El documento describe la enfermedad de Chagas, una enfermedad parasitaria endémica en América Latina. Se transmite principalmente por el insecto vector Triatoma. Una tercera parte de los pacientes desarrolla una cardiopatía crónica grave. El tratamiento con Benznidazol es efectivo en aproximadamente un tercio de los pacientes, pero no hay marcadores confiables de curación. Se necesitan nuevos fármacos para tratar a los pacientes con mejor eficacia.
Patología importada y paciente inmigrante: enfermedad de Chagas
1. PATOLOGÍA IMPORTADA Y
PACIENTE INMIGRANTE.
ENFERMEDAD DE CHAGAS
Catalina Medarde Caballero
R4 Farmacia Hospitalaria
Hospital San Cecilio
Enero 2014
Sesión clínica de la Unidad de Gestión Clínica de Farmacia de Granada.
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2. Inmigrantes residentes en España
Inmigrantes residentes en España que se desplazan
temporalmente a sus países de origen (VFRs)
Viajeros (12 millones españoles/año) a zonas
subtropicales (9%).
Minoritarias: adopciones, cooperantes internacionales.
Fuentes de
patología
importada
3. Paciente inmigrante
Gran parte de su patología va a depender de la situación socioeconómica,
tanto en el país de origen como en el de acogida y es por eso por lo que
siempre se deben descartar procesos universales frecuentes en estos grupos
de población y con implicaciones directas en la salud pública:
El ESTUDIO del INMIGRANTE SANO incluye:
VIH
Virus hepatotropos
Lúes
Mantoux si lleva en España <5 años
Enfermedades endémicas
Importante realizar una ANAMNESIS DIRIGIDA:
diversas manifestaciones de las enfermedades endémicas
son consideradas tan habituales por el inmigrante
que no serían valoradas como dignas de mención
4. MOTIVOS DE PRIMERA
CONSULTA
Examen de salud
encontrándose asintomáticos
(sobretodo para cribado de
Chagas), alteraciones en las
pruebas de laboratorio y de
patología gastrointestinal
(diarrea).
DIAGNÓSTICOS FINALES
MÁS FRECUENTES:
Eosinofilia y enfermedad de
Chagas en más de un cuarto
de los inmigrantes, seguido
de enfermedad tuberculosa
latente diagnosticada en un
12,2% del total de los
inmigrantes.
6. Es endémico de 21 países de América Latina
Aproximadamente 10 millones de personas infectadas
10 000 muertes anuales
Parásito flagelado: Trypanosoma cruzi
Vector: triatoma
(vinchuca/chinche picuda/besucona…)
Presente en América del Sur y Central. NO está presente en España
7. POR VECTOR:
Contacto con las heces del
insecto vector infectado que
contienen tripomastigotes
metacíclicos.
La defecación se produce
cuando el triatoma se alimenta
de la sangre de seres humanos
y animales.
El parásito infecta por rascado
en el punto de inoculación.
VÍAS DE TRANSMISIÓN
8. TRANSMISIÓN VERTICAL:
Zonas no endémicas: Tasas
de transmisión del 5-6%.
Examen cordón umbilical.
Si fuera + se trata al niño
(90% de curación frente a
1/3 adultos).
PREVENCIÓN PRIMARIA
Iniciativas en España
para evitar la
transmisión vertical
Normalmente tratamos a personas que se
infectaron en la niñez en sus países de origen,
emigraron y se encuentran en España
actualmente, en las cuales se detecta
Trypanosoma en sangre.
No se recomienda la supresión de la lactancia
Prestar atención a grietas sangrantes
9. Fase
aguda
Fase crónica
asintomática
Fase crónica
sintomática
No tratada:
síntomas inespecíficos
y leves a los 7-14 días
de la infección y dura
entre 4-8 semanas
30-40%
desarrolla
hacer
2 tests serológicos
convencionales por técnicas
diferentes. Si el resultado
entre ambas técnicas es
discordante se realiza un
tercer test
10. MECANISMOS
PATOGÉNICOS
MECANISMO PARASITARIO
- Acción directa del parásito.
- Alteraciones SN autónomo (acción
destructiva sobre neuronas
postganglionares. Tropismo +).
- Lesión microvascular
(microtrombos, disfunción células
endoteliales, >actividad
plaquetaria).
- Persistencia de productos
parasitarios, ADN, Ag proteicos…
estimulan procesos tipo
hipersensibilidad mediado por
células T específicas que dañan
tejidos del huésped.
MECANISMO INMUNOLÓGICO
Ausencia de parásito en zonas
dañadas y/o con intensa
inflamación.
Respuesta contra Ag propios del
huésped:
- Mimetismo molecular (Ag
comunes T.cruzi y fibras
miocárdicas humanas)->Auto-
Ac, células T autorreactivas.
- Activación de complemento y
TNF alfa
11. Complicación MÁS GRAVE de la fase crónica.
El 20-30% de los pacientes desarrollará alteraciones
cardíacas.
lenta
progresiva
DAÑO
MIOCÁRDICO
Tiende al
empeoramiento
= Miocardiopatía dilatada
Se manifiesta por una
CARDIOMEGALIA
(visible en Rx de tórax)
EMBOLIAS secundarias a trombos murales
ventriculares en zonas de contractilidad deprimida
Estado de
inflamación
progresiva que
conduce a un
cuadro de
FIBROSIS
MIOCÁRDICA
MIOCARDITIS crónica
INSUF. CARDIACA
MIOCARDIOPATÍA CRÓNICA CHAGÁSICA (CCC)
ARRITMIA
VENTRICULAR
Alto riesgo de muerte súbita
12. Figure4.
A: Heart of a patient with chronic Chagasic cardiomyopathy. There is four-chamber
enlargement of the heart. Note the apical aneurysm (arrow). B: Rare pseudocyst in the
myocardium of a patient with chronic Chagasic cardiomyopathy. C: H&E stained
myocardium of a patient with chronic Chagasic cardiomyopathy showing bands of fibrous
tissue. D: Myocardium of the same patient stained with Trichrome showing massive
fibrosis. 4B from the collection of Herman Zaiman’s “A Presentation of Pictorial Parasites”,
with permission from the American Society of Tropical Medicine and Hygiene.
CARDIO
MEGALIA
Pseudoquistes
en miocardio
Fibrosis y
acumulación
de colágeno
extracelular
13. Estudio básico cardiaco
en paciente con
infección por T. cruzi:
Electrocardiograma
Radiografía de tórax
Ecocardiograma.
Comparte las indicaciones terapéuticas de
otras miocardiopatías de distinto origen
Síntomas congestivos: diuréticos. Bloqueo
neurohormonal (IECA, beta-bloqueantes),
prevención de accidentes
tromboembólicos.
El deterioro del sistema de conducción puede
precisar marcapasos. Insuficiencia cardíaca
refractaria: opción de trasplante cardíaco
14. ENFERMEDAD
DIGESTIVA
Trastornos motrices gastrointestinales:
hipermotilidad, hipertonía
Retención, dilatación e hipertrofia
muscular del tubo digestivo -> ATONÍA:
Megaesófago
Megaestómago
Megaduodeno
Megayeyuno
Megaíleon
MEGACOLON CHAGÁSICO (6,3%)
Lesión del sistema
nervioso entérico
Se da con menor
frecuencia y
gravedad que las
alteraciones cardíacas
15. MEGAESÓFAGO:
Dilatación a nivel del colon
sigmoide con extensión a recto.
Retención de heces y gas,
estreñimiento, meteorismo,
distensión abdominal.
Tratamiento eminentemente
quirúrgico.
Una vez que la enfermedad ha progresado, único
objetivo: reducción de los síntomas.
Pérdida de peristaltismo esofágico
con acalasia del EEI. Hiperreactividad
de ML por pérdida de inervación.
La clínica depende del grado de
afectación.
Tratamiento paliativo que disminuya la
presión del esfínter gastroesofágico y alivie
los síntomas (disfagia, dolor esofágico,
reflujo y pirosis).
MEGACOLON:
16. CON ESTE PANORAMA…
¿CÓMO EVITAR ESTAS COMPLICACIONES DE
LA FASE CRÓNICA SINTOMÁTICA?
Junto con Nifurtimox, único
tratamiento disponible
desde 1960.
17. * ¿Se trató ya alguna vez el paciente
en su país de origen?
No se vuelve a tratar!
Se prefiere el uso
de Benznidazol
como primera línea
OPCIONES TERAPÉUTICAS
Actúa tanto en formas intracelulares (amastigotes)
como en circulantes (tripomastigotes).
Acción antiprotozoaria por
modificación de macromoléculas,
que determina daño a nivel de ADN
parasitario.
19. DOSIFICACIÓN
DOSIS MÁXIMA
La tolerancia es
buena con dosis
máximas de 300 mg
(400¿?)
DOSIS ACUMULADA
Por peso durante 60 días
DOSIS DIARIA y duración de tratamiento
20. EFECTOS ADVERSOS
DERMATOLÓGICOS frecuentes (20–25% de los pacientes).
Titular la dosis la primera semana. Cita de control en las primeras semanas.
Remisión espontánea o que cede con antihistamínicos en 90%, severo que
requiere tratamiento con antihistamínicos y corticoides en menos del 1%.
Intolerancia DIGESTIVA muy leve y segundo más frecuente (5%).
Vómitos, dolor abdominal, que suele desaparecer con dieta o tto sintomático.
NEUROPATÍA reversible pero que tarda meses en resolverse. Es dosis
dependiente por lo que puede evitarse no superando la dosis máxima diaria.
Cefalea.
Toxicidades graves como polineuropatía y EA hematológicos, se deben a
altas dosis acumuladas y no se observan en pacientes no tratados largos
periodos.
21. La toxicidad es
leve si:
se titula dosis,
se dosifica con
dosis máxima
diaria
y se trata una
sóla vez.
22. EFECTIVIDAD DE BENZNIDAZOL
Si la PCR es positiva seguro hay parásito, pero si es negativa no sabemos.
Como no hay forma de saber si el tratamiento ha sido o no efectivo ->
revisiones anuales (ECG+ecocardio+rx digestiva)
PROBLEMA!!
¿Cómo medir la efectividad?
- Microscopía y detección de parásito en sangre ->
T.cruzi presenta fase intracelular en su ciclo, por
tanto no detectar parásito en sangre NO implica
que no haya infección.
- Serología -> La presencia de Ac anti-Trypanosoma
es un indicador muy pobre ya que aunque el
parásito se haya eliminado no se negativiza IgG
hasta más de 10 años después.
EFECTIVO EN 1/3 DE LOS PACIENTES
25. Alta variabilidad por diferencias metodológicas: población estudiada, definición
de progresión, duración de tratamiento y de seguimiento entre otros.
27. ¿NUEVOS FÁRMACOS??
• falta de inversión
• escaso beneficio para las grandes empresas farmacéuticas
• dificultad de realizar grandes ensayos clínicos en países
endémicos
• poca coordinación entre la investigación básica y el posterior
desarrollo del fármaco.
Pequeños ensayos no
randomizados, series de casos.
Nuevas moléculas en
desarrollo: K777, Tak 187…
La investigación en nuevas terapias para
Tripanosomiasis no comenzaron hasta finales
del siglo XX:
28. Diversos estudios in vitro y en animales sugieren que los triazoles
que inhiben la síntesis de ergosterol son activos frente a T. cruzi.
*Posaconazol, ravuconazol + estudio del profármaco E1224 (en
estudios fase II en humanos).
*Amiodarona: antiarrítmico, parece tener actividad antifúngica.
Posee actividad anti-T.cruzi in vivo e in vitro. Altera la homeostasis
parasitaria del calcio + bloquea la síntesis de ergosterol -> Acción
sinérgica con los azoles (¿terapia combinada?)
*Alopurinol: No hay síntesis de novo de purinas en el parásito.
Reducción de parasitemia en ratones infectados con cepas no
resistentes. En cultivo inhibe epimastigotes.
Otra estrategia sería la de investigar con fármacos ya
aprobados para otras indicaciones.
O sino… ¿NUEVA INDICACIÓN?
29. ¿Cómo enfoca la DNDi las necesidades de
tratamiento no cubiertas en efermedad de Chagas?
Corto plazo: mejor uso de tratamientos ya existentes mediante nuevas
formulaciones, especialmente pediátricas.
Medio plazo: Desarrollo de nuevos fármacos para monoterapia o como
terapia combinada. Desarrollo clínico de fármacos ya existentes (azoles)
contra infecciones fúngicas para su uso en la enfermedad de Chagas en
monoterapia o terapia combinada.
Largo plazo: Nuevos fármacos, inversión en investigación y desarrollo
específico según la región. Investigación centrada en Nitroimidazoles,
desarrollo de nuevos fármacos a partir de moléculas en investigación
By 2014, DNDi aims to deliver from its Chagas-specific portfolio:
1 new paediatric strength available, 1 new drug registered
and a robust pipeline
30. SITUACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
PARA NUEVAS TERAPIAS EN CHAGAS
31. ¿QUÉ HAY QUE RECORDAR DE LA ENFERMEDAD DE CHAGAS?
Hay que realizar un estudio en todo inmigrante procedente
de zona endémica (especialmente Bolivia)
En España no existe vector, por tanto SIEMPRE es importada
Los pacientes en fase indeterminada generalmente tienen
buen pronóstico, pero pueden cambiar a un estadio avanzado
con manifestaciones clínicas y letalidad considerables.
Un tercio de los pacientes desarrollará una cardiopatía
MUY GRAVE a edad temprana
Diagnóstico -> tratamiento con BENZNIDAZOL -> rezar (no
existen marcadores de curación)
El tratamiento es efectivo en 1/3 de los pacientes.
Sólo se trata una vez