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INSUFICIENCIA
       HEPATICA.
Generalidades y Dosificación de
          Fármacos


                     Susana Belda Rustarazo
                       R1 HU San Cecilio
INSUFICIENCIA HEPATICA:

  • Es la consecuencia mas grave de la enfermedad hepática.

  • Indica la existencia de daño hepatocelular o
    hepatocirculatorio que se acompaña de alteraciones
    morfológicas: Necrosis hepática masiva, enfermedad hepática
    crónica, disfunción hepática ...
  • El higado posee gran reserva funcional por lo que se requiere un
    daño severo entre el 80% y 90% para que este se traduzca en
    alteración de las pruebas de función hepática.


Las enfermedades hepáticas son la quinta causa de muerte en España

Anualmente se realizan en España más de 1.000 trasplantes hepáticos
INSUFICIENCIA HEPATICA
             Etiología
1 Virus                            4 Vascular
-Virus de hepatitis (A,B,C,D,E?)   - Hepatitis isquémica
- Otros virus                      - Budd Chiari agudo
2 Toxicos                          - Ligadura de arteria hepática más
 -Tetracloruro de carbono             trombosis de vena porta
 - Compuestos fosforados
 - Hongos (Amanita F)              5 Esteatosis aguda del embarazo
3 Fármacos
- Paracetamol                      6 Miscelánea
- Isoniacida                       - Enfermedades de Wilson
- Halotano                         - Sindrome de Reye
-Tetraciclinas                     - Hepatitis autoinmune
- IMAO                             - Infecciones bacterianas sistémicas
- AINES                            - Invasion tumoral hepática masiva.
- Antitiroideos
SINTOMAS Y SIGNOS DE
INSUFICIENCIA HEPATICA

•   ictericia.
•   ascitis-edemas.
•   encefalopatìa portal.
•   alteraciones cutàneas y endocrinas.
•   compromiso del estado general.
•   alteraciones circulatorias.
•   hemorragias y alteraciones de la coagulación sanguínea.
•   hipoalbuminemia.
•   sindrome hepatorrenal. ( 55% )
INSUFICIENCIA HEPATICA
    AGUDA O FULMINANTE
• Rápido desarrollo de una disfunción hepatocelular,

• Presencia de encefalopatía hepática en un período variable que
  puede abarcar hasta las ocho semanas del inicio del cuadro.

• Ausencia de enfermedad hepática previa.



Causa mas frecuente: Hepatitis Viral Aguda
                     tóxicos y fármacos,
                     lesiones vasculares e inflitraciones grasas de
                     tipo microvesicular.
INSUFICIENCIA HEPATICA
            CRONICA

• Es la consecuencia de un daño hepático crónico,
  independiente de su etiologìa y del tipo de lesión existente.

• Aparece sólo en afecciones intensas y difusas del hígado, en
  especial la cirrosis y hepatitis crónicos.

• Es un proceso irreversible, que cursa con remisiones y
  reagudizaciones.

• Se caracteriza por variadas manifestaciones clínicas que se
  expresan con diferente intensidad.
CAUSAS MAS FRECUENTES DE
INSUFICIENCIA HEPATICA CRONICA:

• Cirrosis Hepática y Enfermedad hepàtica alcohólica:

• Hepatitis crónica viral: virus C y B.
• Hepatitis crónica autoinmune.
• Hepatitis crónica por drogas.

• Cirrosis Biliar Primaria y secundaria.
La   cirrosis hepatica probablemente es la que produce mayor
     grado de alteración de la farmacocinética de los fármacos
     (alteracion global de la estructura del hígado):

      – reducción del flujo sanguıneo hepático,
      – presencia de derivación intra y extrahepática,
      – capilarización de los sinusoides
      – reducción del número de hepatocitos.
      Se estiman 800.000 muertes cada año a nivel mundial.
      En España, se estima una prevalencia de 1,5%. Mortalidad entre 5 y 30
      casos por cada 100.000 habitantes
       (En 2007 se dieron 20.965 altas hospitalarias con dicho diagnóstico principal
                 de las cuales un 10% correspondieron a fallecimientos)
Parámetros analíticos en la enfermedad hepática
Transaminasas.
   • La AST(GOT) y la ALT (GPT) son las de mayor valor diagnóstico

   • Valores normales de ALT (5-55 U/L) y AST (5-40 U/L).

   • La ALT está elevada en: hepatitis aguda (viral), colestasis intrahepática.

   • La AST es mayor que la ALT en: hepatitis alcohólica, cirrosis, colestasis
   extrahepática




 Fosfatasa alcalina.
   • Valores normales entre 85 y 190 U/L.

   • Aumenta en la ictericia obstructiva, neoplasias de vías biliares, cirrosis
   biliar primaria.
Parámetros analíticos en la enfermedad hepática
    γ−Glutamil transpeptidasa.
     • Valores séricos normales: 8-37 U/L en varones y 5-24 U/L en
     mujeres.
     • Su actividad aumenta en hepatitis vírica, mononucleosis infecciosa,
         citomegalovirus, obstrucción biliar y, en particular, la enfermedad
         alcohólica.

  5´-nucleotidasa.

     •Valores normales <5 U/L.
     • Determinación complementaria a FA,(confirmar la naturaleza
     hepática de su elevación, y descartar su origen óseo. )
     • Los valores aparecen elevados en la colestasis (extra o
     intrahepática), cáncer hepático.
  LDH. Es más inespecífica.
Cambios farmacocinéticos en la
           enfermedad hepática

•    hígado órgano principal de detoxificación del
    organismo y metabolizador, por lo que determina la
    disposición de un gran número de fármacos.

• La enfermedad hepática va a afectar por tanto la
  farmacocinética, fundamentalmente el metabolismo,
  pero también puede afectar de manera sustancial la
  dinamia de algunos fármacos.
Absorción y biodisponibilidad

                 Efecto de primer paso hepático
                 (detoxificación de fármacos)




                   INSUFICIENCIA HEPATICA
                capacidad funcional del sistema P450




                      BIODISPONIBILIDAD
Fármacos que presentan primer paso hepático que se
metabolizan más del 50% antes de alcanzar la
circulación.



 Cuidado

  Acetilsalicílico       Isoprenalina   Nitroglicerina
  Clometiazol            Labetalol      Prazosina
  Clorpromazina          Lidocaína      Salbutamol
  Dextropropoxifeno      Meperidina     Terbutalina
  Dinitrato isosorbida   Metoprolol     Verapamilo
  Hidralazina            Morfina        Propanolol
Distribución
                INSUFICIENCIA HEPATICA




      HIPOALBUMINEMIA
                                         HIPERBILIRRUBINEMIA
   ( alfa1-glicoproteína ácida
         Y/O ASCITIS)



 Vd Fármacos unen a Pp             Desplazamiento de la unión a Pp


                     Vida media,   Tee




               ACUMULACION DE FARMACO
Fármacos cuya unión a proteínas está
reducida en la Enfermedad Hepática.

Cuidado

Acido valproico   Fenitoína     Salicilatos
Clonazepam        Morfina       Sulfadiazina
Diazepam          Naproxeno     Tiopental
Disopiramida      Oxprenolol    Tolbutamida
Etomidato         Penbutolol    Verapamilo
Fenilbutazona     Quinidina
Eritromicina      Propranolol
Metabolismo hepático


   NUMERO DE HEPATOCITOS            CAPACIDAD METABOLIZADORA
                                       Especialmente en cit 450




                     ALTA Eh                Cl       F QUE SUFREN 1
                 (flujo hepático)                    PASO HEPATICO

FARMACOS CON
METABOLISMO
HEPATICO
                        BAJA Eh
                 (fracción unida a Pp y          Variaciones
                 procesos metabólicos            menos
                                                 predecibles
                                                 (el Cl puede ó   )
Fármacos que se excretan por
          vía biliar
Acebutolol        Digitoxina
Ampicilina        Digoxina
Carbenoxolona     Doxiciclina
Estradiol         Rifampicina
5-fluorouracilo   Cloranfenicol
Hidrocortisona    Testosterona
Indometacina      Vincristina
Metronidazol
Cambios farmacodinámicos en la enfermedad
                    hepática

                                                     permeabilidad de BHE o
                 Sensibilidad del SNC               sensibilidad de los receptores.

                    Opioides, barbitúricos
                     episodio pre-coma o coma hepático con dosis únicas.
HEPATOPATIAS
                    Bdz, antidepresivos, IMAO

                                               disminución de la síntesis de los
                Mayor sensibilidad a          factores de coagulación, alteración
                Anticoagulantes orales              en la absorción de vit K


AINEs, IECA y paracetamol                     HEPATOTOXICIDAD Y
                                              FALLO HEPATORRENAL
Ajuste de dosis en la enfermedad hepática


       El problema fundamental:


 no hay una prueba de laboratorio o
      prueba funcional que sea
   claramente útil para guiar en el
        ajuste de dosis en la
       insuficiencia hepática.
Ajuste de dosis en la enfermedad hepática

  • Ausencia de relación entre las alteraciones de las pruebas
    funcionales hepáticas y los parámetros de eliminación de los
    fármacos.
  • Eliminación a través de metabolismo microsomal y no
    microsomal, y de la excreción biliar simultáneamente en un
    mismo fármaco.
  • Diferentes consecuencias del metabolismo: inactivación del
    fármaco con transformación en un derivado inofensivo,
    activación del fármaco y/o transformación en metabolitos más
    tóxicos.
  • Alteraciones asociadas de fcion renal e hipoalbuminemia que
    incidirán en provocar alteraciones específicas y
    sobreañadidas a las de la propia función hepática.
Ajuste de dosis en la enfermedad hepática


 Recomendaciones serán necesariamente poco
 precisas

     • estudios clínicos y cinéticos que evalúan el impacto de la enfermedad y su
        gravedad (leve, moderada, grave) sobre un fármaco concreto.
     • evaluación del tipo de cambios fisiopatológicos existentes: fallo hepático,
        reducción del flujo, existencia de derivación portosistémica.




 En cualquier caso,

         iniciar el tratamiento a dosis bajas y ajustar según respuesta del paciente
         monitorizar niveles plasmáticos en los casos en que sea posible,
         vigilar siempre la posible aparición de eventos adversos.
Clasificación Child –Pugh
    El sistema más usado para clasificar el grado de disfunción hepática.

          Medición              1 punto              2 puntos                3 puntos

Bilirrubina (total)                 <2                  2-3                       >3

Albúmina sérica                    >3.5                2.8-3.5                  <2.8

 INR / Tiempo de
                                <1.7 / >50     1.71-2.20 / 30 - 50           > 2.20 / <30
protrombina
                                                   Suprimida con
Ascitis                          Ausente
                                                     medicinas
                                                                             Refractaria

                                                   Grado I-II (o
                                                                           Grado III-IV (o
Encefalopatía hepática           Ausente           suprimida con
                                                                             refractaria)
                                                    medicinas)


                           Supervivencia al cabo   Supervivencia al cabo
            Puntos Clase
                                 de 1 año               de 2 años
            5-6       A            100%                    85%
            7-9       B            81%                     57%
            10-15     C            45%                     35%
De forma general…

          Fármacos con alta tasa Eh
           (fenómeno de primer paso importante)

        Fármacos altamente unidos a Pp




             Riesgo de alteración farmacocinética
              NECESIDAD DE MODIFICAR
                      DOSIS


  Fármacos Eh y unión Pp el impacto de la disfunción hepática
  es mucho menos predecible.
Farmacos que necesitan reducción de
                   dosis
• Diazepam (50%): Riesgo de encefalopatía. Utilizar oxazepam o lorazepam

•   Clometiazol (50%)
•   Labetalol
•   Lidocaina                 Riesgo de toxicidad por del
•   Petidina                  primer paso hepático

•   Propanolol

• Pirazinamida, Rifampicina:      Riesgo de hepatotoxicidad por eliminación

• Amiloride                       •   Metronidazol
• Amiodarona                      •   Pentazocina
                                  •   Teofilina
• Ciclosporina
                                  •   Tetraciclinas
• Fenobarbital                    •   Valproico
• Fluoxetina                      •   vancomicina
Fármacos que necesitan
               monitorizacion
• Fenitoína:        Alteraciones cerebelosas en pacientes con síndrome
    hepatorrenal por aclaramiento y de la fracción libre
• Lidocaína: Riesgo de convulsiones por      eliminación en la cirrosis
• Teofilina: Riesgo de convulsiones por      metabolismo

•   Amitriptilina
•   Carbamacepina                                 M. tiempos
•   Ciclosporina
•   Fenobarbital                            • Acenocumarol
•   Valproico                               • Warfarina
•   vancomicina
evitar
• Anticoagulantes orales: riesgo de hemorragias
• Carvenoxolona: Retención de sodio y agua por menor
    metabolismo y mayor fracción libre
• Cloranfenicol: Riesgo de alteraciones hematológicas cuando
    hay ascitis e ictericia por menor eliminación

• Diuréticos: Pueden provocar encefalopatía en pacientes cirróticos
    con edemas y ascitis por hipopotasemia y alcalosis hipoclorémica. Evitar o
    asociar a ahorradores de K
• Hipoglucemiantes orales:                     Riesgo de hipoglucemia
    (sulfonilureas) y de acidosis (biguanidas) por metabolismo
•   Aas, Morfina: ef. 1er paso hepático y alta unión a Pp.
•   Pentazocina
•   Colchicina
•   Ibuprofeno
•   Metadona
Insuficiencia hepática

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Insuficiencia hepática

  • 1. INSUFICIENCIA HEPATICA. Generalidades y Dosificación de Fármacos Susana Belda Rustarazo R1 HU San Cecilio
  • 2. INSUFICIENCIA HEPATICA: • Es la consecuencia mas grave de la enfermedad hepática. • Indica la existencia de daño hepatocelular o hepatocirculatorio que se acompaña de alteraciones morfológicas: Necrosis hepática masiva, enfermedad hepática crónica, disfunción hepática ... • El higado posee gran reserva funcional por lo que se requiere un daño severo entre el 80% y 90% para que este se traduzca en alteración de las pruebas de función hepática. Las enfermedades hepáticas son la quinta causa de muerte en España Anualmente se realizan en España más de 1.000 trasplantes hepáticos
  • 3. INSUFICIENCIA HEPATICA Etiología 1 Virus 4 Vascular -Virus de hepatitis (A,B,C,D,E?) - Hepatitis isquémica - Otros virus - Budd Chiari agudo 2 Toxicos - Ligadura de arteria hepática más -Tetracloruro de carbono trombosis de vena porta - Compuestos fosforados - Hongos (Amanita F) 5 Esteatosis aguda del embarazo 3 Fármacos - Paracetamol 6 Miscelánea - Isoniacida - Enfermedades de Wilson - Halotano - Sindrome de Reye -Tetraciclinas - Hepatitis autoinmune - IMAO - Infecciones bacterianas sistémicas - AINES - Invasion tumoral hepática masiva. - Antitiroideos
  • 4. SINTOMAS Y SIGNOS DE INSUFICIENCIA HEPATICA • ictericia. • ascitis-edemas. • encefalopatìa portal. • alteraciones cutàneas y endocrinas. • compromiso del estado general. • alteraciones circulatorias. • hemorragias y alteraciones de la coagulación sanguínea. • hipoalbuminemia. • sindrome hepatorrenal. ( 55% )
  • 5. INSUFICIENCIA HEPATICA AGUDA O FULMINANTE • Rápido desarrollo de una disfunción hepatocelular, • Presencia de encefalopatía hepática en un período variable que puede abarcar hasta las ocho semanas del inicio del cuadro. • Ausencia de enfermedad hepática previa. Causa mas frecuente: Hepatitis Viral Aguda tóxicos y fármacos, lesiones vasculares e inflitraciones grasas de tipo microvesicular.
  • 6. INSUFICIENCIA HEPATICA CRONICA • Es la consecuencia de un daño hepático crónico, independiente de su etiologìa y del tipo de lesión existente. • Aparece sólo en afecciones intensas y difusas del hígado, en especial la cirrosis y hepatitis crónicos. • Es un proceso irreversible, que cursa con remisiones y reagudizaciones. • Se caracteriza por variadas manifestaciones clínicas que se expresan con diferente intensidad.
  • 7. CAUSAS MAS FRECUENTES DE INSUFICIENCIA HEPATICA CRONICA: • Cirrosis Hepática y Enfermedad hepàtica alcohólica: • Hepatitis crónica viral: virus C y B. • Hepatitis crónica autoinmune. • Hepatitis crónica por drogas. • Cirrosis Biliar Primaria y secundaria.
  • 8. La cirrosis hepatica probablemente es la que produce mayor grado de alteración de la farmacocinética de los fármacos (alteracion global de la estructura del hígado): – reducción del flujo sanguıneo hepático, – presencia de derivación intra y extrahepática, – capilarización de los sinusoides – reducción del número de hepatocitos. Se estiman 800.000 muertes cada año a nivel mundial. En España, se estima una prevalencia de 1,5%. Mortalidad entre 5 y 30 casos por cada 100.000 habitantes (En 2007 se dieron 20.965 altas hospitalarias con dicho diagnóstico principal de las cuales un 10% correspondieron a fallecimientos)
  • 9. Parámetros analíticos en la enfermedad hepática Transaminasas. • La AST(GOT) y la ALT (GPT) son las de mayor valor diagnóstico • Valores normales de ALT (5-55 U/L) y AST (5-40 U/L). • La ALT está elevada en: hepatitis aguda (viral), colestasis intrahepática. • La AST es mayor que la ALT en: hepatitis alcohólica, cirrosis, colestasis extrahepática  Fosfatasa alcalina. • Valores normales entre 85 y 190 U/L. • Aumenta en la ictericia obstructiva, neoplasias de vías biliares, cirrosis biliar primaria.
  • 10. Parámetros analíticos en la enfermedad hepática  γ−Glutamil transpeptidasa. • Valores séricos normales: 8-37 U/L en varones y 5-24 U/L en mujeres. • Su actividad aumenta en hepatitis vírica, mononucleosis infecciosa, citomegalovirus, obstrucción biliar y, en particular, la enfermedad alcohólica.  5´-nucleotidasa. •Valores normales <5 U/L. • Determinación complementaria a FA,(confirmar la naturaleza hepática de su elevación, y descartar su origen óseo. ) • Los valores aparecen elevados en la colestasis (extra o intrahepática), cáncer hepático.  LDH. Es más inespecífica.
  • 11. Cambios farmacocinéticos en la enfermedad hepática • hígado órgano principal de detoxificación del organismo y metabolizador, por lo que determina la disposición de un gran número de fármacos. • La enfermedad hepática va a afectar por tanto la farmacocinética, fundamentalmente el metabolismo, pero también puede afectar de manera sustancial la dinamia de algunos fármacos.
  • 12. Absorción y biodisponibilidad Efecto de primer paso hepático (detoxificación de fármacos) INSUFICIENCIA HEPATICA capacidad funcional del sistema P450 BIODISPONIBILIDAD
  • 13. Fármacos que presentan primer paso hepático que se metabolizan más del 50% antes de alcanzar la circulación. Cuidado Acetilsalicílico Isoprenalina Nitroglicerina Clometiazol Labetalol Prazosina Clorpromazina Lidocaína Salbutamol Dextropropoxifeno Meperidina Terbutalina Dinitrato isosorbida Metoprolol Verapamilo Hidralazina Morfina Propanolol
  • 14. Distribución INSUFICIENCIA HEPATICA HIPOALBUMINEMIA HIPERBILIRRUBINEMIA ( alfa1-glicoproteína ácida Y/O ASCITIS) Vd Fármacos unen a Pp Desplazamiento de la unión a Pp Vida media, Tee ACUMULACION DE FARMACO
  • 15. Fármacos cuya unión a proteínas está reducida en la Enfermedad Hepática. Cuidado Acido valproico Fenitoína Salicilatos Clonazepam Morfina Sulfadiazina Diazepam Naproxeno Tiopental Disopiramida Oxprenolol Tolbutamida Etomidato Penbutolol Verapamilo Fenilbutazona Quinidina Eritromicina Propranolol
  • 16. Metabolismo hepático NUMERO DE HEPATOCITOS CAPACIDAD METABOLIZADORA Especialmente en cit 450 ALTA Eh Cl F QUE SUFREN 1 (flujo hepático) PASO HEPATICO FARMACOS CON METABOLISMO HEPATICO BAJA Eh (fracción unida a Pp y Variaciones procesos metabólicos menos predecibles (el Cl puede ó )
  • 17. Fármacos que se excretan por vía biliar Acebutolol Digitoxina Ampicilina Digoxina Carbenoxolona Doxiciclina Estradiol Rifampicina 5-fluorouracilo Cloranfenicol Hidrocortisona Testosterona Indometacina Vincristina Metronidazol
  • 18. Cambios farmacodinámicos en la enfermedad hepática permeabilidad de BHE o Sensibilidad del SNC sensibilidad de los receptores. Opioides, barbitúricos episodio pre-coma o coma hepático con dosis únicas. HEPATOPATIAS Bdz, antidepresivos, IMAO disminución de la síntesis de los Mayor sensibilidad a factores de coagulación, alteración Anticoagulantes orales en la absorción de vit K AINEs, IECA y paracetamol HEPATOTOXICIDAD Y FALLO HEPATORRENAL
  • 19. Ajuste de dosis en la enfermedad hepática El problema fundamental: no hay una prueba de laboratorio o prueba funcional que sea claramente útil para guiar en el ajuste de dosis en la insuficiencia hepática.
  • 20. Ajuste de dosis en la enfermedad hepática • Ausencia de relación entre las alteraciones de las pruebas funcionales hepáticas y los parámetros de eliminación de los fármacos. • Eliminación a través de metabolismo microsomal y no microsomal, y de la excreción biliar simultáneamente en un mismo fármaco. • Diferentes consecuencias del metabolismo: inactivación del fármaco con transformación en un derivado inofensivo, activación del fármaco y/o transformación en metabolitos más tóxicos. • Alteraciones asociadas de fcion renal e hipoalbuminemia que incidirán en provocar alteraciones específicas y sobreañadidas a las de la propia función hepática.
  • 21. Ajuste de dosis en la enfermedad hepática Recomendaciones serán necesariamente poco precisas • estudios clínicos y cinéticos que evalúan el impacto de la enfermedad y su gravedad (leve, moderada, grave) sobre un fármaco concreto. • evaluación del tipo de cambios fisiopatológicos existentes: fallo hepático, reducción del flujo, existencia de derivación portosistémica. En cualquier caso, iniciar el tratamiento a dosis bajas y ajustar según respuesta del paciente monitorizar niveles plasmáticos en los casos en que sea posible, vigilar siempre la posible aparición de eventos adversos.
  • 22. Clasificación Child –Pugh El sistema más usado para clasificar el grado de disfunción hepática. Medición 1 punto 2 puntos 3 puntos Bilirrubina (total) <2 2-3 >3 Albúmina sérica >3.5 2.8-3.5 <2.8 INR / Tiempo de <1.7 / >50 1.71-2.20 / 30 - 50 > 2.20 / <30 protrombina Suprimida con Ascitis Ausente medicinas Refractaria Grado I-II (o Grado III-IV (o Encefalopatía hepática Ausente suprimida con refractaria) medicinas) Supervivencia al cabo Supervivencia al cabo Puntos Clase de 1 año de 2 años 5-6 A 100% 85% 7-9 B 81% 57% 10-15 C 45% 35%
  • 23. De forma general…  Fármacos con alta tasa Eh (fenómeno de primer paso importante)  Fármacos altamente unidos a Pp Riesgo de alteración farmacocinética NECESIDAD DE MODIFICAR DOSIS Fármacos Eh y unión Pp el impacto de la disfunción hepática es mucho menos predecible.
  • 24. Farmacos que necesitan reducción de dosis • Diazepam (50%): Riesgo de encefalopatía. Utilizar oxazepam o lorazepam • Clometiazol (50%) • Labetalol • Lidocaina Riesgo de toxicidad por del • Petidina primer paso hepático • Propanolol • Pirazinamida, Rifampicina: Riesgo de hepatotoxicidad por eliminación • Amiloride • Metronidazol • Amiodarona • Pentazocina • Teofilina • Ciclosporina • Tetraciclinas • Fenobarbital • Valproico • Fluoxetina • vancomicina
  • 25. Fármacos que necesitan monitorizacion • Fenitoína: Alteraciones cerebelosas en pacientes con síndrome hepatorrenal por aclaramiento y de la fracción libre • Lidocaína: Riesgo de convulsiones por eliminación en la cirrosis • Teofilina: Riesgo de convulsiones por metabolismo • Amitriptilina • Carbamacepina M. tiempos • Ciclosporina • Fenobarbital • Acenocumarol • Valproico • Warfarina • vancomicina
  • 26. evitar • Anticoagulantes orales: riesgo de hemorragias • Carvenoxolona: Retención de sodio y agua por menor metabolismo y mayor fracción libre • Cloranfenicol: Riesgo de alteraciones hematológicas cuando hay ascitis e ictericia por menor eliminación • Diuréticos: Pueden provocar encefalopatía en pacientes cirróticos con edemas y ascitis por hipopotasemia y alcalosis hipoclorémica. Evitar o asociar a ahorradores de K • Hipoglucemiantes orales: Riesgo de hipoglucemia (sulfonilureas) y de acidosis (biguanidas) por metabolismo • Aas, Morfina: ef. 1er paso hepático y alta unión a Pp. • Pentazocina • Colchicina • Ibuprofeno • Metadona