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TVP distal y trombosis venosa superficial

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  9. 9. Thromb Res 2008;123:194. Eur J Vasc Endovasc Surg 2005;29:10. 3-11%3-11% AutolimitadoAutolimitado BenignoBenigno
  10. 10. Extremidades inferioresExtremidades inferiores Thromb Res 2008;123:194. Eur J Vasc Endovasc Surg 2005;29:10. Venas varicosas > no varicosasVenas varicosas > no varicosas Safena mayor > safena menorSafena mayor > safena menor
  11. 11. Anatomía
  12. 12. Coexistencia con la TVP
  13. 13. 6-53%. Edad >60 años. Varones. TVS bilateral. Presencia de infección sistémica. Ausencia de varices. Afectación de vena safena mayor proximal. Blood 2011;118:4239. Ann Intern Med 2010;152:218. Eur J Vasc Endovasc Surg 2005;29:10.
  14. 14. Diagnóstico
  15. 15. Historia clínicaHistoria clínica Exploración físicaExploración física EcografíaEcografía JAMA 2010;303:438. J Vasc Surg 1998;27:338.
  16. 16. Determinar localización. Determinar extensión. Valorar circulación venosa. Descartar TVP. EcografíaEcografía JAMA 2010;303:438. J Vasc Surg 1998;27:338. British Journal of haematology 2012;159:28-38.
  17. 17. Cayado safenofemoral. Tercio proximal muslo. Progresión clínica. Más edema de lo normal. Diagnóstico dudoso. Descartar TVPDescartar TVP JAMA 2010;303:438. J Vasc Surg 1998;27:338. British Journal of haematology 2012;159:28-38.
  18. 18. Tratamiento
  19. 19. Aliviar síntomasAliviar síntomas Prevenir progresión tromboPrevenir progresión trombo Cochrane Database Syst Rev. 2012 Mar 14;3:CD004982. doi: 10.1002/14651858.CD004982.pub4. Chest 2012;133:143.
  20. 20. Elevación pierna. Frío local. Deambulación precoz. Medias de compresión grado 2. AINES. No antibióticos. Arch Intern Med 2003;163:1657. Tratamiento sintomáticoTratamiento sintomático
  21. 21. HBPM. Fondaparinux. AVK. ACODS. Prevenir progresión tromboPrevenir progresión trombo
  22. 22. Guidelines
  23. 23. Bates SM et al. Chest 2012;141 (suppl):e691S-e736S.
  24. 24. Chest 2012;141:e419S. En pacientes con trombosis venosa superficial de al menos 5 cm de longitud, sugerimos dosis profilácticas adecuadas de fondaparinux o HBPM durante 45 días. Grado 2B. ACCP 2012ACCP 2012ACCP 2012ACCP 2012 Kearon C. et al. Chest 2016;149:315-
  25. 25. British Journal of haematology 2012;159:28-38. TVS a menos de 3 cm del cayado safenofemoral considerar tratamiento anticoagulante. Grado 2B. TVS con factores de riesgo para extensión, recurrencia o progresión tratar con HBPM a dosis profilácticas durante 30 días o fondaparinux 30-45 días. Grado 1 B. El resto de TVS tratar con AINEs durante 8-12 días. Grado 1 A. British Journal of Haemotology Guidelines 2012
  26. 26. Bayer-Westendorf J. et al. Lancet Haematol 2017;4:e105-e113. Rivaroxaban 10 mg vs Fondaparinux 2.5 mg. 45 días. 472 pacientes. No diferencias.
  27. 27. Guidelines superficial thrombophlebitis, Superficial vein thrombosis. Thrombosis Canada junio 2017.
  28. 28. Sospecha de TVS AINES Tto tópico Eco Doppler para descartar TVP TVS aislada Guidelines superficial thrombophlebitis, Superficial vein thrombosis. Thrombosis Canada junio 2017. >3 cm cayado safeno femoral y >5 cm de longitud Fondaparinux HBPM Rivaroxaban Anticoagular según Guías de ETV <3 cm cayado safeno femoral Confirma TVP + TVS >3 cm cayado safeno femoral y <5 cm de longitud
  29. 29. Blood 2011;118:4239. Arch Intern Med 2003;163:1657. EvoluciónEvolución TEP: OR 3.9 (95% CI 3.0-5.1). TVP: OR 6.3 (95% CI 3.0-5.1). Mejoría:  Varios días. Resolución completa:  1 mes. Cordón palpable:  Varios meses.
  30. 30. Caso Clínico
  31. 31. Trombosis venosa superficial. Vena safena mayor derecha. Media compresión elástica. AINES. HBPM a dosis profilácticas. 45 días.
  32. 32. ConclusionesConclusiones
  33. 33.  Muy frecuente.Muy frecuente.  Diagnóstico clínico.Diagnóstico clínico.  Valorar distancia cayado.Valorar distancia cayado.  Valorar longitud.Valorar longitud.  Ecografía para descartar TVP.Ecografía para descartar TVP.  Fondaparinux / HBPM 45 días.Fondaparinux / HBPM 45 días.
  34. 34. Caso Clínico
  35. 35. Cardiólogo 45 años. Deportista. Rotura muscular. Ecografía: TVP tibial posterior. ¿Cómo la tratamos? ¿Qué riesgo tiene de EP?
  36. 36. TVP distal Tiabiales posteriores Tiabiales posteriores Musculares: soleas y gemelares Musculares: soleas y gemelares Thromb Res 2008;123:194. Venas InfrapoplíteasVenas Infrapoplíteas PeroneasPeroneas
  37. 37. Righini M et al. Curr Opin Pulm Med. 2008; 14: 408-413 20% hospitalizados20% hospitalizados Progresión: 0-44%Progresión: 0-44% 70% ambulatorios70% ambulatorios
  38. 38. Righini M et al. Curr Opin Pulm Med. 2008; 14: 408-413 Progresión: 0-44%Progresión: 0-44% Tibial/peroneo: 16.3%Tibial/peroneo: 16.3% Poplítea/superior: <3%Poplítea/superior: <3%
  39. 39. Righini M et al. Curr Opin Pulm Med. 2008; 14: 408-413 ¿ TEP ?¿ TEP ? 0-6.2% (mediana 1.4%)0-6.2% (mediana 1.4%)
  40. 40. Galanaud JP et al. Thromb Haemost 2009;7:2028-34. 2001-2008. 11086 pacientes. 1921 (17.3%) TVP distal. 89.1% anticoagulados.
  41. 41. Galanaud JP et al. Thromb Haemost 2009;7:2028-34. Asociació n FR transitorios Menos sangrado mayor. Misma tasa de recurrencia. Menos mortalidad.
  42. 42. Galanaud JP et al. J Thromb Haemost 2017;15:907-16. TVP d con cáncer (92) vs TVP d sin cáncer (184) vs TVP p (92) con cáncer. TVP d con cáncer vs TVP p con cáncer: Misma mortalidad. Más sangrado. Más recurrente.
  43. 43. Galanaud JP et al. J Thromb Haemost 2017;15:907-16. TVP d con cáncer vs TVP d sin cáncer. Más mortalidad (x9). Más recurrencia. Más sangrado.
  44. 44. Tratamiento
  45. 45. Ensayo clínico ha demostrado la superioridad de las dosis terapéuticas completas de anticoagulantes sobre el placebo en el tratamiento de la TVP distal [12]. Además, las conclusiones de este ensayo están actualmente en duda, ya que el número de pacientes incluidos (51) fue bajo y los procedimientos utilizados para diagnosticar la recurrencia de TVP (examen clínico y pruebas isotópicas) no fueron confiables Meissner MH et al. J Vasc Surg 1997;26:749-56.
  46. 46. De Martino R et al. J Vasc Surg 2012;56:228-37.
  47. 47. Palareti G. Blood 2014;123:1802-09.
  48. 48. Guidelines
  49. 49. Tratamiento TVP-dTratamiento TVP-d AnticoagularAnticoagularNo anticoagularNo anticoagular Kearon C. et al. Chest 2016;149:315-352. Ecografía seriadaEcografía seriada Progresión: anticoagular Progresión: anticoagular 15%
  50. 50. En pacientes con TVP distal aislada sin sintomas severos o sin factores de riesgo para la extensión sugerimos ecografía seriada en 2 semanas . Grado 2C. Kearon C. et al. Chest 2016;149:315-352. ACCP 2016ACCP 2016ACCP 2016ACCP 2016
  51. 51. En pacientes con TVP distal aislada con sintomas severos o con factores de riesgo para la extensión sugerimos la anticoagulación . Grado 2C. Kearon C. et al. Chest 2016;149:315-352. ACCP 2016ACCP 2016ACCP 2016ACCP 2016
  52. 52. En pacientes con TVP distal aislada en los que se decide anticoagulación recomendamos utilizar la misma anticoagulación que para TVP proximal. Grado 1B. Kearon C. et al. Chest 2016;149:315-352. ACCP 2016ACCP 2016ACCP 2016ACCP 2016
  53. 53. En pacientes con TVP distal aislada en los que se decide ecografía seriada recomendamos no anticoagulación si el trombo no progresa. Grado 1B. Kearon C. et al. Chest 2016;149:315-352. ACCP 2016ACCP 2016ACCP 2016ACCP 2016
  54. 54. En pacientes con TVP distal aislada en los que se decide ecografía seriada recomendamos anticoagulación si el trombo progresa pero en territorio distal. Grado 2C. Kearon C. et al. Chest 2016;149:315-352. ACCP 2016ACCP 2016ACCP 2016ACCP 2016
  55. 55. En pacientes con TVP distal aislada en los que se decide ecografía seriada recomendamos anticoagulación si el trombo progresa proximalmente. Grado 1B. Kearon C. et al. Chest 2016;149:315-352. ACCP 2016ACCP 2016ACCP 2016ACCP 2016
  56. 56. Tratamiento TVP-dTratamiento TVP-d AnticoagularAnticoagularNo anticoagularNo anticoagular Kearon C. et al. Chest 2016;149:315-352. Ecografía seriadaEcografía seriada DD positivoDD positivo TVP >5cm, varias venas, >7 mm diámetro. TVP >5cm, varias venas, >7 mm diámetro. Cercana al territorio proximal Cercana al territorio proximal IdiopáticasIdiopáticas CáncerCáncer Antecedentes ETVAntecedentes ETV Pacientes ingresadosPacientes ingresados Alto riesgo hemorrágico Alto riesgo hemorrágico Elecció n del paciente Elecció n del paciente
  57. 57. ConclusionesConclusiones
  58. 58. ConclusionesConclusiones  Poca evidencia.Poca evidencia.  Anticoagular vs ecografía seriada.Anticoagular vs ecografía seriada.  Valorar riesgo hemorrágico.Valorar riesgo hemorrágico.  Valorar preferencia paciente.Valorar preferencia paciente.  Valorar riesgo progresión.Valorar riesgo progresión.  Anticoagular como una TVP p.Anticoagular como una TVP p.

Notas del editor

  • ¿Y que es la tromboflebitis? ¿A qué entidad nos referimos? ¿cuál es su manejo?
  • Dado el trasfondo de la charla me parece pertinente mostraros mis conflictos de intereses.
  • La enfermedad tromboembólica venosa se manifiesta principalmente por la trombosis venosa profunda y/o la embolia de pulmón.
  • ¿Y que es la tromboflebitis? ¿A qué entidad nos referimos? ¿cuál es su manejo?
  • Es una entidad que se caracteriza por la inflamación y/o trombosis de una vena del sistema venoso superficial. El termino tromboflebitis se ha utilizado ampliamente en la literatura y a menudo se refiere a la inflamación venosa incluso en ausencia de trombosis. En las extremidades inferiores se suele asociar a trombosis normalmente la cual se acompaña de una reacción inflamatoria perivenosa, por este motivo es mejor utilizar el termino trombosis venosa superficial.
  • La tromboflebitis es muy común con una incidencia estimada entre el 3 y 11% en la población general. Suele ser la mayoría de las veces una enfermedad benigna y de curso autolimitado.
  • Suele afectar principalmente a las venas de las extremidades inferiores, afectando más a la safena mayor que a la safena menor. También es más frecuente que afecte en mayor proporción a las venas varicosas.
  • Sistema venoso profundo: vena iliaca común, iliaca externa e interna, femoral común, femoral superficial, poplítea, tibial anterior, tibial posterior, peroneas y musculares.
    Sistema venoso superficial: safena interna y safena externa.
  • Sistema venoso profundo: vena iliaca común, iliaca externa e interna, femoral común, femoral superficial, poplítea, tibial anterior, tibial posterior, peroneas y musculares.
    Sistema venoso superficial: safena interna y safena externa. La vena safena interna es el eje mas importante del sistema venoso superficial. Nace en la cara anterior del maleolo interno y cruza desde la pierna hasta la ingle cruzando la cara interna del muslo hasta drenar desde el cayado de la safena, al sistema profundo a nivel de la vena femoral. La vena safena externa se origina por detrás del maleolo externo del pié y asciende por linea media de la pantorrilla y drena al sistema venoso profundo a nivel de la vena poplítea por encima de la rodilla. En aproximadamente un tercio de los casos ésta se continua hasta la VSI a través de la vena de Giacomini, o bien drena al sistema venoso profundo a través de un vena perforante
    El sistema venoso superficial desemboca en el profundo a través del cayado de safena interna con vena femoral y del cayado de safena externa con vena poplítea. El sistema venoso superficial y profundo se comunican por las venas perforantes. Las venas perforantes pueden ser directas e indirectas, existiendo en este último caso una red venosa muscular en su trayecto. Éstas venas perforantes también poseen válvulas que permiten el flujo unidireccional desde el sistema venoso superficial al profundo. Las venas perforantes son elementos que atraviesan la fascia profunda de forma oblicua y comunican directamente el SVS con el SVP. Dada su trascendencia en fisiopatología se han identificado 4 grandes con el nombre propio de los flebólogos que las describieron: Hunter, Dodd, Boyd y Cockett.
  • La proporción de pacientes con TVS que tienen una TVP subyacente es variable según las series del 6-53%. Los factores de riesgo que se asocian a TVP subyacente son: ser mayor de 60 años, varón, tener TVS bilateral, presencia de infección sistémica, ausencia de venas varicosas y afectación de safena mayor en su porción más proximal. Siendo este último factor el que se asocia con mayor incidencia de TVP, sobre todo cuando se afecta un segmento mayor de 5 cm (4% de TEP sintomático).
  • El diagnostico de trombosis venosa superficial se basa en la historia clínica y la exploración física principalmente. Sólo en caso de dudas y ante la sospecha de TVP subyacente habría que plantear una ecografía.
  • EL ECODOPPLER venoso es fundamental para determinar la ubicación y descripción del tipo de trombosis lo cual facilitará conocer el riesgo del paciente para desarrollar un evento tromboembólico
     
    La ecografía permite ver:
    -la localización de la trombosis (los segmentos de la vena trombosados),
    -la extensión de la trombosis (cm)
    -y el funcionamiento de la circulación venosa.
    -y su indicación principal: descartar una TVP.
  • ¿Cuando se debe plantear una ecografía para descartar TVP? Cuando está afectado el cayado safenofemoral, cuando se afecta el tercio proximal del muslo (&amp;lt; 5cm del cayado safenofemoral), cuando objetivamos progresión clínica, cuando apreciamos más edema de lo habitual y cuando tenemos dudas en el diagnóstico.
  • El tratamiento tiene como objetivo aliviar los síntomas locales dolorosos y prevenir el desarrollo de progresión trombótica a TVP y TEP.
  • Según una revisión de la cochrane respecto al tratamiento de la tromflebitis: la calidad metodológica de los estudios incluidos fue deficiente y no todos los estudios informaron sobre la progresión de la enfermedad. El espectro de tratamientos incluyó la heparina de bajo peso molecular, los fármacos antiinflamatorios no esteroideos, el tratamiento tópico, la cirugía y el uso de medias compresivas. Tanto la heparina de bajo peso molecular como los antiinflamatorios no esteroides redujeron la incidencia de extensión o recurrencia de la tromboflebitis superficial en aproximadamente un 70% en comparación con el placebo. Los tratamientos tópicos aliviaron los síntomas locales, pero los ensayos no informaron la progresión al tromboembolismo venoso. El tratamiento quirúrgico y el uso de medias elásticas se asociaron con una tasa inferior de tromboembolismo venoso y de progresión de la tromboflebitis en comparación con las medias elásticas solas. No se discutieron los efectos adversos de los tratamientos.
  • Según una revisión de la cochrane respecto al tratamiento de la tromflebitis: la calidad metodológica de los estudios incluidos fue deficiente y no todos los estudios informaron sobre la progresión de la enfermedad. El espectro de tratamientos incluyó la heparina de bajo peso molecular, los fármacos antiinflamatorios no esteroideos, el tratamiento tópico, la cirugía y el uso de medias compresivas. Tanto la heparina de bajo peso molecular como los antiinflamatorios no esteroides redujeron la incidencia de extensión o recurrencia de la tromboflebitis superficial en aproximadamente un 70% en comparación con el placebo. Los tratamientos tópicos aliviaron los síntomas locales, pero los ensayos no informaron la progresión al tromboembolismo venoso. El tratamiento quirúrgico y el uso de medias elásticas se asociaron con una tasa inferior de tromboembolismo venoso y de progresión de la tromboflebitis en comparación con las medias elásticas solas. No se discutieron los efectos adversos de los tratamientos.
  • Cuando consultamos las guías clínicas encontramos que….
    When we consult the clinical guidelines we find that ...
  • Cuando vamos a las guías americanas, nuestra biblia, la ACCP
    The ACCP guidelines, our bible
  • Según la ACCP 2012: se sugiere fondaparinux/HBPM a dosis profilacticas durante 45 días con un grado de evidencia 2B.
    Se sugiere anticoagular aquellos de alto riesgo de TVP: afectación de &amp;gt;5cm, afectación muy proxima al sistema venoso profundo (&amp;lt;5 cm), o presencia de factores de riesgo para ETEV. En el resto de pacientes (aquellos de bajo riesgo) se ha visto que este tratamiento no es coste efectivo (Chest 2012;141:321).
  • Además de las guías clínicas que podemos encontrar en la literatura científica al respecto…?
    In addition, Can we find any more papers about it ...?
  • La trombosis venosa profunda distal (TVP-D) incluye las venas infrapoplíteas; es decir, las venas tibiales posteriores, las peroneas y las musculares (soleas y gemelares).
  • La prevalencia de la TVP-D varía según el contexto analizado, en estudios que incluyen pacientes hospitalizados, el 80% de los casos corresponden a TVP proximales mientras que sólo el 20% representan trombosis distales o infrapoplíteas; sin embargo, algunos trabajos que han analizado pacientes ambulatorios, han reportado proporciones de hasta 70% de trombosis distales1.
  • La historia natural de las TVP en general sugiere que, en la mayoría de los casos, trombos anidados en venas distales se extienden proximalmente hasta afectar venas de mayor calibre (teoría de la trombosis ascendente), lo que llevaría a pensar que la importancia clínica de las trombosis distales no es nada despreciable. Sin embargo, estudios de revisión bibliográfica han encontrado tasas de progresión proximal que oscilan ampliamente (tanto en pacientes tratados con anticoagulación como en los no tratados) entre 0-44%, estimaciones hechas con series de trabajos y poblaciones muy heterogéneos entre sí (1). Incluso, el riesgo de progresión es mucho menor si sólo se tienen en cuenta las venas musculares soleas y gemelares. Tal como publicaron Macdonald et al, sólo el 16.3% de estas trombosis avanzaron al nivel tibial/peroneo y menos del 3% a vena poplítea o superior, ocurriendo el 90% de éstos eventos en las primeras 2 semanas de seguimiento2 .
  • A pesar de muchas investigaciones clínicas, la tasa y la significación real del EP tras una trombosis distal aislada, sigue sin estar aclarada. La tasa real de EP está sesgada por la concurrencia de EP al momento del diagnóstico de la trombosis distal o de la dificultad para diagnosticar progresión proximal de la trombosis previo a la EP. Cuando se analiza la incidencia de EP tras TVP-D aislada, la incidencia varía entre 0% y 6.2% (mediana 1.4%)3.
  • Además de las guías clínicas que podemos encontrar en la literatura científica al respecto…?
    In addition, Can we find any more papers about it ...?
  • Muertes a expensas de causas no relacionadas con ETV.
  • Muertes a expensas de causas no relacionadas con ETV.
  • Primero, solo un ensayo clínico ha demostrado la superioridad de las dosis terapéuticas completas de anticoagulantes sobre el placebo en el tratamiento de la TVP distal [12]. Además, las conclusiones de este ensayo están actualmente en duda, ya que el número de pacientes incluidos (51) fue bajo y los procedimientos utilizados para diagnosticar la recurrencia de TVP (examen clínico y pruebas isotópicas) no fueron confiables
  • Primero, solo un ensayo clínico ha demostrado la superioridad de las dosis terapéuticas completas de anticoagulantes sobre el placebo en el tratamiento de la TVP distal [12]. Además, las conclusiones de este ensayo están actualmente en duda, ya que el número de pacientes incluidos (51) fue bajo y los procedimientos utilizados para diagnosticar la recurrencia de TVP (examen clínico y pruebas isotópicas) no fueron confiables
  • Además de las guías clínicas que podemos encontrar en la literatura científica al respecto…?
    In addition, Can we find any more papers about it ...?
  • Cuando consultamos las guías clínicas encontramos que….
    When we consult the clinical guidelines we find that ...
  • En caso de diagnosticar una TVP-D aislada, existen dos alternativas terapéuticas; la primera de ellas es no iniciar terapia anticoagulante a menos que se identifique extensión proximal en ecografrías seriadas a la semana y a las dos semanas del diagnóstico; la segunda posibilidad es anticoagular desde el inicio. Una vez que se identifica progresión proximal o EP, se considera la afectación más proximal/grave y se indicará el tratamiento en consecuencia.
    Tal como se ha mencionado en el apartado anterior, ante una TVP-D aislada, las recomendaciones actuales sugieren valorar el perfil de riesgo del paciente para decidir optar por la anticoagulación o el seguimiento clínico/ecográfico. Las guías clínicas de la ACCP para terapia antitrombótica en pacientes con enfermedad tromboembólica venosa de 20167, cuyas recomendaciones están vigentes en la actualidad, propone considerar los siguientes factores de riesgo de progresión para elegir la anticoagulación: Dímero D elevado, trombosis extensa (&amp;gt; 5 cm de longitud, &amp;gt; 7 mm de diámetro o afectación de varias venas), trombosis cercana a venas proximales, no identificación de factor desencadenante, cáncer activo, historia de ETEV, paciente hospitalizado, paciente muy sintomático.
    Se optará por seguimiento ecográfico semanal durante dos semanas, en lugar de anticoagulación, en pacientes que no cumplan los criterios anteriores o con riesgo hemorrágico elevado. En caso de progresión proximal que permanece confinada a territorio distal, se recomienda iniciar anticoagulación (Grado 2C) o si se extiende a territorio proximal (Grado 1B).
    Una vez que se decide terapia anticoagulante, se recomienda emplear el mismo régimen que si se tratara de una TVP proximal. En pacientes con antecedente quirúrgico o con un factor de riesgo no quirúrgico transitorio, se recomienda anticoagulación durante 3 meses; en caso de TVP-D sin causa desencadenante identificable, se recomienda tratamiento antitrombótico durante al menos 3 meses, tiempo tras el cual se reevaluará y se considerará el riesgo/beneficio de prolongar el tratamiento.
     
  • Treatment of Acute PE Out of the Hospital
    *20. In patients with low-risk PE and whose home
    circumstances are adequate, we suggest treatment
    at home or early discharge over standard
    discharge (eg, after the first 5 days of treatment)
    (Grade 2B).
  • Treatment of Acute PE Out of the Hospital
    *20. In patients with low-risk PE and whose home
    circumstances are adequate, we suggest treatment
    at home or early discharge over standard
    discharge (eg, after the first 5 days of treatment)
    (Grade 2B).
  • Treatment of Acute PE Out of the Hospital
    *20. In patients with low-risk PE and whose home
    circumstances are adequate, we suggest treatment
    at home or early discharge over standard
    discharge (eg, after the first 5 days of treatment)
    (Grade 2B).
  • Treatment of Acute PE Out of the Hospital
    *20. In patients with low-risk PE and whose home
    circumstances are adequate, we suggest treatment
    at home or early discharge over standard
    discharge (eg, after the first 5 days of treatment)
    (Grade 2B).
  • Treatment of Acute PE Out of the Hospital
    *20. In patients with low-risk PE and whose home
    circumstances are adequate, we suggest treatment
    at home or early discharge over standard
    discharge (eg, after the first 5 days of treatment)
    (Grade 2B).
  • Treatment of Acute PE Out of the Hospital
    *20. In patients with low-risk PE and whose home
    circumstances are adequate, we suggest treatment
    at home or early discharge over standard
    discharge (eg, after the first 5 days of treatment)
    (Grade 2B).

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