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PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010
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  3. 3. PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010 PROTOCOLO DE TRATAMIENTO1 LINFOMA DE HODGKIN 2010 Dr. Guilleromo Silva Q. Encargado de Protocolo Sección Hematología Hospital San Borja Arriarán SubcomisiónTtumores Hematológicos PANDA MINSAL Dra. M. Elena Cabrera, Hematóloga Jefe sección Hematología H. del Salvador, Dr. Hernán Rojas hematólogo Unidad Oncohematología H. Sótero del Río, QF. Alejandra Barahona, A. Patológica Dra. Virginia Martínez, Enf.M.Lea Derio Unidad de Cáncer MINSAL. I. ANTECEDENTES Desde hace 30 años se dispone de tratamientos exitosos para el linfoma de Hodgkin. Con el seguimiento a largo plazo de pacientes curados en los años 1960 y 1970, ha demostrado secuelas tardías, a menudo fatales. Por lo tanto, se ha revisado las terapias para mantener las altas tasas de curación y reducir los efectos tardíos del tratamiento, que causan más mortalidad que el linfoma mismo a largo plazo. Estos incluyen los efectos de la quimioterapia y la radioterapia, cuya asociación aumenta las secuelas. Las complicaciones incluyen segundas neoplasias y principalmente enfermedad coronaria prematura. La radioterapia se ha reducido tanto en su extensión como en sus indicaciones y la indicación actual está reducida a su uso exclusivo en casos de enfermedad cervical alta localizada y combinada con quimioterapia para el resto de los casos localizados. Incluso es una alternativa, el uso de quimioterapia exclusiva, en pacientes con etapas precoces, para reducir la tasa de complicaciones tardías del uso combinado de quicio y radioterapia. Para etapas avanzadas la quimioterapia sola es el tratamiento de rutina. El esquema ABVD es el "standard de oro" con el cual debe ser comparada toda otra terapia en el linfoma de Hodgkin. El grupo alemán ha desarrollado otros regímenes más intensos, como el BEACOPP. Sin embargo, la toxicidad es mayor y el seguimiento muy breve, para evaluar efectos tardíos. Pacientes cuya enfermedad no es curada con el tratamiento inicial, es decir, que recaen, pueden ser curados aún con tratamiento de rescate, que incluye altas dosis de quimioterapia con rescate de progenitores hematopoyéticos. EPIDEMIOLOGÍA La mayor prevalencia de Linfoma de Hodgkin, ocurre entre los 20 y 40 años, con una media de 37 años. INCIDENCIA (Casos nuevos) (tasa ajustada por 100 mil habitantes, TEE) 4 Tasa Internacional de Linfoma de Hodgkin: 1,0 por cien mil hab. Tasa Chilena estimada de Linfoma de Hodgkin: 0,8 por cien mil hab. SOBREVIDA 2 Linfoma de Hodgkin, sobrevida global 80% a 5 años. Alta tasa de curación 2 . MORTALIDAD (CIE 10) Tasa Internacional (ajustada): 0,4 por cien mil personas población total (tasa ajustada por 100 mil habitantes, TEE) 4 Tasa chilena (bruta) 3 : 0,4 por cien mil personas población total Tasa chilena (ajustada) 4 : 0,3 por cien mil personas población total 4 Number ASR (W) Number ASR (W) World Hodgkin lymphoma 67887 1.0 30205 0.4 Sud América Hodgkin lymphoma 3868 1.0 1272 0.3 Chile Hodgkin lymphoma 149 0.8 56 0.3 Incidence Mortality 1 Este protocolo se inició en 1988, PANDA MINSAL 2 IX Jornada Evaluación Nacional Cáncer del Adulto, PANDA 2004 2008 3 DEIS 2008 MINSAL 4 GLOBOCAN, 2008
  4. 4. PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010 OBJETIVO En beneficiarios del seguro público: Favorecer la pesquisa en estadios tempranos. Disminuir la variabilidad de la etapificació, tratamiento y seguimiento. Procurar la mejor calidad de vida intra y post tratamiento. ALGORITMO DE SOSPECHA II. REQUISITOS DE INGRESO a) Diagnóstico efectuado por biopsia. En los centros con hematólogos con experiencia se empleará, además, la punción citológica como método complementario. b) Diagnóstico efectuado por patólogo especializado. Certificación de casos dudosos por el Comité de Anatomía patológica del PANDA. c) Aceptación escrita del enfermo o familiar (consentimiento informado). CRITERIOS DE EXCLUSIÓN En aquellas patologías crónicas multisistémicas descompensadas, u otros cánceres activos. Rechazo del paciente a la terapia, explicitado en el Consentimiento Informado. III. ESTUDIO INICIAL 1. Diagnóstico: Biopsia ganglionar y/o extraganglionar. Inmunohistoquímica recomendable en casos de predomino y depleción linfocitaria (obligatoria en casos dudosos). La biopsia debe realizarse dentro de los 15 días desde que fue solicitada. 2. Exámenes de etapificación: Radiografía de tórax (AP y lateral) Biopsia de médula ósea unilateral (al menos 2 cm. largo) TAC de tórax, abdomen y pelvis Citología de derrames Exámenes adicionales: hemograma, VHS, albúmina sérica, PCR, BUN, creatininemia, glicemia, calcemia, fosfemia, uricemia, LDH, fosfatasas alcalinas, bilirrubinemia, orina completa, HIV. Evaluación odontológica. NIVEL ATENCIÓN PRIMARIO ó SECUNDARIO Sospecha fundada CIRUJANO (BIOPSIA EXCISIONAL) Descarta NIVEL SECUNDARIO HEMATÓLOGO, CIRUJANO, INTERNISTA IDENTIFICACIÓN DE CASOS SOSPECHOSOS A. PATOLÓGICA INMUNOHISTOQUIMICA
  5. 5. PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010 PROCESO DE ETAPIFICACIÓN El proceso de etapificación no debe exceder de 30 días desde la biopsia. La etapificación se realiza en la Unidad de Oncohematología del Centro PANDA. En esta etapa el 25 % de los pacientes se hospitaliza, dependiendo de su estado general o presencia de complicaciones. Cerca del 45 % de los pacientes requerirá instalación de catéter venoso central de inserción periférica o subcutáneo al. La atención debe ser efectuada por equipo multidisciplinario capacitado. CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA (Organización Mundial de la Salud; WHO) Existen 2 subtipos histológicos de linfoma de Hodgkin, que difieren en la clínica y el inmunofenotipo. El linfoma de Hodgkin predominio linfocítico nodular constituye el 5% de los casos, mientras que el linfoma de Hodgkin clásico con sus 4 variedades, constituye el 95%. Linfoma de Hodgkin predominio linfocítico nodular: CD30 y CD15 , CD45+, CD20+. Linfoma de Hodgkin clásico: CD30+, CD15+, CD45 , CD20 . Clásico esclerosis nodular Clásico celularidad mixta Clásico rico en linfocitos Clásico depleción linfocitaria ETAPIFICACIÓN CLÍNICA (sólo en centros Panda acreditados para tratamiento de linfoma) Se utilizará la Clasificación de Cotswolds (1989), última clasificación internacional vigente, que es una modificación de la clasificación de Ann Arbor. CLASIFICACIÓN DE COTSWOLDS Estadío I Compromiso de un solo grupo ganglionar o estructura linfoide (ej.: bazo, timo, anillo de Waldeyer), o compromiso de un solo sitio extralinfático (IE). Estadío II Compromiso de 2 ó más grupos ganglionares al mismo lado del diafragma; compromiso localizado contiguo de un solo órgano o sitio extraganglionar y grupo ganglionar, al mismo lado del diafragma (IIE). El número de regiones anatómicas comprometidas debe indicarse por su sufijo (ej.: II3) Estadío III Compromiso de grupos ganglionares a ambos lados del diafragma, que pueden acompañarse de compromiso del bazo (III S) o de compromiso localizado contiguo de un solo sitio extraganglionar (III E) o de ambos (III SE) III 1: con o sin compromiso de ganglios esplénicos, hiliares, celíacos o portales. III 2: con compromiso de ganglios para aórticos, ilíacos y mesentéricos. Estadío IV Compromiso difuso o diseminado de uno o más órganos o tejidos extraganglionares, con o sin compromiso ganglionar asociado. PACIENTE CON LINFOMA* ETAPIFICACIÓN Todos los linfomas: Exámenes de laboratorio: hemograma, creatinina, albúmina, pruebas hepáticas, LDH, nitrógeno ureico, beta 2 microglobulina, EFP y cuantificación de inmunoglobulinas, mielograma. Imágenes: Rx. Tórax, TAC de tórax, abdomen y pelvis. Biopsia de ganglio o tejido y biopsia ósea por punción. Estudio histopatológico e inmunohistoquímica de la biopsia (90%). Estudio serológico para VIH.
  6. 6. PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010 Designaciones aplicables a cualquier estadío: A: Ausencia de síntomas sistémicos. B: Baja de peso inexplicada, mayor que 10% del peso corporal en los últimos 6 meses; fiebre inexplicable sobre 38°, sudoración nocturna profusa. Se ha identificado factores pronósticos para pacientes en etapas avanzadas, también de utilidad para etapas localizadas desfavorables. Estos factores permiten identificar que pacientes tendrán una mejor sobrevida libre de progresión (SLP) y quienen no responderán a la terapia estandard y requerirán terapias mas agresivas. El Score Pronóstico Internacional de Hasenclever, descrito el año 1998, ha mantenido su utilidad hasta hoy día, ya que se basa en datos clínicos, de fácil aplicación. Factor Puntaje Edad >45 años 1 Sexo masculino 1 Etapa IV 1 Albúmina <4 g/dl 1 Hemoglobina <10.5 g/dl 1 Leucocitos >15.000/mm3 1 Linfopenia <600/mm3 o <8% 1 La sobrevida libre de progresión para pacientes con: 0 punto = 84%, 1 punto = 77%, 2 puntos = 67%, 3 puntos = 60%, 4 puntos = 51% y 5 puntos o mas = 42%. TRATAMIENTO El tratamiento de quimioterapia debe iniciarse dentro de 10 días desde su indicación y si corresponde tratamiento con radioterapia, este deberá efectuarse dentro de 30 días, desde que fue indicado. Este debe efectuarse por equipo multidisciplinario capacitado. La quimioterapia se administrará en sala de hospitalización integral o bien en la unidad centralizada de quimioterapia ambulatoria. En las personas con acceso venoso complejo, se instalará catéter venoso central de inserción periférica o con bolsillo subcutáneo. La quimioterapia se debe preparar en unidad centralizada. La radioterapia se realiza en los centros de radioterapia públicos o por convenio. Al inicio y antes de cada ciclo de quimioterapia es indispensable el control clínico por el hematólogo con el resultado reciente de hemograma. Durante el tratamiento se evaluará la respuesta entre el 2° o bien al 3° ciclo y también al 6° ciclo, con tomografía axial computarizada de los sitios comprometidos y biopsia ósea si corresponde.
  7. 7. PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010 ETAPAS LOCALIZADAS (I y II) Se tratarán con quimioterapia 3 ciclos ABVD y radioterapia de campos comprometidos. Si la masa principal es mayor a 10 cm. (bulky) se hará 4 ciclos y radioterapia de campos comprometidos. Al inicio y durante el tratamiento: Control clínico, hemograma y VHS antes de cada ciclo de quimioterapia. Hemograma semanal durante la radioterapia. Evaluación de respuesta al tratamiento al término del 3° ciclo, con TAC de sitio comprometido. Esquema ABVD, 3 ciclos cada 28 días. AdministraciónOrden administración Medicamento Dosis Día(s) Suero/ Volúmen Vía y tiempo Administración Observaciones 1 Bloqueadores de los receptores (5 HT3) 8 mg. más 1 amp. Betametasona. 1 y 15 S.F 50 ml. EV, 30 min. Previo a quimioterapia. 2 Vinblastina* 6 mg/m 2 /día 1 y 15 S.F. 50 ml EV, bolo con suero pasando, 10 min. VESICANTE 3 Doxorrubicina* 25 mg/m 2 /día 1 y 15 SG 5% ó S.F. 250 ml EV 30 min. Protecc. Luz VESICANTE 4 Bleomicina 10 UI/m 2 /día 1 y 15 S.F 100 ml EV, 20 min. 5 Dacarbazina 375 mg/m 2 /día 1 y 15 S.F S.G. 5% 250 300ml EV, 90 min. Proteger de luz IRRITANTE * Ajuste de dosis, según hemograma previo a cada dosis del día 1 y 15. PACIENTE CON LINFOMA CONFIRMADO ETAPIFICACIÓN COMITÉ HEMATOONCOLOGICO CLASIFICACIÓN CLÍNICA Y DECISIÓN TERAPÉUTICA ETAPAS AVANZADAS III Y IV LINFOMA DE HODGKIN PACIENTE CON LINFOMA CONFIRMADO ETAPIFICACIÓN COMITÉ HEMATOONCOLÓGICO CLASIFICACIÓN CLÍNICA Y DECISIÓN TERAPÉUTICA ETAPAS LOCALIZADAS I y II LINFOMA DE HODGKIN
  8. 8. PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010 Neutrófilos (x mm 3 ) Plaquetas (x mm 3 ) Doxo. % Bleo. % Vinbl. % DTIC % > 1.500 > 100.000 100 100 100 100 1.000 – 1.499 75 99.999 50 100 50 100 < 1.000 < 75.000 Postergar 1 semana y proceder según nuevo hemograma RADIOTERAPIA5 Si hay remisión completa (RC) o remisión parcial (RP) con reducción de mas de 80% de la masa, se completará el tratamiento con radioterapia (RT) de campos comprometidos (IF: “involved field”). La dosis de irradiación es de hasta 36 Gy en enfermedad clínica inicial y de 20 Gy en enfermedad subclínica, después de concluída la quimioterapia. Si hay remisión parcial, reducción mayor a 50% o enfermedad estable, realizar biopsia para certificar persistencia de enfermedad, antes de indicar esquema de rescate. Si se logra remisión completa, es recomendable consolidar con radioterapia. Si hay enfermedad progresiva, se indicará tratamiento de rescate y se evaluará posibilidad de transplante antólogo de progenitores hematopoyéticos, con la subcomisión respectiva, si se logra remisión completa. La Radioterapia exclusiva de campos comprometidos, se utilizará solamente en los escasos casos de localización cervical alta exclusiva: con 36 44 Gy para enfermedad macroscópica y 30 Gy para enfermedad subclínica, en fracciones de 1,8 Gy por aplicación. ETAPAS AVANZADAS (III y IV) Se tratarán con el esquema ABVD, 6 ciclos, los que se repiten cada 28 días (las dosis y su ajuste según hemograma son las mismas que las señaladas para el estadío I y II). Si existe gran masa inicial, >10 cm, se hará 8 ciclos ABVD. Al inicio y durante el tratamiento: Control clínico, hemograma y VHS antes de cada ciclo de quimioterapia. Si después del segundo ciclo no se produce reducción de tamaño ganglionar, o bien progresión de éste, suspender la terapia y cambiar a protocolo de rescate, previa revisión de la histología. Después del tercer ciclo se efectuará una evaluación de respuesta, con TAC considerando todos los sitios de compromiso inicial y biopsia ósea si corresponde. Se procederá según su resultado: Remisión completa: los ganglios comprometidos deben regresar al tamaño normal (por TAC) menos de 1.5 cm. en su diámetro transverso mayor, para ganglios de > 1.5 cm. antes del tratamiento. Para ganglios comprometidos entre 1.1 y 1.5 cm. de diámetro, deben reducirse a menos de 1 cm. de diámetro. Continuar hasta un total de 6 ciclos. Remisión parcial: disminución ganglionar mayor a 50%, cambiar a esquema de rescate y considerar transplante autólogo. Presentar a Subcomisión de transplante. Enfermedad estable: reducción ganglionar menor a 50%, cambiar a esquema de rescate y se evaluará posibilidad de transplante autólogo, con la subcomisión respectiva, si se logra remisión completa. Enfermedad progresiva: cualquier lesión nueva o que aumenta más de 50%, cambiar a esquema de rescate y considerar transplante antólogo, si se logra remisión completa. En las etapas avanzadas, se indicará radioterapia solo en casos de remisión completa que tengan al diagnóstico una masa mediastínica mayor de 1/3 diámetro torácico al diagnóstico, masas ganglionares >10 cm o en casos de enfermedad residual localizada al finalizar el tratamiento. El uso del PET se recomienda si la técnica está disponible, al final del tratamiento, si el Tac muestra masas ganglionares residuales >2 cm. diámetro transverso mayor ó 1.5 2 cm. de diámetro transverso mayor, pero >1 cm diámetro transverso menor. Este examen debe realizarse por lo menos después de 3 semanas de terminada la quimioterapia o después de 8 12 semanas de terminada la radioterapia. Es necesario destacar sin embargo, que un PET positivo debe confirmarse con biopsia, antes de considerar una conducta terapéutica determinada. (5) 5 Consenso de Radioterapia 2008, MINSAL NGT N°78 5. Consenso de Radiología, 2008, MINSAL.
  9. 9. PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010 a) Enfermedad de Hodgkin en recaída. Recaída precoz y tardía (antes y después de 1 año de finalizado el tratamiento) y enfermos refractarios: Se tratarán con el mismo esquema de rescate que los linfomas No Hodgkin, con esquema ESHAP x 3 ó 4, con la única excepción de las recaídas después de radioterapia exclusiva, los cuales se rescatarán con quimioterapia sola: 6 ciclos de ABVD. Se considerará la posibilidad de transplante autólogo progenitores hematopoyéticos, en caso de lograr remisión completa. La presentando a la Subcomisión de Transplante del Minsal, debe hacerse antes de iniciar la quimioterapia de rescate, para programar la recolección de células CD34, en el período de recuperación del 2º ó 3º ciclo. Los pacientes deben cumplir los siguientes requisitos: Menor de 40 años. Haber logrado RC o buena RP con la quimioterapia de rescate (enfermedad quimiosensible). Performance Status 0 ó 1 (clasif. ECOG) Ausencia de patología cardiaca, renal, pulmonar u otra que implique un riesgo inaceptable a juicio del equipo hemato oncológico tratante. Nota: “Performance Status” según clasificación de “Eastern Cooperative Oncology Group: 0 = asintomático; 1 = sintomático pero ambulatorio; 2 = en cama menos de medio día; 3 = en cama medio día o más; 4 = permanentemente en cama y necesitado de asistencia. CRITERIOS DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO - Remisión completa (RC): normalización de todos los signos clínicos, radiológicos y bioquímicos durante al menos 3 meses. Cuando hay compromiso visceral, las nuevas biopsias deben ser negativas. Los ganglios comprometidos deben regresar al tamaño normal (por TAC) <1.5 cm. en su diámetro transverso mayor, para ganglios de >1.5 cm. antes del tratamiento. Para ganglios comprometidos entre 1.1 y 1.5 cm. de diámetro, deben reducirse a <1 cm. de diámetro. - Remisión parcial (RP): reducción > 50% del tamaño de los tumores accesibles a la palpación y/o radiología con mejoría clínica y de parámetros de laboratorio. Ausencia de compromiso de nuevos sitios. - Enfermedad estable (EE): falla para alcanzar RC o RP, es decir, reducción menor de un 50% de las lesiones medibles. - Recaída o enfermedad progresiva: Cualquier lesión nueva o que aumenta >50% en sitios previamente comprometidos. - Sobrevida global (SG): desde la fecha de inicio de tratamiento, hasta la muerte o pérdida del seguimiento. - Sobrevida libre de progresión (SLP): desde el inicio del tratamiento hasta la progresión, recaída, muerte o pérdida de cualquier causa. SEGUIMIENTO FINALIZADO EL TRATAMIENTO Primer año: Primer control, a los 30 días de finalizado el tratamiento. Control clínico con evaluación bioquímica cada 4 meses. Para las recaídas, se repetirá la evaluación inicial, excluyendo las biopsias negativas. De acuerdo a esta evaluación, los enfermos serán clasificados según el criterio de respuesta, descrito más arriba. Segundo al Quinto año: Control clínico, hematológico y bioquímico cada 6 meses. Se debe evaluar la tiroides y la función tiroídea, en casos que hayan recibido radioterapia cervical, para evaluar hipotiroidismo o tumores secundarios. En caso de niveles de TSH elevados, suplementar con hormona tiroidea, en forma permanente. Después del Quinto año y por vida: Control clínico y hematológico anual.
  10. 10. PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010 Se ha eliminado los Exámenes radiológicos de control (incluido los TAC) durante el seguimiento, dado que no se ha demostrado mejoría en el pronóstico, con la detección temprana de una recaída usando imágenes. La historia clínica y el examen físico continúan siendo la forma estándar de seguimiento. LINFOMA HODGKIN Paliativo ó ETAPAS I y II RT Campos comprometidos Quimioterapia + RT Recaída Evaluación Seguimiento Recaída Evaluación TAMO según protocolo Remisión parcial Enf. estable Remisión parcialRemisión completa Enf. Estable o Progresión Remisión completa o parcial Recaída Seguimiento 40 % Quimioterapia RC RP EE Evaluación Remisión completa Seguimiento Quimioterapia rescate Evaluación
  11. 11. PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010 Evaluación LINFOMA HODGKIN ETAPAS III y IV Quimioterapia 60% Remisión Completa Remisión Parcial o Enf. estable Seguimiento Quimioterapia de rescate Recaída Evaluación TAMO según Protocolo Cuidados Paliativos Remisión completa o buena remisión parcial Enfermedad progresiva
  12. 12. PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010 BIBLIOGRAFÍA 1. Canellos GP. Long term follow up of Hodgkin’s disease trial. N Engl J Med 2002;346:1417 18. 2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW (eds). WHO classification of tumours of Haematopoietic and Lymphoid tissues. IARC Press, Lyon, France, 2008 3. Yung L, Linch D. Hodgkin’s lymphoma. Seminar. The Lancet 2003; 361:943 51. 4. Armitage J. Early Stage Hodgkin’s Lymphoma. N Engl J Med 2010; 363:653 62. 5. Diehl V, Franklin J, Pfreundschuh M, Lathan B, Paulus U, Hasenclever D, et al. On hehalf of the German Hodgkin’s Lymphoma Study Group. Standard and increased dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP ABVD for advanced Hodgkin’s disease. N Engl J Med 2003;348:2386 95. 6. Sieber M, Brendenfeld H, Josting A, Reineke T, Rueffer U, Koch T, et al. 14 day variant of the bleomycin, etoposide, doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine and prednisone regimen in advanced stage Hodgkin’s lymphoma : results of a pilot study of the German Hodgkin’s Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 2003;21:1734 9. 7. Kelly KM, Sposto R, Hutchinson R, Massey V, McCarten K, Perkins S, Lones M, Villaluna D, Weiner M. BEACOPP chemotherapy is a highly effective regimen in children and adolescents with high risk Hodgkin lymphoma: a report from the Children's Oncology Group CCG 59704 clinical trial. Blood. 2010 Nov 15. [Epub ahead of print]. 8. Bonadonna G, Bonfanti V, Viviani S, Di Russo A, Villani F, Valgussa P.ABVD plus subtotal nodal versus involved fieldradiotherapy inearly stage Hodgkin’s disease: long term results. JClin Oncol2004;22:2835 41. 9. Consenso Radioterapia Oncológica. 2003 2004. Ministerio de Salud. 10. Gutiérrez J, Osorio G, García H, Vacarezza R, Cao C. Tratamiento de la Enfermedad de Hodgkin. Protocolo Nacional de Drogas Antineoplásicas: informe preliminar. Rev Med Chile 1991;119:11 21. 11. Canellos et al.: Chemotherapy of advanced Hodgkin’s disease with MOPP, ABVD, or MOPP alternating with ABVD. N Engl J Med 1992; 327:1478. 12. ESHAP: An Effective Chemotherapy Regimen in Refractory and Relapsing Lymphoma: A 4 year Follow up study. J. Clin Oncol, 12: 1169 – 1176, 1994. 13. Sureda A, Arranz A, Iriondo E, Carreras JJ, Lahuerta J, García Conde I, et al. Autologous stem cell transplantation for Hodgkin’s disease: results and prognostic factors in 494 patients from the Grupo Español de Linfomas/Transplante autólogo de Médula ósea Spanish Cooperative Group. J Clin Oncol 2001; 19:1395 1404. 14. Avivi I & Goldstone AH. Autologous stem cell transplantation in Hodgkin’s disease. Symposium article. Ann Oncol 2002;13 (Suppl 1) 122 7. 15. Tarella C, Cuttica A, Vitolo U, Liberati M, Di Nicola M, Cortelazzo S, et al. High dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autografting in patients with refractory and/or recurrent Hodgkin’s lymphoma: a multicenter study of the intergruppo Italiano Linfoma showing prolonged disease free survival in patients treated at first recurrence. Cance 2003:97:2748 59. 16. Cheson B, Pfister B, Juweid ME, Gascoyne R, Specht L, Horning S, et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25:579 586. 20. Searn P, Juweid ME, Cheson BD. The role of FDG PET scans in patients with lymphoma. Blood 2007; Blood 2007; 110:3507 3516. 21. Cabrera ME, García H, Lois V, León A, Peña K, Rossle A, et al. Linfoma de Hodgkin en Chile. Experiencia de 15 años del Programa de Cáncer del Adulto. Rev Med Chile 2007; 135: 341 350. 22. Hasenclever D, Diehl V for the International Prognostic Factors Project on Advanced Hodgkin's Disease. A prognostic score for advanced Hodgkin's disease. N Engl J Med 1998; 339: 1506 14. 23. Franklin J, Paulus U, Lieberz D, Breuer K, Tesch H, Diehl VIs the international prognostic score for advanced stage Hodgkin's disease applicable to early stage patients? German Hodgkin Lymphoma Study Group. Ann Oncol. 2000 May;11:617 23. 24. Castellino SM, Geiger AM, Mertens AC, Leisenring WM, Tooze JA, Goodman P, Stovall M, Robison LL, Hudson MM.Morbidity and mortality in long term survivors of Hodgkin lymphoma: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Blood. 2010 Oct 29. (Epub ahead of print].
  13. 13. PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010 PROTOCOLO DE TRATAMIENTO LINFOMA NO HODGKIN 20106 Dra. María Elena Cabrera C. Encargada de Protocolo Jefe Sección Hematología Hospital Del Salvador Prof. Asociado Facultad de Medicina Universidad de Chile Ex Coordinadora Nacional PANDA Subcomisión de Tumores Hematológicos PANDA MINSAL Dra. M. Elena Cabrera, Hematóloga Jefe sección Hematología H. del Salvador, Dr. Hernán García Hematólogo Unidad de Oncohematología H. San Borja Arriarán, Dr. Hernán Rojas hematólogo Unidad Oncohematología H. Sótero del Río, QF. Alejandra Barahona, A. Patológica Dra. Virginia Martínez, Enf.M.Lea Derio Unidad de Cáncer MINSAL I. ANTECEDENTES os linfomas no Hodgkin son un grupo heterogéneo de neoplasias linfoproliferativas, más comunes que la Enfermedad de Hodgkin, cuya incidencia ha aumentado progresivamente en las últimas 3 décadas, especialmente en personas mayores de 50 años. Esta mayor incidencia es independiente de la emergencia de los linfomas asociados a la infección del Virus de Inmunodeficiencia Adquirida (VIH). Respecto del diagnóstico de estas neoplasias hoy día es absolutamente necesario que el estudio histológico se acompañe siempre de un estudio de inmunohistoquímica, el que certifica la clonalidad del tumor, excluyendo otras neoplasias o procesos benignos y establece la naturaleza B ó T del tumor. Igualmente importantes son los estudios de imágenes, realizados al diagnóstico y en la evaluación del tratamiento. La sobrevida de los linfomas indolentes en etapas avanzadas, no ha variado en los últimos 40 años, a pesar de la prolongación de períodos libre de enfermedad. Se observa una tasa continua de recaídas y la sobrevida media es de 8 10 años. En cambio, los linfomas agresivos, son potencialmente curables en alrededor del 50% de los casos, con las terapias actuales. La aplicación del Sistema de Índice Pronóstico Internacional (IPI) permite identificar subgrupos de pacientes con diferente probabilidad de sobrevida a largo plazo. La incorporación del anticuerpo monoclonal anti CD20, rituximab y su asociación al esquema CHOP, ha demostrado ser superior al CHOP solo, en pacientes jóvenes de 18 60 años y en mayores de 60 años, con linfoma difuso de células grandes B, mejorando en forma significativa la sobrevida libre de eventos, la sobrevida libre de enfermedad y la sobrevida global. PRINCIPIOS BÁSICOS Existen 2 grupos pronósticos: 1. Linfomas indolentes: - Las etapas localizadas, son curables tratados con radioterapia sola, con sobrevida de 85% a 10 años. Las etapas avanzadas se consideran incurables pero de manejo adecuado con quimioterapias medianamente agresivas, con sobrevida media de 8 10 años. 2. Linfomas agresivos: tienen como tratamiento básico la quimioterapia. - Las etapas localizadas son curables con la asociación de quimio y radioterapia, en alrededor del 70 80%. - Las etapas avanzadas pueden curar con inmunoquimioterapia, en alrededor del 50%. II. EPIDEMIOLOGÍA La mayor prevalencia de Linfoma no Hodgkin, se acumula entre los 45 y los 70 años; con una media de 54 años. Relación Hombre / Mujer es de 1,5:1 INCIDENCIA (Casos nuevos) ( tasas por 100 mil habitantes) 7 Tasa Internacional de Linfoma no Hodgkin: 5,1 por cien mil habitantes.(TEE) Tasa Chilena estimada 8 de Linfoma no Hodgkin 4,9 por cien mil hab. 6 Este protocolo se inició en 1988, PANDA 7 GLOBOCAN, 2008. 8 Estimación PANDA, Base de Datos 1988 2008 L
  14. 14. PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010 El linfoma No Hodgkin es 5 veces más frecuente que el Hodgkin. SOBREVIDA 9 Linfoma No Hodgkin, sobrevida global 51%(2004), 60%(2008) a 5 años. MORTALIDAD (CIE 10: C81 88 y C96) Tasa Internacional (TEE): 5,3 por cien mil personas población total Tasa chilena (bruta) 10 : 5,8 por cien mil personas población total (N° absoluto 906 personas) OBJETIVO En beneficiarios del seguro público: Favorecer la pesquisa en estadios tempranos. Disminuir la variabilidad en la etapificació, tratamiento y seguimiento. Procurar la mejor calidad de vida intra y post tratamiento. ALGORITMO DE SOSPECHA III. CRITERIOS DE INGRESO a) Diagnóstico efectuado con biopsia e inmunohistoquímica. b) Certificación en cada centro por más de un patólogo especializado. c) Se aceptan enfermos con tratamientos previos. Se pone como exigencia que estos tratamientos anteriores sean debidamente detallados por su médico tratante hematólogo. d) Aceptación escrita del enfermo o familiar (consentimiento informado). 9 IX XII Jornada Evaluación Nacional Cáncer del Adulto PANDA 2004, 2008 10 DEIS 2008 MINSAL Incidencia Mortalidad Nº ASR (W) Nº ASR (W) Mundo Non Hodgkin lymphoma 355844 5.1 191386 2.7 América del Sur Non Hodgkin lymphoma 17363 4.6 9848 2.6 Chile Non Hodgkin lymphoma 1004 4.9 576 2.8 NIVEL ATENCIÓN PRIMARIO ó SECUNDARIO Sospecha fundada CIRUJANO (biopsia) IDENTIFICACIÓN DE CASOS SOSPECHOSOS Descarta NIVEL SECUNDARIO HEMATÓLOGO, CIRUJANO, INTERNISTA A.PATOLÓGICA (IHQ)
  15. 15. PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010 e) Evaluación odontológica. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN En aquellas patologías crónicas descompensadas, de origen psiquiátricas, metabólicas, multisistémicas, u otros cánceres activos, se considerará co morbilidad descompensada. Rechazo del paciente a la terapia, explicitado en el Consentimiento Informado. IV. ESTUDIO (sólo en centros Panda autorizados para tratamiento de linfoma) Evaluación previa. Antes del inicio del tratamiento serán obligatorios los siguientes Exámenes: a) Hematológicos: Hemograma completo y velocidad de sedimentación Mielograma y biopsia de médula ósea (MO) unilateral, (al menos 2 cm. largo) Citología e inmunofenotipo de derrames. En los síndromes linfoproliferativos crónicos, si existe invasión sanguínea, es recomendable el estudio de inmunofenotipo en muestra de sangre periférica, o en su defecto en MO. Líquido cefalorraquídeo: en las formas agresivas que tengan compromiso de la médula ósea y en linfoma primario testicular. b) Bioquímicos e Imunológicos: Inmunofenotipo por citometría de flujo, en caso de compromiso de sangre periférica, médula ósea o derrames. Bilirrubina Fosfatasas alcalinas L.D.H. Nitrógeno ureico Glicemia Electrolitos plasmáticos Uricemia Calcemia Fosfemia Creatinina Beta 2 microglobulina Electroforesis de proteínas plasmáticas Cuantificación de inmunoglobulinas. HIV HTLV – 1 (linfomas T) VHC (pacientes VIH+) c) Radiológicos: Radiografía de tórax (AP y lateral) TAC de tórax, abdomen y pelvis Radiografía de Cavum Rinofaringeo (cuando corresponda) RNM en linfoma primario de SNC u óseo. d) Biopsias: La biopsia debe realizarse dentro de los 15 días desde que fue solicitada. Biopsia de médula ósea unilateral (al menos 2 cm. largo) Toda lesión cutánea sospechosa. Se consideran opcionales: Cintigrama óseo y radiografías óseas (obligatorias en presencia de dolor óseo o elevación de las fosfatasas alcalinas). Tomografía axial computarizada de cráneo (obligatorio en presencia de signología neurológica o L.C.R. alterado). Endoscopía digestiva alta (obligatoria en presencia de compromiso del anillo de Waldeyer). PCR para t (14;18) en pacientes con linfoma folicular. e) Evaluación odontológica
  16. 16. PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010 PROCESO DE ETAPIFICACIÓN El proceso de etapificación no debe exceder a los 30 días desde la biopsia. Esta se realiza en la Unidad de Oncohematología del Centro PANDA. En esta etapa el 50 % de los pacientes se hospitaliza, dependiendo de su estado general o presencia de complicaciones. Instalación de catéter venoso central de inserción periférica o subcutáneo al 45 % de los pacientes. La atención debe ser efectuada por equipo multidisciplinario capacitado. V. CLASIFICACIÓN HISTOLÓGICA Clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (2008) Linfoma no Hodgkin 1. Neoplasias de precursores linfoides Leucemia/Linfoma linfoblástico de precursores B Linfoma linfoblástico T 2. Neoplasias de células maduras A) Neoplasias B maduras Leucemia linfática crónica/linfoma linfocítico Leucemia prolinfocítica B Linfoma esplénico zona marginal Leucemia de células vellosas Linfoma/leucemia, inclasificable: Esplénico difuso pulpa roja células B pequeñas Variante leucemia de células vellosas Linfoma linfoplasmocítico Enfermedad de cadenas pesadas Neoplasia de células plasmáticas: Gamopatía monoclonal de significado incierto PACIENTE CON LINFOMA CONFIRMADO ETAPIFICACIÓN Todos los linfomas: Exámenes de laboratorio: hemograma, creatinina, pruebas hepáticas, LDH, nitrógeno ureico, beta 2 microglobulina, EFP y cuantificación de inmunoglobulinas, mielograma. Imágenes: Rx. Tórax, TAC de tórax, abdomen y pelvis, cintigrama óseo según corresponda. Biopsia de ganglio o tejido y biopsia ósea por punción. Estudio histopatológico e inmunohistoquímica de la biopsia. Estudio de inmunofenotipo en líquidos y sangre periférica, solo si están comprometidos. Estudio de biología molecular: PCR , en linfoma folicular. Estudio serológico para VIH (todos), HTLV-1 (en linfomas T), VHC (en VIH+). Linfomas digestivos: endoscopia digestiva y biopsia. Linfoma SNC: TAC cerebro y RNM. LINFOMA óseo: cintigrama ósea, RNM.
  17. 17. PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010 Mieloma de céulas plasmáticas Plasmocitoma óseo solitario Plasmocitoma extraoseo Enfermedad de depósito de inmunoglobulina monoclonal (amiloidosis) Linfoma extranodal de zona marginal de tejido asociado a mucosas (MALT) Linfoma de zona marginal nodal Linfoma folicular Linfoma del manto Linfoma difuso células grandes B, no especificado Linfoma células grandes rico células T Linfoma primario SNC Linfoma primario cutáneo, tipo pierna Linfoma EBV positivo del anciano Linfoma difuso células grandes asociado a inflamación crónica Granulomatosis linfomatoide Linfoma primario del mediastino células grandes B Linfoma intravascular células grandes B Linfoma células grandes B, ALK positivo Linfoma plasmablástico Linfoma células grandes B en Enfermedad de Castelman asociado a HHV8 Linfoma 1° derrames Linfoma B, inclasificable, intermedio entre difuso células grandes B y Burkitt Linfoma B, inclasificable, intermedio entre difuso células grandes B y linfoma de Hodgkin clásico. B) Neoplasias T y NK maduras Leucemia prolinfocítica T Leucemia linfocitos T grandes granulares Desorden linfoproliferativo crónico NK Leucemia NK agresiva Enfermedades linfoproliferativas del niño virus Epstein Barr positivo Leucemia/Linfoma T del adulto Linfoma extranodal T/NK tipo nasal Linfoma T tipo enteropatía Linfoma T hepatoesplénico Paniculitis subcutánea, tipo linfoma T Micosis fungoide Síndrome de Sezary Linfoma primario cutáneo T, CD30+, subtipos raros Linfoma periférico T, no especificado Linfoma angioinmunoblástico T Linfoma anaplástico células grandes, ALK positivo Linfoma anaplástico células grandes, ALK negativo 3. Desórdenes linfoproliferativos asociados a inmunodeficiencia Enfermedades linfoproliferativas asociadas a inmunodeficiencia primaria Linfomas relacionados al virus de inmunodeficiencia humana (VIH)
  18. 18. PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010 Desórdenes linfoproliferativos post trasplante Desórdenes linfoproliferativos asociados a inmunodeficiencia iatrogénica ETAPIFICACIÓN CLÍNICA ESTADÍO I: Compromiso de un ganglio o grupo ganglionar único (1) ó compromiso localizado de una región extraganglionar (IE) ESTADÍO II: Compromiso de dos o más regiones ganglionares al mismo lado del diafragma (II) o compromiso localizado de un órgano o sitio extralinfático asociado y sus ganglios linfáticos regionales, con o sin compromiso de otras regiones ganglionares al mismo lado del diafragma (II E) ESTADÍO III: Compromiso de grupos ganglionares en ambos lados del diafragma (III), que puede ser acompañado por compromiso localizado de un órgano o sitio extralinfático asociado (III E) o por compromiso esplénico (III S) o ambos (III ES) ESTADÍO IV: Compromiso difuso (multifocal) de uno o más órganos o tejidos extralinfáticos con o sin ganglios linfáticos asociados a compromiso aislado de un órgano extralinfático con compromiso ganglionar distante (no regional). Deben indicarse los sitios extraganglionares comprometidos: pulmonar, óseo, hepático, cerebro, médula ósea, pleura, piel, otro. SÍNTOMAS SISTÉMICOS A: Si hay ausencia de sintomatología. B: Baja de peso inexplicable, (> 10% peso corporal en los 6 meses previos al ingreso); fiebre inexplicable sobre 38 grados Celsius o sudoración nocturna. Se ha identificado factores pronósticos en linfoma folicular o FLIPI (Folicular Indice pronóstico Internacional), en forma similar al Indice Pronóstico Internacional (IPI), validado para linfomas agresivos. Aunque es una herramienta pronóstica útil, no separa tan claramente 3 grupos de riesgo ni es completamente reproducible. Existen 2 índices FLIPI: FLIPI 1 (2004) FLIPI 2 (2009) Edad > 60 años Edad > 60 años Etapa III y IV Compromiso médula ósea Anemia (Hb < 12.0 g/l) Anemia (Hb < 12.0 g/l) Nº areas nodales comprometidas >4 Ganglio > 6 cm diámetro mayor LDH elevada valor del normal Beta 2 microglobulina elevada del valor normal Bajo riesgo: 0 1 factor, intermedio: 2 factores y alto riesgo: >3 factores. Segun FLIPI 1: sobrevida a 5 años fue 90%, 77% y 52% para pacientes de bajo, intermedio y alto riesgo, respectivamente. Según FLIPI 2: sobrevida libre de progression fue 91%, 69% and 51% para pacientes de bajo, intermedio y alto riesgo, respectivamente.
  19. 19. PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010 ESQUEMA DE TRATAMIENTO El tratamiento de quimioterapia debe iniciarse dentro de 10 días desde que fue indicado. Este debe efectuarse por equipo multidisciplinario capacitado. La quimioterapia se administrará en sala de hospitalización integral o bien en la unidad centralizada de quimioterapia ambulatoria. Para la quimioterapia el 30 % de los pacientes se hospitaliza, dependiendo de su estado general o posibles complicaciones como linfomas digestivos que pueden sangrar con el primer ciclo de quimioterapia. Se sugiere mantener hospitalizado durante 15 días posterior a la quimioterapia, para evaluar dichas complicaciones. En las personas con acceso venoso complejo, se instalará catéter venoso central de inserción periférica o con bolsillo subcutáneo. La quimioterapia se debe preparar en unidad centralizada. La radioterapia se realiza en los centros de radioterapia públicos o por convenio. Al inicio y antes de cada ciclo de quimioterapia en indispensable el control clínico por el hematólogo con el resultado reciente de hemograma. Durante el tratamiento se evaluará la respuesta al 3° y 6° ciclo, con tomografía axial computarizada de los sitios comprometidos. A. LINFOMAS INDOLENTES: Comprende: 1. linfoma folicular, 2. linfocítico, 3. linfoplasmocítico y 4. de zona marginal B. PACIENTE CON LINFOMA CONFIRMADO ETAPIFICACIÓN COMITÉ HEMATOONCOLÓGICO CLASIFICACIÓN CLÍNICA Y DECISIÓN TERAPÉUTICA INDOLENTES AGRESIVOS ETAPA III Y IV ETAPA I Y II LINFOMA NO HODGKIN ETAPA I Y II ETAPA III Y IV MUY AGRESIVOS Células pequeñas no clivadas Linfoblástico
  20. 20. PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010 Todos los pacientes deben tener estudio de inmunohistoquímica (IHQ). Abstención de tratamiento. Esta alternativa se recomienda en pacientes asintomáticos con baja masa tumoral, ya que está demostrado que no hay ventaja en sobrevida al iniciar tratamiento inmediato, comparado con tratamiento diferido cuando la enfermedad progresa. Por tanto se recomienda la observación cuando se cumplen las siguientes condiciones: Cualquier edad, especialmente > 75 años. Ausencia de síntomas B. Ausencia de grandes masas tumorales (>10cm.), fenómenos compresivos o localizaciones peligrosas (órbita, por ejemplo). Ausencia de insuficiencia medular. Ausencia de fenómenos autoinmunes. Seguridad de control y seguimiento Se indicará tratamiento en los siguientes casos: Enfermedad sintomática. Adenopatías y/o esplenomegalia masivas. Riesgo de enfermedad compresiva Compromiso de médula ósea Enfermedad autoinmune Enfermedad rápidamente progresiva. 1. FORMAS LOCALIZADAS: Se considera en este grupo a los enfermos que se mantienen en las etapas I y II. 1.1 Riesgo favorable: Sólo etapas I y II; con masa tumoral menor de 4 cm. de diámetro; ausencia de compromiso retroperitoneal, mesentérico o pelviano extensos, deshidrogenasa láctica (LDH) y B2 microglobulina normales. Serán sometidos a radioterapia exclusiva de campos comprometidos con dosis de 30 Gy en 15 20 sesiones. 1.2 Riesgo desfavorable: Basta que no cumpla uno solo de los requisitos señalados para el grupo de riesgo favorable. 1.2.1. Menores de 60 años: Recibirán 6 ciclos R COP, seguidos de radioterapia a campos comprometidos (IFR), considerando los grupos ganglionares residuales o aquellos que tenían inicialmente un diámetro de 4 cm. o más. Es necesario planificar la radioterapia antes de iniciar el tratamiento. Un requisito para el uso de R COP es la confirmación que el estudio de IHQ, sea CD20 positivo.
  21. 21. PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010 1.2.2. Mayores de 60 años: Recibirán 8 ciclos COP, seguidos de radioterapia a campos comprometidos (IFR). Esquema R COP: 6 ciclos, cada 21 días AdministraciónOrden administración Medicamento Dosis Día(s) Suero/ Volúmen Vía y tiempo Administración Observaciones 0 Antiemético: Bloqueadores de los receptores H hidroxitriptamine (5 Ht3) 1 amp, 8 mg 1 S Fisiol. ó 50 ml. EV 30 min. previo a Qt. junto a 1 amp de betametasona 1 Bloqueadores receptores H2 150 mg cada 12 hrs. 1 al 5° VO 2 Prednisona 40 mg/m2 1 al 5° VO 3 Paracetamol 1000 mg 1 comprimido 1 VO 30 min. previo a Qt 4 Clorprofen piridamina 10 mg 1 amp. 1 S Fisiol. ó 50 ml. EV 30 min. previo a Qt 5 Betametasona 4 mg 1 amp 1 S Fisiol. ó 50 ml. EV 30 min. previo a Qt 6 Rituximab 375 mg/m 2 1 S Fisiol.ó SG 5% 500 ml EV 4 hr o 90’ Lento la 1ª administración para observar reacción alérgica. 7 Ciclofosfamida* 750 mg/m 2 1 S Fisiol.ó SG 5% 500 ml EV, 60 min. (Hidratación vía oral al menos 2 lt /día) 8 Vincristina 1,4 mg/m 2 /día (máximo 2 mg) 1 S.F. 50 100 ml. EV, 20 30 min. Protecc. luz VESICANTE ajuste de dosis: GRANULOCITOS X mm 3 PLAQUETAS X mm 3 Ciclofosfamida % Doxorubicina% Vincristina % Prednisona % > 1.500 > 100.000 100 100 100 100 1.000 – 1.500 75 – 100.000 50 50 100 100 500 – 1.000 50 – 75.000 25 25 100 100 < 500 < 50.000 POSTERGAR TRATAMIENTO En personas mayores de 75 años, puede reducir dosis Ciclofosfamida y Doxorrubicina al 75 %. También, en caso de leucemización inicial e insuficiencia renal, deberá reducirse la dosis en el ciclo inicial al 50% y luego escalar a la dosis total. Esquema COP: 6 ciclos, cada 21 días Administración Secuencia Medicamento Dosis Día Suero/ Volúmen Vía y tiempo Administración Observaciones 0 Antiemético: Bloqueadores de los receptores H hidroxitriptamine (5 Ht3) 8 mg más 1 amp. de betametasona 4 mg 1 S Fisiol. ó 50 ml EV 30 min. previo a Qt. 1 Prednisona Bloqueadores receptores H2 de la histamina 50 mg c/ 12 hrs 150 mg c/12 hrs 1 al 5° VO 2 Ciclofosfamida* 1200 mg/m 2 1 S Fisiol.ó SG 5% 500 ml EV, 60 min. Hidratación vía oral al menos 2 LT /día 3 Vincristina 1,4 mg/m 2 /d (máx. 2 mg) 1 S.F. 50 100 ml. EV, 20 30 min. Protecc. luz VESICANTE *ajuste de dosis, según los criterios utilizados en esquema CHOP.
  22. 22. PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010 2. FORMAS AVANZADAS: Se incluyen los pacientes en etapas III y IV. 2.1. Los menores de 60 años se tratarán con 8 ciclos R COP (ver tabla anterior). 2.2. Los pacientes entre 60 años y 75 años se tratarán con 8 ciclos COP. La quimioterapia se evaluará después de los primeros 3 ciclos. Si hay enfermedad estable, reducción menor de 50%, se cambiará a esquema de rescate con fludarabina, mitoxantrona y ciclofosfamida. (ver linfoma en recaída o refractario). Luego de terminado el tratamiento se evaluará la respuesta: Si hay respuesta parcial o enfermedad estable, puede realizarse tratamiento paliativo con Clorambucil 10 mg/m 2 /día por 5 días consecutivos (cada 28 días). Tomarlo 1 hora antes de las comidas con 200 ml de agua, durante un año. Los ciclos se efectuarán siempre que el recuento de granulocitos sea superior a 1.000 x mm 3 y el de plaquetas superior a 100.000 x mm3 . 2.3 Los mayores de 75 años se tratarán con Clorambucil 10 mg/m 2 /día por 5 días consecutivos (cada 28 días). Tomarlo 1 hora antes de las comidas con 200 ml de agua, por un lapso de 2 años. Los ciclos se efectuarán siempre que el recuento de granulocitos sea superior a 1.000 x mm3 y plaquetas superior a 100.000 x mm 3 . LINFOMA ESPLENICO DE ZONA MARGINAL También llamado linfoma esplénico de células vellosas, el tratamiento de elección es la esplenectomía. Produce remisiones prolongadas sin necesidad de otros tratamientos. También puede tratarse con agentes alquilantes como el clorambucil, igual que los otros linfomas indolentes LEUCEMIA DE CÉLULAS VELLOSAS Representan aproximadamente el 1 2% del total de linfomas no Hodgkin. Tratamiento primario: 1º Cladribina (2 clorodeoxiadenosina o 2 CdA). Esta indicada en primera línea. También en caso de recaída, en pacientes tratados previamente con esplenectomía. Dosis: 0.09 0.1 mg/kg iv infusión contunua, dias 1 al 7, por una sola vez. No es necesario el uso rutinario de factores estimulantes de colonias, pero puede ser útil en pacientes con neutropenia febril. El 2 CdA puede reutilizarse en caso de recaida tardía, después de su uso en primera línea, con igual dosis. Con un curso de tratamiento con 2 CdA, el 80% de los pacientes obtienen remisión completa y el resto remisión parcial. La sobrevida global a 12 años es 87% y la sobrevida libre de enfermedad 54%. 2º Pentostatina (2–deoxicoformicina). Está indicada en pacientes refractarios a 2 CdA o recaída después de 2 ciclos de 2 CdA. Dosis: 4 mg/m2 iv en bolo o diluida, en 20 30 min.cada 15 días, hasta un total de 8 10 ciclos. Presenta la misma respuesta que cladribina, con leve mayor frecuencia de recaída. 3º Esplenectomía. Ha sido reemplazada por los agentes quimioterapéuticos. Sin embargo, es beneficiosa en casos con esplenomegalia gigante (>10 cm BRC) y moderada o escasa infiltración de médula ósea. Produce una rápida mejoría de las citopenias en alrededor del 90% de los casos. B. LINFOMAS AGRESIVOS: El linfoma difuso de células grandes B es el más común. Incluye también el linfoma del manto, el linfoma de células grandes B del mediastino y todos los linfomas T, excepto el linfoma linfoblástico cuyo tratamiento es el de la leucemia linfoblástica aguda, la micosis fungoide/Sesary, cuyo tratamiento esta descrito más adelante. En este grupo, se aplicará el Sistema de Índice Pronóstico Internacional (IPI), para identificar subgrupos de diferente pronóstico y definir algunas terapias específicas. SISTEMA DE ÍNDICE PRONÓSTICO INTERNACIONAL (IPI) PUNTUACIÓN PUNTUACIÓN EDAD < 60 AÑOS = 0 > 60 AÑOS = 1 LDH NORMAL = 0 ELEVADO = 1 “PERFORMANCE STATUS” 0 1 = 0 2 4 = 1 ANN ARBOR I y II = 0 III y IV = 1 COMPROMISO EXTRANODAL 0 1 = 0 2 4 = 1
  23. 23. PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010 Nota: “Performance Status” según clasificación de “Eastern Cooperative Oncology Group: 0 = asintomático; 1 = sintomático pero ambulatorio; 2 = en cama menos de medio día; 3 = en cama medio día o más; 4=permanentemente en cama y necesitado de asistencia. GRUPOS DE RIESGO SEGÚN PUNTUACIÓN Y PRONÓSTICO: RIESGO PUNTUACIÓN RC (%) SLE (%) SOBREVIDA (%) BAJO 0 – 1 87 70 73 BAJO INTERMEDIO 2 67 50 51 ALTO INTERMEDIO 3 55 49 43 ALTO 4 – 5 44 40 26 Se utiliza con mayor frecuencia en la actualidad, el Índice pronóstico internacional ajustado a la edad (IPI ae). Considera solo 3 factores pronósticos: LDH, etapa clìnica y performans status. Confiere 1 punto: LDH aumentada, etapa III y IV y Ps 3 4. Existen 3 grupos de riesgo: LINFOMA DIFUSO DE CÉLULAS GRANDES B (CD20 +). Incluye los pacientes con linfoma difuso de céulas grandes B, nodales y extranodales y el linfoma primario de mediastino de células B. TRATAMIENTO Criterios de inclusión 1. Histología linfoma difuso células grandes B, CD20+ (LDCGB) 2. Edad entre 15 y 70 años. 3. Pacientes sin tratamiento previo 4. VIH ( ) y VHC ( ) 5. Enfermedades linfoproliferativas post trasplante. 6. Consentimiento informado Criterios de exclusión 1. Cualquier tipo histológico, que no sea LDCGB. 2. Historia previa de linfoma indolente tratado o no tratado. 3. Compromiso de SNC por linfoma. 4. Insuficiencia renal crónica (creatinina >2 mg/dl) o insuficiencia hepática (bilirrubina >2mg/dl). 5. Cardiopatía que contraindique el uso de doxorrubicina. 6. Serología VIH (+) 7. Mujer embarazada o en lactancia Etapas localizadas Los pacientes menores de 70 años con etapas I y II recibirán 4 ciclos R CHOP + radioterapia de campos comprometidos. Los pacientes con linfomas nodales y extranodales, recibirán el mismo tratamiento. La ubicación extranodal puede ser: gastrointestinal, cabeza y cuello como amígdalas, tiroides, mama, testículo, piel u otro tejido. Etapas avanzadas Los pacientes menores de 70 años, con etapas III y IV, recibirán 6 ciclos R CHOP, sin radioterapia. RIESGO PUNTUACIÓN SOBREVIDA (%) (5 AÑOS) BAJO 0 83 INTERMEDIO 1 69 ALTO 2 3 46 32
  24. 24. PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010 Protocolo CHOP + rituximab (R CHOP) para linfomas agresivos B. Al esquema CHOP se agregará rituximab 375 mg/m2 el día 1 y la dosis de prednisona será de 40 mg/m2. Se sugiere aproximar la dosis de rituximab a 600 mg ó 700 mg, según la superficie corporal, para el mejor aprovechamiento de la droga. Esquema R CHOP 8 ciclos, cada 21 días AdministraciónOrden administración Medicamento Dosis Día(s) Suero/ Volúmen Vía y tiempo Administración Observaciones 0 Antiemético: Bloqueadores de los receptores H hidroxitriptamine (5 Ht3) 8 mg más 1 amp. de betametasona 4 mg 1 S Fisiol. ó 50 ml EV 60 min. previo a Qt. 1 Bloqueadores receptores H2 de la histamina 150 mg cada 12 hrs. 1 al 5 VO 2 Prednisona 40 mg/m2 1 al 5 VO 3 Paracetamol 1000 mg 1 comprimido 1 VO 30 min. previo a Qt 4 Clorprofen piridamina 10 mg 1 amp. 1 S Fisiol. ó 50 ml. EV 30 min. previo a Qt 5 Betametasona 4 mg 1 amp 1 S Fisiol. ó 50 ml. EV 30 min. previo a Qt 6 Rituximab 375 mg/m2 1 S Fisiol.ó SG 5% 500 ml EV 4 hr o 90’ junto a 1 amp de betametasona.* Lento la 1ª administración para observar reacción alérgica. 7 Ciclofosfamida* 750 mg/m 2 1 S Fisiol.ó SG 5% 500 ml EV, 60 min. (Hidratación vía oral al menos 2 lt/día) 8 Doxorrubicina* 50 mg/ m 2 1 SG 5% ó S.F. 250 ml EV 30 min. Protecc. luz VESICANTE 9 Vincristina 1,4 mg/m 2 /día (máximo 2 mg) 1 S.F. 50 100 ml. EV, 20 30 min. Protecc. luz VESICANTE Precauciones en administración de R CHOP No mezclar el rituximab con otras drogas. 1ª infusión: iniciar 50 mg/hr, si en 15 min. no hay reacción adversa, aumentar a 100 mg/hr, cada 30’, hasta llegar a 400 mg/hr, en total 4 horas. Control de signos vitales cada 30’. 2ª infusión y siguientes: premedicación igual. Colocar 20% de la dosis en 30’ y el 80% restante en 60’. Total 90 minutos. Recomendable la dilución de estas infusiones en 250 ml suero fisiológico. Si hay reacción adversa o de hipersensibilidad como fiebre, calofríos, náuseas, edema, congestión mucosa o hipotensión, disminuir la velocidad de infusión o interrumpirla. Colocar 1 amp betametasona y reiniciar a la mitad de la velocidad anterior. Si un paciente desarrolla neutropenia febril después de 1 ciclo de R CHOP o CHOP, el paciente recibirá factor estimulante de colonia en los siguientes ciclos, G CSF 300 ug/día desde día 5 8, o según sea necesario.
  25. 25. PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010 Si presenta una nueva neutropenia febril a pesar de esta medida, se procederá a reducir la dosis de ciclofosfamida y doxorrubicina al 50%. Si RAN < 1.500 xmm3 y plaquetas <100.000 xmm3, antes de 1 ciclo, postergar por 1 semana. El rituximab se posterga o discontinua, si el CHOP se posterga o discontinua. Respetar el intervalo de 21 días entre los ciclos. Durante el tratamiento con quimioterapia se evaluará la respuesta igualmente al 3° y 6° ciclo, con tomografía axial computarizada de los sitios comprometidos. Si hay progresión, se cambiará a esquema ESHAP/MINE. Profilaxis del S.N.C Se efectuará en todos los pacientes con linfoma de células grandes, con compromiso de médula ósea, aquellos con compromiso primario de testiculo, mama, óseo, senos nasales o área epidural. Puede considerarse también aquellos con LDH elevada. El tratamiento se colocará con cada ciclo de quimioterapia.y consistirá en: QUIMIOTERAPIA INTRATECAL Administración Secuencia Medicamento Dosis Día(s) Suero/ Volúmen Vía y tiempo Administración Observaciones Cada droga debe administrarse en forma separada, (dada su composición química pueden precipitar). 1 Metotrexato, solución intratecal 15 mg 1 IT, no mezclar 2 Betametasona 4 mg 1 No exceder 6 cc total de S.F. IT, no mezclar OTROS LINFOMAS AGRESIVOS Los pacientes con linfoma de células grandes B mayores de 70 años, linfoma del manto y linfomas T, se tratarán con esquema CHOP. FORMAS LOCALIZADAS El tratamiento consistirá en 4 ciclos CHOP + radioterapia (ver esquema en linfomas indolentes), evaluando la respuesta después de 3 ciclos. Se procederá según su resultado: a) Remisión completa (RC): Implica desaparición de todas las adenopatías y normalización de imágenes y biopsias positivas al diagnóstico. Los ganglios comprometidos deben regresar al tamaño normal (por TAC) menos de 1.5 cm. en su diámetro transverso mayor, para ganglios de > 1.5 cm. antes del tratamiento. Para ganglios comprometidos entre 1.1 y 1.5 cm. de diámetro, deben reducirse a menos de 1 cm. de diámetro. Luego procederá radioterapia de campos comprometidos en dosis total de 40 Gy. b) Remisión parcial (RP): La reducción tumoral debe ser mayor de un 50% y debe documentarse por biopsia ganglionar, ya que podría tratarse de fibrosis. Este procedimiento no debe retrasar la quimioterapia en curso. Continuar con 3 ciclos más (total 6 ciclos), seguidos de radioterapia de campos comprometidos en dosis total de 40 Gy. Si la biopsia es positiva, cambiar a esquema de rescate ESHAP MINE. c) Enfermedad estable: Reducción ganglionar menor al 50%. Cambiar a esquema de rescate. d) Enfermedad progresiva: Cualquier lesión nueva o que aumenta >50%. Cambiar a esquema de rescate.
  26. 26. PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010 Esquema CHOP 8 ciclos, cada 21 días AdministraciónOrden administración Medicamento Dosis Día(s) Suero/ Volúmen Vía y tiempo Administración Observaciones 0 Antiemético: Bloqueadores de los receptores H hidroxitriptamine (5 Ht3) 8 mg más 1 amp. de betametasona 4 mg 1 S Fisiol. ó 50 ml EV 60 min. previo a Qt. 1 Bloqueadores receptores H2 de la histamina (Ranitidina 150 mg cada 12 hrs. 1 al 5° VO 2 Prednisona 40 mg mg/m 2 1 al 5° VO, iniciar 1 dosis de prednisona la noche del día anterior. 3 Ciclofosfamida* 750 mg/m 2 1 S Fisiol.ó SG 5% 500 ml EV, 60 min. (Hidratación vía oral al menos 2 LT /día) 4 Doxorrubicina* 50 mg/ m 2 1 SG 5% ó S.F. 250 ml EV 30 min. Protecc. luz VESICANTE 5 Vincristina 1,4 mg/m 2 /día (máximo 2 mg) 1 S.F. 50 100 ml. EV, 20 30 min. Protecc. luz VESICANTE FORMAS AVANZADAS El tratamiento consistirá en 6 8 ciclos CHOP (ver esquema en linfomas indolentes), evaluando la respuesta después de 3 ciclos. Se procederá según su resultado: a) Remisión completa (RC): Implica desaparición de todas las adenopatías y normalización de imágenes y biopsias positivas al diagnóstico. Los ganglios comprometidos deben regresar al tamaño normal (por TAC) menos de 1.5 cm. en su diámetro transverso mayor, para ganglios de > 1.5 cm. antes del tratamiento. Para ganglios comprometidos entre 1.1 y 1.5 cm. de diámetro, deben reducirse a menos de 1 cm. de diámetro. No se hará radioterapia. b) Remisión parcial (RP): La reducción tumoral mayor de un 50%. Se cambiará a esquema de rescate ESHAP – MINE por 6 ciclos en forma alternada. c) Enfermedad estable: Reducción ganglionar menor al 50%. Cambiar a esquema de rescate. d) Enfermedad progresiva: Cualquier lesión nueva o que aumenta >50%. Cambiar a esquema de rescate. C. LINFOMA LINFOBLÁSTICO T Se tratará con el esquema de rescate de leucemia linfoblástica aguda. D. LINFOMA DE CÉLULAS PEQUEÑAS NO HENDIDAS O BURKITT Y LEUCEMIA B MADURA. (Adaptación del protocolo infantil) ETAPAS CLÍNICAS Etapa I: Compromiso nodal único o extraganglionar, excluido el mediastino y abdomen. Etapa II: Dos o más áreas ganglionares a un lado del diafragma o tumor abdominal resecable. Etapa III: Tumor a ambos lados del diafragma. Tumor intratoráxico. Compromiso abdominal extenso. Compromiso extradural. Etapa IV: Compromiso inicial de médula ósea, del SNC o esquelético multifocal.
  27. 27. PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010 GRUPO DE RIESGO - Grupo de riesgo1 Etapas I y II. Tumor primario resecado completamente en forma macroscópica. - Grupo de riesgo 2 Etapas III con LDH < 500 u/l, medido antes de iniciada la quimioterapia y después de la operación, es decir, tumor primario resecado en forma incompleta. - Grupo de riesgo 3 Etapa III con LDH > 500 m/l ó Etapa IV, es decir, compromiso del SNC compromiso de médula ósea compromiso esquelético multifocal leucemia B (> 25% linfoblastos tipo L3 en médula ósea) PLAN DE TRATAMIENTO El tratamiento será de acuerdo a los 3 grupos de riesgo. Grupo de riesgo 1 Recibirá prefase, 2 block A y 1 block B alternados. Grupo de riesgo 2 Recibirá prefase, 3 block AA y 3 block BB alternados, con dosis de MTX 1 gr/m 2 . Grupo de riesgo 3 a) Sin compromiso de SNC o médula ósea, recibirá prefase, 3 block AA y 3 Block BB alternados, con dosis de MTX 2gr/m 2 . b) Con compromiso de SNC o médula ósea (> 25% blastos), recibirá lo mismo anterior, pero con dosis de MTX 5 gr/m 2 . Además, cuando exista compromiso inicial de SNC, se implantará un reservorio de Omaya, después del 1° block AA, para realizar tratamiento de quimioterapia intraventricular y después continuar con los block BBz, AAz, BBz, AAz y BBz. EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA INICIAL Y REMISIÓN En pacientes de riesgo 1 se obtiene la remisión después de la operación. En pacientes de riesgo 2 y 3 se evaluará la respuesta con ecografía, 2 semanas después del 1° block AA y con tomografía axial computada (TAC), 2 semanas después del 1° block BB. Si después del 1° block BB, existe masas residuales o blastos en LCR o médula ósea, se calificará como remisión parcial y el paciente recibirá un block CC. Después de éste, cuando haya regeneración medular (día 21 del block CC), se reevaluará con ecografía y TAC, mielograma o LCR. Si se demuestra remisión, el paciente continuará tratamiento con block AA, BB y CC. Si aún existe tumor residual, se debe realizar una 2ª operación y biopsiar. Si no hay tumor, se continúa como el grupo anterior. Si hay tumor o blastos en LCR, se considera fracaso de tratamiento y se puede intentar trasplante autólogo de médula ósea. Antes de dar el MTX, asegurar que exista buena motilidad intestinal y función renal normal. PROTOCOLO DE TRATAMIENTO Debe iniciarse lo antes posible. El 1° bloque A o AA comienza inmediatamente después de la prefase. Si al término de la prefase aún existen derrames, se deberá postergar el MTX en altas dosis hasta su disolución (por riesgo de concentración de la droga en el derrame, disminución de su excreción y mayor toxicidad). La secuencia de los bloques se hará de acuerdo a la recuperación de la médula, con un tiempo mínimo entre bloques de 15 días y máximo de 30 días. VALORES HEMATOLÓGICOS PARA INICIAR CADA BLOCK DE TRATAMIENTO A excepción del primer block AA, se debe cumplir los siguientes valores antes del inicio de cada block: Granulocitos: 200/mm 3 para los primeros 3 bloques. Granulocitos: 500/mm 3 a partir del cuarto block. Plaquetas: 50.000/mm 3 para todos los bloques. Una vez iniciado un block, no deberá ser interrumpido. No se debe disminuir la dosis de los medicamentos, siendo preferible postergar un block o suspender un medicamento. El tiempo mínimo entre bloques será de 15 días y máximo de 30 días. El primer bloque A o AA comienza inmediatamente después de la prefase. También es importante el estado clínico del paciente. No debe haber mucositis,
  28. 28. PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010 infección severa ni disfunción de órganos antes de cada ciclo: creatininemia cercana a lo normal transaminasas GOT o GPT deben ser menores o iguales a 5 veces el valor normal de bilirrubinemia menor o igual a 3 veces el valor normal. PRE FASE Requisitos para el inicio: El paciente no debe tener infección y debe tener motilidad intestinal después de la operación. Se debe aportar líquidos, de 3.000 ml/m 2 /día y hacer balance hídrico (a las 14, 20 y 08 horas, diario). Administración Secuencia Medicamento Dosis Día(s) Suero/ Volúmen Vía y tiempo Administración Observaciones 0 Antiemético: Bloqueadores de los receptores H hidroxitriptamine (5 Ht3) 8 mg más 1 amp. de betametasona 4 mg 1 al 5 S Fisiol. ó 50 ml EV 30 min. previo a Qt. 1 Prednisona Bloqueadores de receptores H2 de la histamina 30 mg/m 2 / cada 12 horas 150 mg cada 12 horas 1 al 5. VO 2 Ciclofosfamida 200 mg/m 2 /día 1 al 5. S Fisiol.ó SG 5% 250 ml EV, 60 min. 3 Mesna 70 mg/m 2 /dosis (horas 0,4,8) 1 al 5. SF ó SG 5%, 100 ml EV, Infusión 30 minutos. 1ºdosis: junto con ciclofosfamida, hora cero 2ºdosis: a las 4 horas de iniciada la ciclofosfamida 3ºdosis: a las 8 horas de iniciada la ciclofosfamida QUIMIOTERAPIA INTRATECAL (*) AdministraciónSecu encia Medicamento Dosis Día(s) Suero/ Volúmen Vía y tiempo Administración Observaciones Cada droga debe administrarse en forma separada, (dada su composición química pueden precipitar). 1 Metotrexato, solución intratecal 15 mg 1 IT, no mezclar 2 Betametasona 4 mg. 1 IT, no mezclar 3 Citarabina solución intratecal 50 mg 1 No exceder 6 cc total de S.F. IT, no mezclar (*) PROCEDIMIENTO MÉDICO INDELEGABLE BLOCK A (sólo en riesgo 1) Iniciar la administración paralela con solución glucosalina 3000 ml/m2 /día con 60 mEq/lt de Bicarbonato de Sodio 1/6 M y 30 mEq/lt de Cloruro de Potasio 10%, 6 a 12 horas antes de iniciar el Metotrexato. El pH urinario debe ser mayor de 7. Antes de iniciar el Metotrexato, administrar Furosemida 20 mg EV a las 6 y 12 horas de iniciada la infusión de MTX. Continuar la hidratación con solución glucosalina 3000/m2 /día hasta 2 días después de finalizada la infusión de MTX.
  29. 29. PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010 BLOCK A AdministraciónSec uen cia Medicamento Dosis Día(s) Suero/ Volúmen Vía y tiempo Administración Observaciones 0 Antiemético: Bloqueadores de los receptores H hidroxitriptamine (5 Ht3) 1 amp. 8 mg. más 1 amp. betametasona 4 mg. 1 al 5 S Fisiol. ó 50 ml EV 30 min. previo a Qt. 1 Dexametasona 10 mg/m 2 /día, (cada 8 hrs.) 1 al 5. oral ó EV 2 Ifosfamida 800 mg/m 2 /día Dosis total diaria no superior a 3 gr/día 1 al 5. SF ó SG 5% 500 ml EV, 30 90 min. Dosis total diaria no superior a 3 gr/día 3 Mesna 300 mg/m 2 /dosis (hora 0,4,8) 1 al 5. SG 5% 100 ml EV, en 60 min., 1 dosis: a la hora cero, junto con Ifosfamida 2° dosis: a las 4 h de la Ifosfamida. 3 dosis: a las 8 h de la Ifosfamida. 4 Metotrexato Dosis intermedia 500 mg/ m 2 1/10 dosis MTX 9/10 dosis de Mtx 1 S.F 100 ml S.F. ó S.Glucosalino 1000 ml EV, 30 min. (1/10 dosis total de Mtx) EV, infusión de 23:30 horas. (9 / 10 dosis de Mtx) Proteger de la luz Irritante 5 Leucovorina 15 mg/m 2 /dosis 3 y 4 S.G. 5% 100 ml (preparar en infusión diaria) EV (infusión) o Vía Oral a las 48 y 54 hrs. de iniciada la administración de Metotrexato ALTERNATIVA 5 Mesna oral 360 mg/m 2 /dosis 1al 5 VO , 2 hrs. antes de Ifosfamida. 2 hrs. después de Ifosfamida. 6 hrs. después de Ifosfamida. QUIMIOTERAPIA INTRATECAL: Administrar 1 a 2 horas después de iniciada la infusión de metotrexato. QUIMIOTERAPIA INTRATECAL (*) Administración Secuencia Medicamento Dosis Día(s) Suero/ Volúmen Vía y tiempo Administración Observaciones Cada droga debe administrarse en forma separada, (dada su composición química pueden precipitar). 1 Metotrexato, solución intratecal 15 mg 1 IT, no mezclar 2 Betametasona 4 mg. 1 IT, no mezclar 3 Citarabina solución intratecal 50 mg 1 No exceder 6 cc. total de S.F. IT, no mezclar (*) PROCEDIMIENTO MÉDICO INDELEGABLE Además: administración Secuencia Medicamento Dosis Día(s) Suero/ Volúmen Vía y tiempo Administración Observaciones 6 Citarabina 150 mg/m 2 /dosis cada 12 horas 4 y 5 SG 5% Ó S.F. 250 ml EV, 60 min. 7 Etopósido 100 mg/m 2 4 y 5. S.F Conc<0,4 mg/ml EV, lento, en 1 hora o más. Proteger luz Irritante La secuencia de los bloques se hará de acuerdo a la recuperación de la médula, con un tiempo mínimo entre bloques de 15 días y máximo de 30 días.
  30. 30. PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010 BLOCK B (sólo en riesgo I) Mantener la hidratación con solución glucosalina 2000/m 2 /día durante los cinco días del block. Administración Secuencia Medicamento Dosis Día(s) Suero/ Volúmen Vía y tiempo Administración Observaciones 0 Antiemético: Bloqueadores de los receptores H hidroxitriptamine (5 Ht3) 8 mg más 1 amp. de betametasona 4 mg 1 al 5 S Fisiol. ó 50 ml EV 30 min. previo a Qt. 1 Ciclofosfamida 200 mg/m 2 /día 1 al 5. S Fisiol.o SG 5% 250 ml EV, 60 min. 2 Mesna 70 mg/m 2 /dosis 1 al 5. SG 5%, 100 ml EV, Infusión 30 minutos. 1ºdosis: junto con ciclofosfamida 2ºdosis: a las 4 horas de la ciclofosfamida 3ºdosis: a las 8 horas de la ciclofosfamida 3 Doxorrubicina 25 mg/m 2 /día 4 y 5 SG 5% ó S.F. 250 ml. EV 30 min. Protecc. luz VESICANTE QUIMIOTERAPIA INTRATECAL (se administran igual que en el Block A): Administrar el día uno del Block QUIMIOTERAPIA INTRATECAL (*) Administración Secuencia Medicamento Dosis Día(s) Suero/ Volúmen Vía y tiempo Administración Observaciones Cada droga debe administrarse en forma separada, (dada su composición química pueden precipitar). 1 Metotrexato, solución intratecal 15 mg 1 IT, no mezclar 2 Betametasona 4 mg. 1 IT, no mezclar 3 Citarabina solución intratecal 50 mg. 1 No exceder 6 cc. total de S.F. IT, no mezclar (*) PROCEDIMIENTO MÉDICO INDELEGABLE BLOCK AA (para riesgo 2 y 3) Se debe comenzar 12 horas antes una hidratación con solución glucosalina isotónica con 60 mEq/lt de NaHCO3 y 30 mEq/lt de KCI con objeto de mantener un pH urinario superior a 7. Sólo cuando ésto se obtenga, se iniciará la infusión de MTX. En caso de no obtener pH superior a 7, administrar previamente solución con NaHCO3: 2/3 molar 250 cc en 30 minutos EV. Mantener la hidratación con solución glucosalina 2000/m 2 /día durante los cinco días del block. administración Secuencia droga Dosis día dilución Vía/tiempo administración 0 Antiemético: Bloqueadores de los receptores H hidroxitriptamine (5 Ht3) 8 mg más 1 amp. de betametasona 4 mg 1 al 5 S Fisiol. ó 50 ml EV 30 min. previo a Qt. 1 Dexametasona 10 mg/m 2 /día, por tres dosis 1 al 5 VO o EV Por 5 días 2 Ifosfamida 800 mg/m 2 /día 1 al 5 SF ó SG 5% 500 ml EV, 30 90 min. 3 Mesna 300mg/m 2 /dosis, (tres dosis) 1 al 5 S.G. 5 % 100 ml EV, 30 min., en la hora 0, 4° y 8° de la administración de la Ifosfamida
  31. 31. PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010 administración Secuencia droga Dosis día dilución Vía/tiempo administración 4 Vincristina 1,4mg/m 2 /d (máx. 2 mg) 1 S.F. 50 100 ml. EV, 20 30 min. Protecc. luz VESICANTE Administrar 1 hora antes del Metotrexato 5 Etopósido 100 mg/m 2 / día 4 y 5. S.F (Concentración < 0,4 mg por ml) EV, lento, en 1 hora ó más 6 Citarabina 150 mg/m 2 cada 12 horas 4 y 5 con un total de 4 dosis S.F. ó SG 5 %, 250 ml EV, 1 hora Balance hídrico cada 12 hrs., diariamente Continuar con Metotrexato en altas dosis dependiendo del grupo de riesgo: 1) En pacientes de Grupo de Riesgo 2: Metotrexato 1 gr/m 2 el día 1: administración Orden droga Dosis día dilución Vía/tiempo administración 1gr/m 2 /día dividido en: 1/10 dosis MTX 1° S.F 100 ml EV, 30 min. 7 Metotrexato 9/10 dosis de Mtx 1° S.F. ó S.Glucosalin o 1000 ml EV, infusión en 23,30 horas. Proteger de la luz Irritante 2) En pacientes de Grupo de Riesgo 3 (excepto Leucemia B): Metotrexato 2 gr/m 2 el día 1 administración Orden droga Dosis día dilución Vía/tiempo administración 8 Metotrexato 2gr/m 2 /día dividido en: 1/10 dosis MTX 9/10 dosis de Mtx 1° S.F 100 ml S.F. ó S.Glucosalino 1000 ml EV, 30 min. EV, infusión en 23,30 horas. Proteger de la luz Irritante Leucovorina igual al grupo de riesgo anterior 3) En pacientes con Leucemia B y compromiso inicial de SNC: Metotrexato 5 gr/m 2 el día 1 administración Orden droga Dosis día dilución Vía/tiempo administración 9 Metotrexato 5gr/m 2 /día dividido en: 1/10 dosis MTX 9/10 dosis de Mtx 1° S.F 100 ml S.F. ó S.Glucosalino 1000 ml EV, 30 min. EV, infusión en 23;30 horas. Proteger de la luz Irritante 10 Leucovorina 30 / 15 mg/m 2 2 S. G 5% 100 ml. (preparar en infusión diaria) EV o Vía oral 30 mg/m 2 a la hora 42 y 15 mg/m 2 a las 48 y 54 h, después del inicio del MTX
  32. 32. PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010 Si con este régimen aparece mucositis severa (grado III de OMS), se debe dar en los próximos bloques otra dosis de Leucovorina de 30 mg/m 2 en la hora 36 y extremar los cuidados de enfermería con relación a mucosa bucal y nasal. Si es posible, realizar niveles séricos de MTX a las 36, 42 y 48 horas después del inicio del MTX. (laboratorio U.Católica) Por regla general: A las 36 horas del MTX debe estar < 3.0 Mmol/lt A las 42 horas del MTX debe estar < 1.0 Mmol/lt A las 48 horas del MTX debe estar < 0.4 Mmol/lt El nivel de MTX a la hora 36, 42 y 48 se debe determinar inmediatamente. El nivel de la hora 36 debe ser tomada a la hora 36 y ese nivel indicará la dosis de Leucovorina de la hora 42. A su vez éste, indicará la dosis de la hora 48. Si el nivel de MTX es más alto que el esperado, se debe plantear que existe una excreción renal disminuida. En este caso se debe dar una dosis adicional de Leucovorina. QUIMIOTERAPIA INTRATECAL Administración Secuencia Medicamento Dosis Día(s) Suero/ Volúmen Vía y tiempo Administración Observaciones Cada droga debe administrarse en forma separada, (dada su composición química pueden precipitar). 1 Metotrexato, solución intratecal 7,5 mg 1 y 5 IT, no mezclar, entre 1 a 2 horas después del inicio de la infusión de Metotrexato 2 Betametasona 2 mg. 1 y 5 IT, no mezclar 3 Citarabina solución intratecal 25 mg 1 y 5 No exceder 6 cc. total de S.F. IT, no mezclar *En comparación con block A, B y CC, las dosis de medicamentos IT en bloques AA y BB corresponden a la mitad ya que se aplican 2 veces, el día 1 y 5. La secuencia de los bloques se hará de acuerdo a la recuperación de la médula, con un tiempo mínimo entre bloques de 15 días y máximo de 30 días. BLOCK BB (para riesgo 2 y 3) administración Orden droga Dosis día dilución Vía/tiempo administración 0 Antiemético: Bloqueadores de los receptores H hidroxitriptamine (5 Ht3) 8 mg más 1 amp. de betametasona 4 mg 1 al 5 S Fisiol. ó 50 ml EV 30 min. previo a Qt. 1 Dexametasona 10 mg/m 2 /día, idealmente no dividir; administrar en lo posible AM 1 al 5 Oral x 5 días 2 Ciclofosfamida 200 mg/m/día 1 al 5 S Fisiol.ó SG 5% 250 ml EV, 60 min. 3 Mesna 70 mg/m 2 /día, 3 veces al día 1 al 5 SG 5%, 100ml EV, Infusión 30 minutos. 1ºdosis: junto con Ciclofosfamida 2ºdosis: a las 4 horas de la Ciclofosfamida 3ºdosis: a las 8 horas de la Ciclofosfamida 4 Vincristina 1,4mg/m 2 /d (máx. 2 mg) 1 S.F. 50 100 ml. EV, 20 30 min. Protecc. luz VESICANTE Administrar 1 hora antes del metotrexato 5 Doxorrubicina* 25mg/m 2 /día 4 y 5 SG 5% ó S.F. 250 ml. EV 30 min. Protecc. luz VESICANTE *Doxorrubicina: En caso de acortamiento de fracción de eyección con relación a valor inicial de ecocardiografía, no usar Doxorrubicina.
  33. 33. PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010 Continuar con Metotrexato en altas dosis dependiendo del grupo de riesgo: En pacientes de Grupo de Riesgo 2: Metotrexato 1 gr/m 2 el día 1: administración Orden droga Dosis día dilución Vía/tiempo administración 7 Metotrexato 1gr/m 2 /día dividido en: 1/10 dosis MTX 9/10 dosis de Mtx 1° S.F 100 ml S.F. ó S.Glucosalino 1000 ml EV, 30 min. EV, infusión en 23,30 horas. Proteger de la luz Irritante 2) En pacientes de Grupo de Riesgo 3 (excepto Leucemia B): Metotrexato 2 gr/m 2 el día 1 administración Orden droga Dosis día dilución Vía/tiempo administración 8 Metotrexato 2gr/m 2 /día dividido en : 1/10 dosis MTX 9/10 dosis de Mtx 1° S.F 100 ml S.F. ó S.Glucosalino 1000 ml EV, 30 min. EV, infusión en 23,30 horas. Proteger de la luz Irritante Leucovorina igual al grupo de riesgo anterior. 3) En pacientes con Leucemia B y compromiso inicial de SNC: Metotrexato 5 gr/m 2 el día 1 administración Orden droga Dosis día dilución Vía/tiempo administración 9 Metotrexato 5 gr/m 2 /día dividido en: 1/10 dosis MTX 9/10 dosis de Mtx 1° S.F 100 ml S.F. ó S.Glucosalino 1000 ml EV, 30 min. EV, infusión en 23,30 horas. Proteger de la luz Irritante 10 Leucovorina 30 / 15 mg/m 2 2 S. G 5% 100 ml. (preparar en infusión diaria) EV o Vía oral 30 mg/m 2 a la hora 42 y 15 mg/m 2 a las 48 y 54 h, después del inicio del MTX Si con este régimen aparece mucositis severa (grado III de OMS) se debe dar en los próximos bloques otra dosis de Leucovorina de 30 mg/m 2 en la hora 36 y extremar los cuidados de enfermería con relación a mucosa bucal y nasal. Si es posible, realizar niveles séricos de MTX a las 36, 42 y 48 horas después del inicio del MTX. (Laboratorio U.Católica). Por regla general: A las 36 horas del MTX debe estar < 3.0 Mmol/lt A las 42 horas del MTX debe estar < 1.0 Mmol/lt A las 48 horas del MTX debe estar < 0.4 Mmol/lt El nivel de MTX a la hora 36, 42 y 48 se debe determinar inmediatamente. El nivel de la hora 36 debe ser tomada a la hora 36 y ese nivel indicará la dosis de Leucovorina de la hora 42. A su vez éste, indicará la dosis de la hora 48. Si el nivel de MTX es más alto que el esperado, se debe plantear que existe una excreción renal disminuida. En este caso se debe dar una dosis adicional de Leucovorina.
  34. 34. PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010 QUIMIOTERAPIA INTRATECAL: Administración Secuencia Medicamento Dosis Día(s) Suero/ Volúmen Vía y tiempo Administración Observaciones Cada droga debe administrarse en forma separada, (dada su composición química pueden precipitar). 1 Metotrexato, solución intratecal 7,5 mg 1 y 5 IT, no mezclar, entre 1 a 2 horas después del inicio de la infusión de Metotrexato 2 Betametasona 2 mg. 1 y 5 IT, no mezclar 3 Citarabina solución intratecal 25 mg 1 y 5 No exceder 6 cc. total de S.F. IT, no mezclar Se repiten los bloques AA y BB, dos veces más cada una en forma alternada y se realizará una reevaluación al finalizar el tratamiento. BLOCK CC (en riesgo 2 y 3 en remisión parcial) Administración Orden droga Dosis día dilución Vía/tiempo administración 0 Dexametasona 20 mg/m 2 /día, no dividir, en lo posible administrar AM 1 al 5 Oral x 5 días 1 Vincristina 1,4mg/m 2 /d (máx. 2 mg) 1 S.F. 50 100 ml. EV, 20 30 min. Protecc. luz VESICANTE. Administrar 1 hora antes de la citarabina 2 Citarabina * 2g/m 2 /día, cada 12 horas. 1 y 2 Total 4 dosis SG 5 % 500 ml EV, en 3 horas. Cada 12 horas. 3 Etopósido 150mg/m 2 /día. 3, 4 y 5 S.F. (Concentració n < 0,4 mg/ml) EV, lento en 1 hora o más. Colocar 1 gota de colirio de corticoide en cada ojo, cada 2 horas por 3 días, para evitar la conjuntivitis química. Fotofobia, proteger de la luz directa. Extremar cuidados de enfermería para mucosa ocular, bucal y nasal. Educación permanente En caso de nistagmus o ataxia interrumpir la infusión. QUIMIOTERAPIA INTRATECAL: Administración Secuencia Medicamento Dosis Día(s) Suero/ Volúmen Vía y tiempo Administración Observaciones Cada droga debe administrarse en forma separada, (dada su composición química pueden precipitar). 1 Metotrexato, solución intratecal 15 mg. 1 IT, no mezclar, entre 1 a 2 horas después del inicio de la infusión de Metotrexato 2 Betametasona 4 mg. 1 IT, no mezclar 3 Citarabina solución intratecal 50 mg. 1 No exceder 6 cc. total de S.F. IT, no mezclar Se realiza una reevaluación clínica y de laboratorio, al finalizar el tratamiento.
  35. 35. PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010 TRATAMIENTO DE PACIENTES CON COMPROMISO INICIAL DEL SNC Prefase Block AA Colocación de reservorio de Ommaya Block BBZ. Si no hay respuesta realizar bloques CCZ, AAZ, BBZ, CCZ. Block AAZ Block BBZ Block AAZ Block BBZ Los bloques AAZ y BBZ se caracterizan por llevar MTX en dosis de 5 g/m 2 . El resto de las drogas es igual a los bloques AA o BB y el uso de las drogas intratecales se harán por el reservorio de Ommaya de la siguiente manera: QUIMIOTERAPIA INTRATECAL (*) Administración Secuencia Medicamento Dosis Día(s) Suero/ Volúmen Vía y tiempo Administración Observaciones Cada droga debe administrarse en forma separada, (dada su composición química pueden precipitar). 1 Metotrexato, solución intratecal 15 mg 1° IT, no mezclar 2 Betametasona 4 mg. 1° IT, no mezclar 3 Citarabina solución intratecal 50 mg. 1° No exceder 6 cc. total de S.F. IT, no mezclar (*) PROCEDIMIENTO MÉDICO INDELEGABLE * Extremar técnica de asepsia. C. LINFOMAS GASTROINTESTINALES El tracto gastrointestinal es la localización extranodal mas frecuente en linfomas no Hodgkin, alrededor del 40% de todos los casos extranodales. La ubicación más común, es el estómago (2/3) y el resto en intestino delgado, colon y recto. Existen 2 subtipos histológicos mas frecuentes: Linfoma difuso de células grandes y linfoma MALT. El tratamiento es conservador, excepto en casos de obstrucción intestinal o perforación, que requieren cirugía con resección tumoral local, previo a la quimioterapia. Especial precaución merece el primer ciclo de quimioterapia, por el riesgo de hemorragia digestiva o perforación, por lo que se recomienda que el paciente permanezca hospitalizado los primeros 15 días de la quimioterapia. a) Linfoma difuso de células grandes B gástrico, etapas localizadas, I E o II E: se tratará igual que los linfomas de células grandes B, nodales, Se hará quimioterapia con 4 ciclos R CHOP, seguidos de radioterapia local. Las etapas avanzadas, III E y IV, se tratarán igual que los linfomas nodales, con 6 R CHOP, sin radioterapia. El control de hace con endoscopía digestiva alta después del 3º ciclo con toma de biopsia. Si se detecta presencia de Helicobacter pilorii (HP), se hará erradicación después de terminado el tratamiento. b) Linfoma MALT. La mayoría se presenta en etapa I E (solo pared gástrica) o II E (con ganglios regionales). Generalmente se detecta la presencia de infección por helicobacter pilori (HP). El pronóstico es excelente. Se debe realizar erradicación con el siguiente esquema antibiótico: Fármaco Frecuencia Tiempo Administración Claritromicina 500 mg c/12 hrs por 7 días Amoxicilina 1 g c/12 hrs por 14 días Omeprazol 20 mg c/12 hrs por 14 días El seguimiento después del tratamiento antibiótico, se hace con endoscopía digestiva alta y biopsias múltiples, hasta la desaparición del infiltrado linfoide, el 1º año cada 3 meses, 2º año cada 6 meses y desde el 3º año, anualmente. El 80% de los linfomas en etapa IE, regresan histológicamente después de la erradicación del HP, con RC de la enfermedad, la que puede tardar hasta 24 meses en lograrse. Un 10% de los casos no responden a la erradicación y son quienes presentan t(11;18). Estos casos presentan compromiso mas profundo de la mucosa gástrica o compromiso nodal regional. En estos casos con persistencia de
  36. 36. PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010 linfoma en los controles endoscópicos después de 1 año de observación o si existe recaída, se indicará radioterapia local, 30 Gy. Si el helicobacter es ( ) o se trata de etapa IIE, se hará 6 ciclos del esquema R COP más radioterapia local 30 Gy. D. LINFOMAS ASOCIADOS A HIV La histología mas común de los linfomas en pacientes VIH es el linfoma difuso células grandes B (LDCGB) constituyendo aproximadamente la mitad de los casos, Burkitt en alrededor de 25% y el resto plasmablástico y estirpe T. Los factores pronósticos mas importante son: lograr la remisión completa (RC) y el índice pronóstico internacional (IPI). La tolerancia a la quimioterapia y las posibilidades de un buen resultado dependen también del grado de inmunocompetencia y debe estar recibiendo siempre triterapia antiretroviral 11 . Los pacientes con LDCGB, plasmablástico o linfoma T, que tengan recuento de CD 4 > 200 x mm 3 se tratarán con 6 ciclos de CHOP. Aquellos con recuento de CD 4 < 200 x mm 3 serán sometidos a igual terapia, con dosis reducidas al 50 75%. Los pacientes con linfoma de Burkitt y buen PS, recibirán el esquema específico de Burkitt. E. LINFOMA PRIMARIO DEL SNC El linfoma primario del Sistema Nervioso Central (SNC) se refiere a un Linfoma no Hodgkin (LNH) exclusivo del eje cranioespinal, sin compromiso sistémico. Puede presentarse en personas inmunocompetentes o en inmunocomprometidos, como trasplantados o con inmunodeficiencia adquirida (SIDA). El origen del tumor puede estar en el cerebro, médula espinal o leptomeninges. El aspecto macroscópico de estos linfomas en los estudios de imagen, son generalmente tumores únicos (60%), múltiples (30%) o difuso (10%). La ubicación cerebral más frecuente es en el lóbulo frontal o regiones paraventriculares. Los pacientes menores de 50 años tienen menos riesgo de recaída y menos neurotoxicidad secundaria a la terapia. DIAGNÓSTICO Y EXÁMENES El estudio clínico debe incluir los siguientes exámenes: 1. Biopsia del tumor por craneotomía o estereotaxis, con estudio de inmunohistoquímica. 2. Tomografía axial computada de cráneo y/o resonancia nuclear magnética. 3. Exámenes de etapificación general, descrito en el estudio de los linfomas, para descartar compromiso sistémico. TRATAMIENTO Se basa en el uso combinado de quimioterapia (QT) y radioterapia (RT). Se utiliza QT sistémica con drogas y dosis que penetren al SNC, quimioterapia intratecal por reservorio de Ommaya o por punciones lumbares y posteriormente RT. El Metotrexato siempre debe utilizarse antes de la radioterapia, por el riesgo de leucoencefalopatía con la secuencia inversa. 11 Tratamiento estandarizado CONASIDA MINSAL
  37. 37. PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010 Quimioterapia inicial: Colocación de reservorio de Ommaya* (cuando sea posible) AdministraciónOrden administración Medicamento Dosis Día(s) Suero/ Volúmen Vía y tiempo Administración Observaciones 1 Dexametasona 16mg/día 1 al 15 Oral Disminuir la dosis de Dexametasona progresivamente durante la radioterapia y suspenderla justo al término de la RT. Profilaxis para pneumocitis carinii con Cotrimoxazol forte 1 comprimido día por medio (lunes, miércoles y viernes) durante el tratamiento con corticoides. 2 Metotrexato 1gr/m 2 /día dividido en: 1/10 dosis MTX 9/10 dosis de Mtx 1 y 8 S.F 100 ml S.F. ó S.Glucosalino 1000 ml EV, 30 min. EV, infusión en 23,30 horas. Proteger de la luz Irritante * Extremar técnica de asepsia. Rescate con Leucovorina 30 mg EV a las 42 horas después del inicio del MTX 15 mg/m2 EV a las 48 horas después del inicio del MTX 15 mg/m2 EV a las 54, 60, 66 y 72 horas después del inicio del MTX Administración Orden administración Medicamento Dosis día Suero/ Volúmen Vía y tiempo Administración Observaciones 1 Metotrexato solución IT + Betametasona 12 mg 2 mg 1, 4, 8, 11, 15, 18 IT, por reservorio de Ommaya * Descanso de 2 semanas. RADIOTERAPIA Radioterapia de cráneo 4000 cGy + 1400 cGy a la zona tumoral. Descanso 3 semanas. Evaluar la omisión de la radioterapia en mayores de 70 años, en los que el riesgo de secuelas tardías puede ser muy elevado. QUIMIOTERAPIA FINAL Administración Secuencia Medicamento Dosis día Suero/ Volúmen Vía y tiempo Administración Observaciones 1 Citarabina * 3g/m 2 / día 1 y 2 S.F. ó SG 5% 500 ml EV, infusión de 3 h Extremar cuidados de enfermería para mucosa ocular, bucal y nasal. Colocar 1 gota de colirio de corticoide en cada ojo, cada 2 horas durante 3 días para evitar la conjuntivitis química. Fotofobia. Exámenes de Control Realizar hemograma, previo a cada dosis de QT y a la RT y realizar un TAC de cráneo de control al finalizar el tratamiento. Control clínico cada 6 meses y TAC de cráneo anual los primeros años. Luego control clínico de por vida.
  38. 38. PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010 F. LINFOMAS CUTÁNEOS Los linfomas cutáneos constituyen la SEGÚNda localización extranodal después de los linfomas digestivos. La clasificación de la OMS EORTC los divide en 4 grupos: F.1 Linfoma cutáneo T primario (mycosis fungoide/SSesary) 50% F.2 Linfoma cutáneo CD30+ 20% F.3 Linfoma agresivo T 7% F.4 Linfoma cutáneo células B 20%. F.1 La mycosis fungoide. Es el subtipo más común de linfoma T primario de la piel y constituye < 0.5% de todos los linfomas no Hodgkin. Afecta a adultos mayores, relación hombre/mujer de 2:1. Las lesiones más comunes son placas, pápulas o tumores. En etapas avanzadas puede comprometer ganglios, hígado, bazo y sangre. El diagnóstico está dado por la clínica y la histología. Existe epidermotropismo y los absceso de Pautrier se observan en <25% casos. La mayoría son CD4+. El Síndrome Sesary se observa en pacientes con eritrodermia generalizada y linfocitos de núcleos cerebroideos clonales CD4/CD8 >10 veces. Estudio de extensión MF/SS. Incluye el examen físico y presencia de adenopatías. La biopsia cutánea y Exámenes básicos: hemograma, perfil bioquímico, LDH, B2 microglobulina y Rx tórax. La biopsia ósea sólo en casos excepcionales. No es necesario realizar escáneres. Tratamiento Debe ser conservador, ya que la sobrevida es larga y lo más importante es mejorar la calidad de vida. Dirigido a la piel. Etapas IA / IB ó T1N0 M0 /T2 N0 M0, compromiso solo de la piel: placas o tumores Etapa II A / IIB ó T1 2 N1M0 / T3 N0 1 M0: adenopatías sin compromiso histológico. Existen varias opciones 12 : o Corticoides tópicos, como el Clobetazol. Útil cuando se trata de placa única o en escaso número. o Fototerapia. La exposición al sol es de gran utilidad. Eficaz en estadíos iniciales. PUVA: Aplicación de luz ultravioleta con psoralén 0,5 mg x kg, tres capsulas x cada sesión de PUVA. Es el tratamiento de elección en etapa de placas, produce remisión completa en 80%. Se aplica 3 veces/semana y por 4 semanas. En casos de refractariedad a PUVA, puede utilizarse bexaroteno (Targretin). Dosis: 300 mg vo /día. Produce 60% respuesta. Se recomienda tomar después de comer, especialmente alimentos grasos. El efecto adverso mas frecuente es la hipercolesterolemia, por lo tanto debe asociarse a atorvastatina, no gemfibrozilo. También controlar la función tiroidea, ya que produce hipotiroidismo subclínico. Se recomienda asociar tiroxina 25 50 ug /día. La duración del tratamiento oscila entre 6 a 12 meses. o Radioterapia local. o Irradiación corporal total con haz de electrones. Se indica cuando hay refractariedad a los tratamientos previos. Quimioterapia sistémica. Etapa III ó T4 N0 M0: adenopatías con compromiso histológico por linfoma y Etapa IV: compromiso visceral o sangre periférica. o Está indicada la quimioterapia, al igual que en aquellos en etapa cutánea, que no hayan respondido a medidas locales. Monoterapia: Metotrexato semanal como en mantención de LLA, clorambucil intermitente iguales dosis que en linfomas indolentes, prednisona intermitente. Poliquimioterapia: si fallan los esquemas anteriores, CHOP o COP, logran un porcentaje bajo de remisión completa (25%) y de corta duración. Fludarabina: igual dosis que en linfomas indolentes. Modificadores de respuesta inmune. o Retinoides. El mas utilizado es el análogo sintético bexaroteno, dosis 300 mg vo día por alrededor de 1 año. Asociar atorvastatina y tiroxina. Síndrome de Sesary 13 : El tratamiento es la quimioterapia, igual que en etapas III y IV. Se recomienda clorambucil y prednisona, radioterapia corporal de electrones y bexaroteno. 12 No financiada.
  39. 39. PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010 F. 2 Linfoma cutáneo CD30+. Tiene excelente pronóstico. El tratamiento es la radioterapia. F. 3 Linfoma agresivo T. Son infrecuentes y de mal pronóstico. Se tratan con esquema CHOP. F.4 Linfoma cutáneo primario células B. La mayoría de trata de linfoma de células grandes B. Se presenta en personas mayores de 70 años con tumores en las piernas. El tratamiento es R CHOP. H. LINFOMA T PERIFÉRICO , NO ESPECIFICADO En general responden en forma menos favorable que los linfomas B. El tratamiento es el mismo que para los linfomas agresivos de estirpe B, con quimioterapia CHOP. El tratamiento con altas dosis de quimioterapia no ha demostrado superioridad. Por el momento no hay un tratamiento específico. I. LEUCEMIA/LINFOMA T DEL ADULTO ASOCIADA A HTLV 1 Existen 4 subtipos clínicos de leucemia/linfoma T del adulto. Se describen en la siguiente tabla. Característica “Smoldering” Crónica Aguda Linfoma Frecuencia % 5 5 65 25 Linfocitosis < 4x 10 9 /l > 4x 10 9 /l > 4x 10 9 /l < 4x 10 9 /l LDH normal <2 límite superior N ó aumentado N ó aumentado Calcio normal normal N ó aumentado N ó aumentado Lesiones cutáneas si Si/no si no Pulmón frecuente no no no Organomegalia no no si si La forma smoldering y crónica no requieren tratamiento, solo observación. La forma aguda y linfoma, tienen un curso agresivo. Se tratan con quimioterapia CHOP. No existe actualmente un tratamiento específico y la asociación con drogas antiretrovirales no ha demostrado mejorar la sobrevida. Es importante la consejería del paciente y la familia. Se debe recomendar: no donar sangre. conducta sexual segura; uso de preservativos, para evitar el contagio sexual. lactancia menor a 6 meses, para disminuir la transmisión vertical. realizar serología HTLV 1 a la madre, hermanos e hijos, para realizar la misma consejería, si la serología resulta positiva. J. LINFOMA EXTRANODAL T/NK TIPO NASAL. Se recomienda realizar radioterapia local 45 Gy como primera linea de tratamiento y luego quimioterapia CHOP por 4 ciclos. 13 Radioterapia financiada.
  40. 40. PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010 K. SINDROME PROLIFERATIVO POST TRASPLANTE Son complicaciones del trasplante de órganos sólidos o del trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos, asociados a infección de virus Epstein Barr (EBV). La mayoría son neoplasias de estirpe B y ocurren dentro del primer año post trasplante. La primera medida terapéutica es la reducción de la inmunosupresión. Si ésta no es suficiente, el uso de anticuerpos monoclonales anti CD20 (rituximab) 14 , puede reducir completamente el tumor. Se recomienda un esquema de rituximab 375 mg/m2, semanal por 4 dosis. Si al mes de tratamiento no hay remisión completa, se puede realizar 4 ciclos de R CHOP, con dosis reducida 50%, debido a la mayor toxicidad hematológica que presentan estos pacientes. CRITERIOS DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO (IGUAL A LINFOMA DE HODGKIN) Remisión completa (RC): normalización de todos los signos clínicos, radiológicos y bioquímicos durante al menos 3 meses. Cuando hay compromiso visceral, las nuevas biopsias deben ser negativas. Los ganglios comprometidos deben regresar al tamaño normal (tomografía axial): deben ser < 1,5 cm en su diámetro transverso mayor, para ganglios de >1,5 cm antes del tratamiento. Ganglios comprometidos; entre 1,1 a 1,5 cm de diámetro deben reducirse a <1 cm. En caso de linfomas de células grandes B, si existen masas residuales, el PET/Scan es un examen de utilidad, ya que es capaz de diferenciar enfermedad activa de masa fibróticas residuales. Remisión parcial (RP): reducción > 50% del tamaño de los tumores accesibles a la palpación y/o radiología con mejoría clínica y de parámetros de laboratorio. Enfermedad estable (EE): falla para alcanzar RC o RP, es decir, reducción menor de un 50% de las lesiones medibles. Recaída o enfermedad progresiva: Cualquier lesión nueva o que aumenta >50% en sitios previamente comprometidos. Sobrevida global (SG): desde la fecha de tratamiento, hasta la muerte o pérdida del seguimiento. Sobrevida libre de progresión (SLP): los que logran la RC: desde el inicio del tratamiento hasta la recaída, muerte o perdida por cualquier causa. SEGUIMIENTO Durante el tratamiento: Control clínico, hemograma y VHS antes de cada ciclo de quimioterapia. Hemograma semanal durante la radioterapia. Evaluación bioquímica y TAC al 3º ciclo. En estos controles se incluirán además las biopsias que estaban alteradas al comienzo, hasta su normalización. Al finalizar el tratamiento: Se repetirá la evaluación inicial excluyendo las biopsias negativas. De acuerdo a esta evaluación los enfermos serán clasificados según el criterio de respuesta, descrito más arriba. Terminado el Tratamiento: Primer Control clínico y hematológico mensual, a los 30 días de finalizado el tratamiento, luego: Primer año: Control clínico, hematológico y bioquímico cada 3 meses Segundo al Quinto año: Control clínico, hematológico y bioquímico cada 4 meses. Después del Quinto año y por vida: Control clínico y hematológico anual. Se ha eliminado los Exámenes radiológicos de control (incluido los TAC) durante el seguimiento, ya que no se ha demostrado mejoría en el pronóstico con la detección temprana de una recaída usando imágenes. La historia clínica y el examen físico continúan siendo la forma estándar de seguimiento. 14 No financiado
  41. 41. PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010 RC RP QUIMIOTERAPIAControl QUIMIOTERAPIA Evaluación Seguimiento LINFOMA NO HODGKIN INDOLENTE 25% ETAPAS III y IV < 75 años > 75 años 20% QUIMIOTERAPIA QUIMIOTERAPIA RC RP LINFOMA NO HODGKIN INDOLENTE Desfavorable Radioterapia QUIOTERAPIA Evaluación Etapas localizadas I y II QUIMIOTERAPIA 25 % 5 % Evaluación RC RP RC RP CONTROL CONTROL LINFOMA NO HODGKIN Favorable Abstención de tratamiento
  42. 42. PROTOCOLOS CÁNCER DEL ADULTO MINISTERIO DE SALUD 2008-2010 Recaída LINFOMA NO HODGKIN AGRESIVO 75% 45%30% ETAPAS I y II QUIMIOTERAPIA Evaluación QUIMIOTERAPIA Evaluación ETAPAS III y IV RC RP o EE RC RP o EE Control QUIMIOTERAPIA Evaluación RC RP o FR Control Paliativo Control QUIMIOTERAPIA Evaluación RC RP o FR Control Paliativo QUIMIOTERAPIA RC RP o FR Control Paliativo Evaluación

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