mars 2012

1. LA CHIMIOTHERAPIE
NEOADJUVANTE AVANT
RESECTION DE METASTASES
HEPATIQUES ET /OU
CHIMIOTHERAPIE
HYPERTHERMIQUE INTRA
PERITONEALE DANS LE CANCER
COLORECTAL
Par Laure Dupont Kazma

2. INTRODUCTION
 Métastases hépatiques (MH):
Localisation + fréquente
20-70 % des patients tous stades,
(35-45 % métachrones, 15-25 % synchrones)
 Carcinose péritonéale (CP): 2
ème plus fréquente
10-35 % seule localisation secondaire

3. Traitement permettant survie à long
terme
Chirurgical
MH: à 5ans 20-35 % (1,2,3)
CP: à 5 ans 20-35 % (4,5,6,7,8)
mais peu de patients d’emblée résécables (10-15
% pour les MH)
(1)Nordlinger et al. Cancer,1996;
(2)Fong et al. Ann Surg1999;
(3)Belli et al. J Hepatobiliary Pancreat Surg, 2002
(4)Verwaal et al. J Clin Oncol,2003;
(5)Glehen et al. J Clin Oncol,2004;
(6)Bretcha-Boix et al. Clin Transl Oncol2010;
(7) Elias et al. J Clin Oncol,2010;
(8)Franko et al. Cancer,,2010)

4. Objectifs de la chimiothérapie
néoadjuvante:
 Rendre métastases résécables (30-40 % en
plus) (1,2)
 Détruire cellules microscopiques
 Evaluer chimiosensibilté
 Eviter chirurgie si progression très rapide
(1) Beppu, T., et al. Anticancer Res, 2010
(2) Folprecht, Lancet Oncol, 2010

5. But de cette étude:
 Evaluer survies (globale, sans récidive locale
et sans progression)
 Trouver facteurs pronostiques pour mieux
sélectionner les patients (réponse à la
chimiothérapie)
 Etudier faisabilité résection conjointe
métastases hépatiques et carcinose
péritonéale

6. MATERIEL ET METHODES
 Etude rétrospective, unicentrique
 Critères d’inclusion:
 Âge> 18 ans
 Intervention entre janvier 2007 et juillet 2010
par services de chirurgie d’Hautepierre à
Strasbourg
 Résection de métastases hépatiques (groupe
MH), cytoreduction puis chimiothérapie
hyperthermique intra-péritonéale (CHIP) ou les
2 (groupe MH+CHIP)
 Réalisation de chimiothérapie néoadjuvante

7. Recueil de données (en 2
temps):
 Analyse des fiches de RCP, des listes de
recensement interventions chirurgicales
tenues par les opérateurs
 Dossier médical, entretien téléphonique avec
médecin oncologues, chirurgiens ou médecins
traitants, courrier aux mairies

8. Différentes survies étudiées
A partir de la date d’intervention
 Survie globale (SG): jusqu’à date dernière
nouvelles ou décès (date de point juillet 2011)
 Survie sans récidive locale (SSRL)
 Survie sans progression (SSP)

9. Analyse statistique:
 Comparaison des groupes entre eux (non
randomisés)
 Courbes de Kaplan-Meier pour les survies
 Analyse univariée pour les facteurs
pronostiques
 Analyse multivariée des facteurs significatifs
(p<0,05) en univariée avec modèle de
régression de Cox

10. RESULTATS
142 patients
115 patients dans 17 patients dans 10 patients dans
groupe MH seule groupe CHIP seule groupe MH+CHIP

11. Comparaison entre les groupes
Tous patients MH CHIP MH+CHIP
n=142(%) n=115(%) n=17(%) n=10(%)
Homme 81 (57) 69 (60) 8 (47) 4 (40)
Sexe
Femme 61 (43) 46 (40) 9 (53) 6 (60)
Médiane 61 61 59 59,5
Age (extrêmes) (21-86) (21-86) (22-70) (35-66)
0-1 102 (95) 81 (98) 14 (93) 7 (78)
Statut OMS
Indice Charlson ≥ 2 11 (8) 8 (7) 0 (0) 3 (30) p=0,0455 et p=0,041
Mucipare 26 (21) 16 (16) 7 (54) 3 (43) p=0,0044
ACE normalisé avant l’intervention 73 (51) 56 (49) 10 (59) 7 (70)
Oui 30 (21) 20 (17) 0 (0) 10 (100)
Autres
localisations
Pulmonaire 12 (8) 12 (10) 0 (0) 0 (0)

12. Tous patients MH CHIP MH+CHIP
n=142(%) n=115(%) n=17(%) n=10(%)
Nombre de 1 117 (82) 92 (80) 16 (94) 9 (90)
lignes de
chimiothérapie ≥2 25 (18) 23 (20) 1 (6) 1 (10)
Irinotecan 81 (57) 63 (55) 12 (71) 6 (60)
Oxaliplatine 61 (43) 52 (45) 5 (29) 4 (40)
Protocoles de
Avec
chimiothérapie 87 (61) 69 (60) 12 (71) 6 (60)
biothérapie
pour 1ère ligne
Bevacizumab 80 (56) 63 (55) 12 (71) 5 (50)
Cetuximab 7 (5) 6 (5) 0 (0) 1 (10)
Nombre de médiane
9 (3-60) 8 (3-60) 12(5-13) 12 (7-22)
cures (extrêmes)
Progression 19 (14) 16 (14) 2 (12) 1 (10)
Réponse Réponse 80 (57) 66 (58) 6 (35) 8 (80) p=0,0461
Stabilité 42 (30) 32 (28) 9 (53) 0 (0)
Grade 1-4 65 (52) 51 (50) 7 (47) 7 (70)
Toxicité
Grade 3 8 (13) 5 (4.3) 1 (17) 2 (20)
Grade 4 3 (5) 3 (6) 0 (0) 0 (0)
Chimiothérapie adjuvante 78 (55) 73 (63) 3 (18) 2 (20)
p=0,005 et p=0,0142

13. Tous
MH CHIP MH+CHIP
patients
n=115(%) n=17(%) n=10(%)
n=142(%)
Hépatectomie majeure 70 (56) 67(58) 3 (30)
Embolisation portale 19 (13) 18 (16) 1 (10)
Oui 17 (13) 17 (15) 0(0)
Chirurgie en 2 temps
Prévu, non
9 (7) 8 (7) 1 (10)
fait
Localisation bilobaire 76(61) 73 (64) 3 (30)
Radiofréquence 45(36) 41(36) 4 (40)
Sugarbaker ≥13 10 (38) 5 (31) 5 (50)
Gilly =4 10(38) 7 (44) 3 (30)
Médiane
4 (1-50) 4(1-50) 1 (1-5)
Nombres de métastases (extremes)
6 ou plus 44 (35) 44 (38) 0 (0) p=0,0259
Médiane 30 35 20
Taille des métastases (extremes) (3-200) (3-200) (3-100)
(en mm)
50 ou plus 37 (30) 34 (30) 3(30)
Marges R0 113 (81) 91 (80) 14 (88) 8 (80)
Mortalité 4 (3) 2 (2) 2 (12) 0(0) p=NS
Morbidité 79 (56) 60 (52) 12 (70) 7(70)
> 20 jours 22 (16) 8(7) 9(53) 5 (50)
Durée d’hospitalisation Médiane 12 11 21 21 p<0,0001
(extremes) (6-240) (6-32) (12-240) (13-90)
Réanimation 13 (9) 7 (6) 2 (13) 4 (40)
p=0,0054

14. Foie non tumoral
 Normal: 30 %  Pas de différence:
• Entre les groupes
 Stéatose: 54 % • Entre les protocoles
 Stéatose > 30%: 11 de chimiothérapie
% • Avec ou sans
 Stéatose > 60 %: 2 % biothérapie
 Fibrose: 44 %
 Fibrose F2-F3: 12 %
 Cirrhose: 0 %

15. Récidive
 Récidive hépatique: 54,9% (0 dans groupe
CHIP)
 Récidive extrahépatique: 57,7%
• Péritonéale:14% (moins dans groupe MH)
 Traitement après récidive: 106 patients (75%)
• Chimiothérapie: 96 patients (68%)
• Hépatectomie: 20 patients (14%)

16. Survies
Tous MH CHIP MH+CHI
groupe P
s
SG (mois) 17,5 18 8,3 18
SG à 1 et 87,3 % 89,9 % 68,7 % 88,8 %
2 ans 65,4 % 67,7 % 54,5 % 50 %
SSRL 7 7,7 8 4
(mois)
SSP 7 6,3 9,7 4
(mois)

17. Facteurs pronostiques
Population Groupe
Groupe MH Groupe CHIP
générale MH+CHIP
20,5 vs 10 mois 22,5 vs 10 mois 18,5 vs 1,5 mois
OMS : 0-1/2
p=0,0217 p=0,026 p=0,0253
Pas d’autres
18,5 vs 13,5 mois 23 vs 10 mois
localisations
p=0,006 p=0,0028
métastatiques
Localisation
19,5 vs 4 mois 22,5 vs 4 mois
primitive colique
p=0,0042 p=0,0011
non droite
Tumeur non 23 vs 10 mois
mucipare p=0,0003
Indice Sugarbarker 36 vs 5,5 mois
inférieur à 13 p=0,0246
Gilly strictement 20,5 vs 5,5 mois 36 vs 5,5 mois
inférieur à 4 p=0,0353 p=0,0246
Hospitalisation de 19,5 vs 3 mois
moins de 20 jours p=0,0246
Pas de facteurs
en multivariée

18. Groupe
Population générale Groupe MH Groupe CHIP
MH+CHIP
Absence de localisation 8 vs 5 mois
métastatique p= 0,035
Localisation primitive 8 vs 2,9 mois
8 vs 3 mois p=0,017
colique non droite p=0,05
Tumeur bien ou 8 vs 3 mois 8 vs 3 mois
moyennement
différenciée p<0,0001(p=0,0331) p=0,0073 (p=0,0042)
8 vs 7,7 mois
Tumeur non mucipare
p=0,0213
Réalisation de 1 ligne de 8 vs 4 mois 8 vs 4 mois
chimiothérapie p=0,0255 p=0,0105
Réalisation de moins de 8 vs 4,5 mois 8 vs 4 mois
12 cycles p=0,044 p=0,0073 (p=0,0583)
8 vs 3,5 mois 8 vs 3,5 mois
Faible toxicité
p=0,0001 p=0,0005
Stabilité ou réponse sous 8 vs 4 mois 8 vs 3 mois 13 vs 5 mois
chimiothérapie p=0,001 p=0,0253 p=0,0253
Résection métastases non 7,7 vs 6,3 mois 11 vs 6,3 mois
bilobaires p=0,028 p=0,0106
Résection de métastases 9,2 vs 6 mois 8 vs 6 mois
de moins de 50mm p=0,0353 p=0,0118
Indice de Sugarbaker 13 vs 5 mois
< 13 p=0,0177
score de Gilly 13 vs 5 mois
<4 p=0,0177
8 vs 3 mois 8 vs 4 mois 5 vs 1,5 mois
Résection complète
p=0,0014 (p=0,0327) p=0,0065 (p=0,0059) p=0,0082
7,7 vs 6 mois 8 vs 6 mois
Hépatectomie mineure
p=0,0339 p=0,01

19. Survie sans récidive locale et
survie sans progression en
fonction de la Réponse à la
chimiothérapie

20. Population générale Groupe MH Groupe CHIP Groupe MH+CHIP
7,5 vs 4 mois 11 vs 1,5 mois
OMS 0-1/2
p=0,0455 p=0,0016
9,7 vs 2 mois
Âge de moins de 65 ans
p=0,02
Pas d’autres localisations 8 vs 4 mois 8 vs 2,5 mois
métastatiques p<0,0001 (p=0,0044) p<0,0001 (p=0,001)
Localisation primitive 7,5 vs 3,8 mois 7,5 vs 3,8 mois
colique non droite p=0,02 p=0,052
ACE normalisé lors de 8 vs 5,5 mois 8 vs 6 mois 8,3 vs 1,5 mois
l’intervention p=0,0016 (p=0,0327) p=0,03 (p=0,0205) p=0,01 (p=0,0421)
Réalisation de 1 seule 7,7 vs 4 mois 8 vs 4 mois
ligne de chimiothérapie p=0,0013 p=0,0002 (p=0,0573)
Réalisation, de moins de 7,7 vs 4,5 mois 8 vs 4 mois
12 cycles p=0,005 p=0,0036
Protocole à base 14 vs 8,3 mois
d’oxaliplatine p= 0,037
Protocole à base 6 vs 3 mois
d’irinotecan p=0,0136
Réponse ou stabilité sous 7,5 vs 3,5 mois 8,9 vs 4,6 mois
chimiothérapie p=0,0067 p=0,0185
Résection métastases non 7,7 vs 5,5 mois 11 vs 5,5 mois
bilobaires p=0,0023 p=0 ,0009 (p=0,0168)
Résection de métastases de 6 vs 4 mois 7 vs 4 mois
moins de 50mm p=0,039 p=0,018
7 vs 4 mois 7 vs 4 mois 5 vs 1,5 mois
Résection complète
p=0,0181 p=0,013 p=0,0039
Pas de radiofréquence 7 vs 4,5 mois 7 vs 5 mois
associée p=0,02 p=0,04
Hospitalisation de moins 7 vs 3 mois
20j p=0,002

21. Survie sans progression en
fonction de la Résection
complète ou non

22. DISCUSSION
 SG 18 mois, SG à 1 et 2 ans: 89,9 % et 67,7 %
( 74 % (1) )
 SSP 6,3 mois (18,7 mois (2)), SSP à 1an 35,7 % (50 % (3) )
 Taux réponse 58 % (36 % (4) , 73 % (2) ),
 Morbi-mortalité: 52 % et 2 % (25 et 0,5 % (2), 21et 0%(4) )
Sélection et gravité de nos patients?
 Peu de lésions sévères sur foie non-tumoral (12 % fibrose
F2-F3, 0 % cirrhose, 11 % stéatose > 30 % et 2 % > 60 %):
toxicité chimiothérapie peu importante sur foie non tumoral
(1) Hurwitz H., et al., N Engl J Med, 2004
(2) Nordlinger, B., et al, Lancet, 2008
(3) Adam, R., et al Ann Surg, 2004
(4) Gruenberger, B., et al J Clin Oncol, 2008

23.  En univariée pour la SG: bon état général, pas
d’autre localisation métastatique, localisation
colique non droite, tumeur non mucipare,
hospitalisation < 20j
 En multivariée:
• pour SSRL (résection complète (1) , moins de
12 cycles, bien différenciée)
• pour SSP(pas d’autre localisation, ACE
normalisé (1) , 1 ligne, non bilobaire (1) )
• Pas de facteur en multivariée pour SG
(1) Adam, R., et al Ann Surg, 2004

24.  SG: 8,3 mois (30,1 mois (1) )
 Morbi-mortalité: 70 % et 12 % (31 % et 3 % (1) , 40
% et 5 % (2))
 Facteurs en univariée
• pour SG: bon EG, Sugarbaker≥13, Gilly=4
• Pour la SSRL: réponse ou stabilité,
Sugarbaker≥13, Gilly=4
• Pour la SSP: bon EG, < 65 ans, ACE normal,
oxaliplatine
 Facteur en multivariée SSP: ACEElias J Clin Oncol, 2010
(1)
normal
(2) Bretcha Boix Clin Transl Oncol

25.  Pas différence SG (18 mois), ni morbi-
mortalité (70 % et 0 %) (1,2,3)
 SSRL et SSP plus courtes
 Facteurs pronostiques (univariée):
• Résection complète pour SSP (p=0,039) et
SSRL (p=0,0082) (4)
• Irinotecan pour SSP (p=0,0136)
• Nombre MH non significatif (1)
(1) Elias, D., et al., Eur J Surg Oncol, 2006. 32(6): p. 632-6.
(2) Kianmanesh, R., et alAnn Surg, 2007. 245(4): p. 597-603.
(3)Varban, O., et alCancer, 2009. 115(15): p. 3427-36)
(4) Carmignani, C.P et al, Eur J Surg Oncol, 2004. 30(4): p. 391-8.

26. Limites
 Nombre restreint dans groupes CHIP (n=17) et
MH+CHIP (n=10)
 Différence de grandeur d’effectifs (MH: n=115)
 Suivi médian court (14 mois)

27. CONCLUSION
 Résection MH permet une SG longue (SG 18
mois, à 1 et 2 ans: 89,9 % et 67,7 %)
• Morbi-mortalité acceptable
• Peu de toxicité sévère de la chimiothérapie sur
le foie non tumoral
 Résection CP:
• Facteurs pronostiques: bon EG, CP localisée,
ACE normalisé

28.  Résection conjointe MH et carcinose
péritonéale faisable sans diminution SG par
rapport résection isolée et sans augmentation
de morbi-mortalité
• Sélection rigoureuse patients
• Evaluation + grand nombre patients pour
déterminer meilleurs candidats