cohorte expuesta y no expuesta, o cohorte en
estudio y grupo de referencia). Se pueden calcular las razones entre las
incidencias.
El cálculo de la razón de incidencia acumulada o riesgo relativo se estima a
partir de la incidencia del grupo expuesto con relación a la incidencia del
grupo no expuesto, mediante la tabla tetracórica clásica:
EXPOSICIÓN
EVENTO
SI NO
SI A B
NO C D
Razón de Incidencia Acumulada (RIA)
RIA = (a/a+c)/ (b/ b+d)
Donde:
a = Sujetos con la exposición que desarrollan el evento
b = Sujetos sin la exposición que desarrollan el evento
c = Sujetos con la exposición que no desarrollan el evento

8. d = Sujetos sin la exposición que no desarrollan el evento
Cuando nuestro estudio presenta pérdidas o corresponde a una cohorte
abierta, calculamos como medida de asociación la razón de tasas de
incidencia o razón de densidades de incidencia.
En este caso se cuantifica el tiempo-persona de seguimiento de cada sujeto,
el denominador cambia a una dimensión de tiempo (por ejemplo años-
personas, días-personas, horas-personas). Esto nos permite estimar la tasa
de los casos incidentes en una unidad de tiempo determinada. El cuadro
siguiente indica el análisis para estimar la razón de tasas de incidencia.
Razón de Tasas de Incidencia (RTI)
RTI = TI1/TI2
Donde:
Tasa de Incidencia en el grupo de expuestos (TI1) = sujetos con la
exposición que desarrollan el evento/tiempo- persona de
seguimiento de los sujetos expuestos que desarrollaron el evento.
Tasa de Incidencia en el grupo de no-expuestos (TI2) = sujetos sin la
exposición que desarrollaron el evento/ tiempo-persona de
seguimiento de los sujetos no-expuestos que desarrollaron el
evento.
Este método permite realizar análisis cuando existe un cambio en el estado
de exposición, de tal manera que un mismo sujeto puede contribuir en el
denominador de los expuestos en un período y entre los no-expuestos en
otro momento. Situación que suele ocurrir durante la historia laboral de los
trabajadores.

9. Cálculo de la tasa de mortalidad (morbilidad) estandarizada
Este es uno de los análisis más ampliamente usados en los estudios
ocupacionales. Habitualmente el grupo no expuesto corresponde a una
población de referencia externa.
El numerador de la tasa se obtiene sumando el número de casos de la
cohorte en cada uno de los estratos.
El denominador se obtiene multiplicando la tasa específica de casos en la
población de referencia por el número de años-persona de la cohorte. El
denominador de la razón de mortalidad representa al número de casos que
habrían ocurrido en la cohorte si esta hubiera tenido la misma “experiencia”
de la población de referencia durante el período de estudio.
Luego se divide el número observado de casos en la cohorte por los
esperados, según la “experiencia” de la población de referencia.
Un ejemplo de estandarización:
Cohorte Población
de
Referencia
(3)
Tasa por
1000
(4)
Esperados
=
(2) x (3)
RMS =
(1) / (4)Edad (1)
Observado
(2)
Años-
persona
40 - 49 3 1000 1.8 1.8 1.7
50 - 59 12 1200 2.5 3 4
60 - 69 75 3340 10.8 36.1 2.1
70 - 79 50 800 22.6 18.1 2.8
Total 140 59 2.4
Como corresponde a una estimación puntual interesa conocer su intervalo de
confianza.

10. El intervalo de confianza provee el rango de valores dentro del cual se espera
encontrar con una probabilidad dada (aquí se usará el 95%) el valor de la tasa
de mortalidad (morbilidad) estandarizada.
El Intervalo de confianza se puede calcular de la siguiente forma:
1) Se calcula el error estándar de la medición (EE):
EE = TME / (raíz cuadrada de los casos observados)
2) El Intervalo de Confianza de 95% se calcula:
IC (95%) = TME +/- (1,96 X EE)
En nuestro ejemplo:
EE = 2.4 /11.83 = 0.20
IC (95%) = 2.00 – 2.6
La tasa de mortalidad (morbilidad) estandarizada es de 2.4 (IC 95% 2.00 -
2.6).
Cálculo de la razón mortalidad (morbilidad) (RM)
Debido a los problemas asociados con el efecto de trabajador sano en los
estudios que usan población externa de referencia, cada vez se usa más un
grupo interno identificado dentro de la cohorte de estudio.
El cálculo se hace directamente dividiendo la tasa obtenida en el estrato de
interés (población expuesta) por la del estrato de referencia (población de
trabajadores no expuestos, o menos expuestos).
Habitualmente se le calcula un test chi2 y el intervalo de confianza respectivo,
utilizando las siguientes estadísticas:
En donde:

11. Disposición de datos en un estudio de cohorte
Expuestos No
expuestos
Total
Casos A b M
Años –
persona
N1 N0 T
Los límites de Confianza con 95% pueden calculares siguiendo la formula:
Otra alternativa es hacer un análisis de Mantel-Haenszel, cuando los estratos
tienen pocos datos y las tasas se vuelven inestables.
En éste caso las ecuaciones con las siguientes:
Límites de Confianza:
Análisis Multivariante
Muchas veces requerimos de evaluar el efecto de la variable en estudio
controlando variables de confusión (ver capítulo 10). Para tal efecto,
podemos realizar un análisis múltiple ajustando simultáneamente variables
mediante la regresión de Poisson.

12. Otra estrategia para el análisis es usar el análisis de supervivencia o
sobrevida. Esta estrategia permite el análisis de eventos frecuentes en
poblaciones pequeñas.
Análisis de Supervivencia o Sobrevida
Es el método estadístico que permite estudiar la ocurrencia de un
evento dado, o el tiempo entre la entrada a un estudio y un evento
subsecuente.
Este evento puede ser el desarrollo de una enfermedad, la respuesta
a un tratamiento, la recuperación o la muerte.
4. Referencias bibliográficas
 Checkoway H, Pearce N, Crawford-Brown DJ. Research Methods in
Occupational Epidemiology Oxford University Press, 1989.
5. Glosario de términos
Cohorte: población en estudio que va a ser seguida.
Cohorte dinámica: población en estudio que incluye trabajadores
contratados, dejaron el trabajo o murieron en períodos de tiempo variables.
Número esperado: Número de casos que habrían ocurrido en la cohorte de
estudio si ésta tuviera las tasas de la población de referencia.

13. Grupo externo de referencia: Grupo de comparación de personas, distinto a
la cohorte en estudio, usualmente la población nacional o regional.
Cohorte fija: Población de estudio que incluye trabajadores contratados o
empleados en un período de tiempo puntual o un intervalo breve de tiempo
especificado.
Cohorte histórica: Seguimiento hasta el presente de una población
retrospectivamente seleccionada.
Grupo interno de referencia: Grupo de comparación seleccionado dentro de
la cohorte en estudio, usualmente se considera a los trabajadores menos o
no expuestos.
Años-persona: Unidad de tiempo de seguimiento; denominador de la tasa de
morbilidad; número de personas multiplicado por su tiempo de seguimiento.
Cohorte prospectiva: Seguimiento a futuro de una cohorte seleccionad en el
presente.
Tasa: número de casos nuevos (o muertes) dividido por los años – persona
de seguimiento.
Razón de tasas: razón entre tasas de poblaciones comparadas; usualmente
grupo expuesto divido por grupo de referencia.
Riesgo: la probabilidad promedio de desarrollar (o morir) una enfermedad
durante un período de tiempo especificado.
Población de referencia: Población que permite la comparación; usualmente
los no – expuestos.
Tasa estandarizada: Promedio ponderado de una tasa de un estrato
específico, en donde las tasas pueden ser la distribución de los tiempo-
personas en la población de expuestos, referencia u otra.