2009년 11월 19일 고려대학교 특강 자료

1. 유전통계학의 오늘과 내일 양 우성 StaGen Co., Ltd 유전통계분석사업부

2. “Genetics is the science of heredity and variation in living organisms.” Wikipedia (http://en.wikipedia.org/wiki/Genetics)

3. 염색체와 유전체 정보

4. 4 DOE Human Genome Project (http://genomics.energy.gov)

6. Text National Human Genome Research Institute

7. telomere centromere telomere

8. James Watson and Francis Crick (1953)

9. Central Dogma http://en.wikipedia.org/wiki/Central_dogma_of_molecular_biology

10. Genome = Gene + Ome Genome = Whole DNA

11. Human Genome Project 1990년 휴먼게놈프로젝트 시작 2000년 DNA 염기서열 중 97% 해독 2003년 99.99% 정확도의 인간유전체지도 완성 Database : GenBank (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Genbank/)

13. 세포분열과 유전정보의 계승

14. 체세포 분열Mitosis http://www.biology.iupui.edu/biocourses/N100/2k4ch8mitosisnotes.html

15. 생식세포 분열Meiosis- 1st stage

16. 생식세포 분열Meiosis- 2ndstage http://www.biology.iupui.edu/biocourses/n100/2k4ch9meiosisnotes.html

17. (유전자좌) (우성대립형질) (열성대립형질) (유전자형)

18. 교차와 재조합Crossover & Recombination http://biology200.gsu.edu/houghton/2107%20%2709/lecture15.html

19. 재조합비율Recombination fraction 상동염색체 생식체(gamete) 생식체(gamete) or or 재조합 O 재조합 X 1-θ 재조합비율：θ

20. 재조합비율과거리Recombination fraction & Distance 2 loci사이의거리가가까우면재조합비율은 0에가까워짐 2 loci사이의거리가멀면재조합비율은 0.5에가까워짐

21. 재조합비율과거리Recombination fraction & Distance L2 L3 L1

22. 유전적거리(Genetic distance) 정의: 2개의유전자좌사이의교차횟수의기대치 단위 : M (morgan) 1M은“1회의생식세포분열에서 1회의교차가일어나는거리” 사람의전염색체에대한유전적거리 남성: 약 28M, 여성: 약 43M 물리적거리(Physical distance) 정의: 염기배열의수 단위: bp (base pair) 사람의전유전체에대한물리적거리 : 3x109 bp

23. 재조합비율(θ)과유전적거리(x)의관계 Haldane’s map function

24. 유전통계학의역사

25. 다윈의 진화론（Darwin,1859） 멘델의 법칙（Mendel, 1865） 생물계측학파 （다양성, 연속형자료） 멘델학파 （유전, 이산형자료） Galton, Pearson,Weldon Bateson, Johannsen Modern synthesis Fisher, Wright

26. 자식의 키 평균신장 Francis Galton (1822 ~1911) 부모의 평균키 E(자식의 키) = a × 부모의 평균키+ b

28. 피어슨의 Chi-square 검정

29. 적률 & 적률생성함수

30. 분포함수 & 확률밀도함수

32. Battle Round 1 다양성은 연속형 생물계측학은 실험결과와 불일치 Bateson Genetics(1905) K. Pearson Johannsen Gene (1909) Weldon 생물계측학파 멘델학파

33. Battle Round 2 멘델의 법칙은 참이다 ! 증명없는 법칙은 없다 ! R.A. Fisher K. Pearson Modern synthesis 다윈의 진화론 멘델의 유전계승법칙 돌연변이（mutation） 개체간의 다양성（variation）: 생물계측학

35. 랜덤화의 중요성 강조

36. 피셔의 exact 검정

37. 실험계획법

38. 우도（likelihood）의 개념, 최우법에 의한 추정 검정의 이론을 완성 -> Linkage analysis

39. Additive polygene model 이산과 연속의 문제를 통합 The correlation between relatives on the supposition of Mendelian inheritance.Trans. Roy. Soc, Edinb, 1918

40. Battle Round 3 E. Pearson R.A. Fisher Neyman-Pearson’s lemma Alternative hypothesis The most powerful test Confidence interval Only null hypothesis Fiducial interval J. Neyman

41. 잘못된 유전학 우생학（eugenics） 유전적으로 뒤떨어진 개인을 배제 - Galton , K. Pearson, R.A Fisher - Adolf Hitler (1931) “유전적 결함이 있는 자손 억제를 위한 법” Lysenko주의 스탈린 시대 유전적으로는 모두 평등하며, 노력에 의해 형질은 변화

42. 유전계승법칙

43. Variation

44. 유전체의0.1%가개인의 차이를 결정

46. STRP (short tandem repeat polymorphism, Microsatellite)

47. VNTR(variable number of tandem repeat)

49. STRP와 VNTR ….ATTCCGATATATAT…. ….ATTCCGATATATATATATAT…. STRP STRP : 2~5 염기의 반복 VNTR : 6~ 염기의 반복

50. 삽입과 삭제Insertion/Deletion deletion ….ATTCCGGTACTACT…. ….ATTCCGGGTACTACT…. insertion

51. (유전자좌) (우성대립형질) (열성대립형질) (유전자형)

52. 게놈 관련 연구의 대상물 유전형질（trait） 유전자형으로 인해 발생하는 결과의 공간 질적형질（qualitative trait） 양적형질（quantitative trait） 발병 비발병 2.1 6.4 9.7 병의 발병유무 검사치 표현형（phenotype）

53. Ａ a B b Ａ or a Ａ a B b B or b 멘델의 법칙 분리의 법칙 우열의 법칙 독립의 법칙 질적표현형(qualitative phenotype) 유전자형A/a A or a 연쇄의 법칙 유전 계승의 법칙 = 멘델의 법칙 + 연쇄의 법칙

54. 우열의 법칙Mendel's law of dominance (1st law) 질적표현형（qualitative phenotype） 양적표현형（quantitative phenotype） AA or Aa aa AA P(D=+|AA)=q+AA P(D=+|Aa)=q+Aa Aa XAA~N(μ1,σ12) P(D=+|aa)=q+aa aa XAa~N(μ1,σ12) Xaa~N(μ2,σ22)

55. 유전계승양식mode of inheritance 유전자형（genotype） 열성（recessive） 우성（dominant） 대립형질 A에 대해 열성 대립형질 A에 대해 우성 유전자형 AAAa aa aa Aa AA Aaaa AA

56. 침투율penetrance 완전침투 불완전침투 AA Aa aa AA Aa aa 10% 10% 50% 90% 100% 100% 100% 50% 90% 발병 비발병 발병 비발병

57. 유전자형A/a P(A)=P(a)=1/2 A or a 분리의 법칙Mendel‘s law of segregation (2nd law)

58. Ａ a B b Ａ or a B or b 독립의 법칙Mendel's law of independent assortment (3rd law) 유전자형A/a B/b AB, Ab, aB, ab

59. 연쇄(독립 법칙의 예외)linkage 재조합 비율recombination fraction 연사와 재조합 유전자좌 1 유전자좌 2

61. 발생장소 : 생식체(정자,난자), 수정란, 생식기생성이전의 배아세포

63. 다음 세대에 전달되지 않음

65. 산모연령 American Family Physician: Aug 15, 2000

66. 집단과 유전적 다형성

67. 분석대상 집단 가계정보를 가진 집단 가계정보가 없는 집단 통원환자 PMS

68. 가계정보가 있는 집단 가계의 상세한 정보를 알 수 있다면연쇄분석(linkage analysis)에 의해 정확한 분석이 가능

69. Marker locus 연쇄분석(linkage analysis) Marker locus 질환관련 유전자좌 거리(재조합비율)을 추정

70. 가계정보 모수적 연쇄분석Parametric linkage analysis 관측 유전자좌의 유전자형과 표현형 가정 질환관련 유전자좌는 2개의 대립형질 A, N을 가지고, 대립형질A에 대해 완전 우성, 완전침투율을 가짐

72. 귀무가설 대립가설 재조합 비율(θ)=0.5 재조합 비율(θ)< 0.5

73. 귀무가설의 우도

74. 대립가설의 우도 개체 1의 diplotype형：A-X/T-N의 경우

75. 개체 1의 diplotype형：A-N/T-X의 경우

76. LOD(log of odds) Score 대립가설의 최대우도 귀무가설의 우도

77. Map distance (cM) LOD score UMOD #118 #238 D16S3041 D16S3046 D16S3045 D16S3036 #123 D16S499 D16S501 D16S773 D16S772 D16S401 D16S537 D16S410 D16S412 D16S420 D16S417 D16S3056 D16S3113 D16S3133 ac002299a3 ac002302a4 ac002299a4 連鎖解析によるFamilial Juvenile Hyperuricemic Nephropathy (FJHN)疾患関連座位の探索 (鎌谷直之 数学セミナー 517, 40, 2004)

78. 66

81. 가계정보가 없는 집단 Case-control study Cohort study Intervention study 수집 임의화 개입 연구 방향 처리 A 처리 B 시간경과 시간경과 연구 방향 시간경과 수집 Case group Control group

82. AA TT+TA 발병 비발병 연관성의 강도(코호트 연구) ＋ ＋ AA TT+TA 유전자형TT+TA군의 침투율 유전자형AA군의 침투율 상대위험률(relative risk)

83. 연관성의 강도(Case-Control 연구) Case group AA TT+TA Odds 발병 오즈비(Odds ratio) 비발병 Odds 침투율은 알 수 없음 Control group

84. 상대위험률 오즈비

85. 연관성 검정Test of association Pearson’s chi-square test or Fisher’s exact test

86. Hardy-Weinberg 평형법칙Law of Hardy-Weinberg Equilibrium 세대별 대립형질의 빈도(p)는일정 ＝ 세대t random mating ＝ 세대t+1

87. Hardy-Weinberg 평형법칙Law of Hardy-Weinberg Equilibrium then if

88. HWE법칙이 성립하지 않는 이유 Random Mating 가정의 불성립 근친혼 선택결혼 (assortative mating) 집단의 구조화 데이터의 이상(Typing miss)

89. 유전계승양식의 가정 （1）우성 （2）열성 （3）유전자형 (4) Risk allele의 수 (5)allele의 수

90. 경향성 검정Cochran-Armigate test for trend Balding (2006), Nat. Rev. Genet

91. 양적형질의 경향성 검정 회귀분석 양적표현형에 정규분포를 가정 AA=0, Aa=1, aa=2으로할 때, 회귀계수가 0인지 아닌지를 검정 비모수 검정 순위상관 Kendall’s tau Spearman의 순위상관계수 선형순위상관계수 등 대립형질a의 갯수 Balding (2006), Nat. Rev. Genet

92. Haplotype과 연쇄불균형

93. C T A haplotypeand diplotype G T G Diplotype configuration 아버지 유래의 haplotype： C-T-A 어머니 유래의 haplotype： G-T-G 관측 유전자형 C/G-T/T-A/G C G T T A G

94. SNP에서Haplotype으로

95. 2n개의 haplotype n 명

96. 연쇄불균형linkage disequilibrium 연쇄 균형 상태 연쇄 불균형 상태 제2 유전자좌 제2 유전자좌 제1 유전자좌 제1 유전자좌

97. 연쇄불균형계수DCoefficient of linkage disequilibrium 연쇄불균형계수 D’

98. 절대 연쇄 불균형・완전 연쇄 불균형absolute LD & complete LD 절대 연쇄 불균형 완전 연쇄 불균형 연쇄 균형

99. 연쇄 불균형 계수r2 Haplotype빈도의 상관계수 각각의 대립형질을 등간격으로 좌표축에 나타내어 빈도의 상관계수를 계산 2nd locus freq 제2 유전자좌 b 제 1유전자좌 B A a 1st locus

100. Linkage Disequilibrium map (LD map)

101. Absolute LD Complete LD Linkage equilibrium 연쇄 불균형 계수 D’과r2 D’=1 D’=1 D’=0 r2=1 r2=0.28 r2=0

102. LD와 세대경과와의 관계 D’ θ=0.001 θ=0.01 θ=0.05 generation

103. Genome wide association study

104. 게놈와이드 연관분석(Genome-Wide Association Study, GWAS) 형질과 관련있는 유전자를 광범위하게 탐색 1,000만 SNP의 리스트 작성 30~100만 SNP chip （Invader, Illumina, Affymetrix）

105. “빈도가 높은 질환이 유전과 관계있다고 한다면 가계가 다르다 하더라도 질환의 원인이 되는 돌연변이는 공통” Common Disease Common Variant 가설

106. 직접연관과 간접연관Direct association & Indirect association Kruglyak (2008), Nat. Rev. Genet

107. ManhattanPlot

108. 집단의 구조화Population structure Balding (2006), Nat. Rev. Genet

109. EIGENSTRAT주성분분석을 이용한 집단의 구조화 탐색 1. 유전자형 데이터 ３．각SNP별로 표준화 Binom(2,MAF) ２．대립형질의 갯수 유전계승법칙의 도입 각 개체는 한세대 위로 부터 minor allele가 MAF의 확률로 전달됨

110. EIGENSTRAT의 예 HapMap데이터의 일본인과 중국인

111. 다중검정 문제The multiple testing problem Balding (2006), Nat. Rev. Genet

112. 게놈연구를 위한 연구디자인

113. “… 789 publications reporting on 802 different polymorphismsin 277 genes .” … “We systematically meta-analyzed 127 polymorphisms across69 different putative Alzheimer disease risk genes.” 나머지는 ??

114. Replication (반복검증)

115. 반복검증을 위한 3대 요소 연구의 디자인 데이터의 품질관리 유전통계분석 Cohort studysample sizeRR=3alpha =0.05power=0.8

116. 연구디자인 (검정력과 샘플사이즈) Power Sample size (#case=#control) 100

117. 100 100 GWAS Control Case Power ? ? 후보유전자 연관분석 유의수준：1.38×10-08 Control Case 유의수준：0.01 2nd stage 의 샘플사이즈 2 단계 연관분석2 Stage association study 연구전체의 유의수준：1×10-7

118. 다형 데이터의 품질관리 개체의 Call Rate ( > 0.99 ) SNP의 Call Rate ( > 0.99 ) HWE 적합성 검정 ( p > 1e-5 ) Minor Allele Frequency ( > 0.01 ) 집단의 구조화 탐색

119. 그밖의 분석기법

120. 가계정보를 이용한 연관분석 Transmission Disequilibrium Test (TDT) Ott et al. (1992) Hum Hered, 42, 337-346. Spielman et al. (1993) Am J Hum Genet, 52, 506-516. A/T A/T A/A

121. 로지스틱 회귀분석logistic regression ROC curve

122. 서양인 동양인 메타분석meta analysis CDKAL1 rs7754840

123. 대응분석Correspondence analysis

124. 생존분석Survival analysis

125. 복잡한 형질의 유전complex trait 발현 발현 발현 3p4 3q25 12q28 Additive polygene model

126. 유전체 연구의 응용

127. 개별화 의료Personalized medicine

128. 유전 카운셀링Genetic counseling ?

129. Statistical Genetics Analysis Division