Ximo Machí Ribes
Servei de Farmàcia
Hospital Vildecans
8 - Mayo - 2013
PUNTOS A TRATAR:
Introducción / epidemiología.
Historia natural de la patología.
Nuevos AAD’s: qué nos aportran de nuev...
 Desde el inicio de la triple terapia, terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) en el 96-97, se
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Criterios para tratamiento del VHC con antivirales de
acción directa en pacientes coinfectados
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Solicitud de tratamiento
con antivirales de acción
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Tratamiento
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con los nuevos AAD’s
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Boceprevir
4x200 mg tid
Boceprevir
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Telaprevir 2x375 mg tid
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Esquema de tratamiento con AADs
en pacientes con coinfección VHC/VIH
TVR
+ PegIFN/RBV
Peg-IFN /RBV
>1000 UI/m...
Reglas de parada con los nuevos AADs:
Justificación
Evitar la exposición innecesaria de los pacientes a
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28
Ensayos clínicos en pacientes con coinfección
VIH/VHC G1
2.Estudio
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Diseño del estudio 110: ensayo randomizado,
doble ciego, controlado con placebo
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(control)
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*Prior to Week 24 visit, 1 patient in this cohort was lost to follow up. SVR24 was imputed based on SVR12 for this patient...
Cinética viral reproducible
en monoinfección y coinfección
Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2011;364:2405–16
Sherman KE, e...
Conclusiones del estudio 110 de telaprevir en
coinfección
Las cifras de RVS24 en pacientes coinfectados por VIH/VHC G1 so...
Study Sponsor n HCV status
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 Elevadas tasas de respuesta EVR16 : 88% [IC 95%: 81-96%] con TVR-PegIFN-
RBV en pacientes coinfectados VIH/VHC con fraca...
Interacciones entre
antiretrovirales VIH y
triple terapia
Inhibidores de la Proteasa: Interacciones
farmacológicas
Tanto boceprevir como telaprevir se metabolizan en el hígado med...
Antirretrovirales Recomendación
Estudios finalizados
Tenofovir (TDF)
Se recomienda aumentar la supervisión clínica y
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BOCEPREVIR EN LA COINFECCIÓN VHC/VIH:
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
Antirretroviral Hallazgos Recomendación
Tenofovir Nivel...
Antirretrovirales permitidos con BOC y TVR
• Análogos de nucleósidos:
Abacavir; Emtricitabina; Lamivudina; Tenofovir
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Asociaciones contraindicadas BOC - TVR
Grupo terapéutico BOC TVR
Antiarrítmicos Precaución: amiodarona, quinidina Contrain...
Alternativas BOC - TVR
Grupo terapéutico BOC TVR
Antiarrítmicos puede emplearse lidocaína i.v.con precaución como alternat...
Fcos a usar con precacucion ….
Grupo terapéutico BOC TVR
Antagonistas del calcio amlodipino, diltiazem, felodipino, nicard...
Efectos adversos aditivos:
INF,RBV,AAD’s,EFV,AZT,ddI, d4T
Neutropenia
El IFN es un depresor de la médula ósea que inhibe varios factores de crecimiento
hematopoyético. Esta supresi...
Toxicidad mitocondrial
Es bien conocido que la toxicidad mitocondrial secundaria al tratamiento con ITIAN es consecuencia
...
Conclusione
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• Los coinfectados por el VIH y el VHC son especialmente difíciles de
tratar.
• Progresan hacia cirrosis más...
GRACIAS A TODOS …
“QUI PEIXET
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S’HA DE
MULLAR”
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EL CULET
S’HA DE
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  • Patients with compensated cirrhosis should be treated (…) in order to prevent short to mid-term complications
  • Importante hacer esta distinción, no solo porque los costes asociados a cada tipo de paciente son diferentes (distintos tipos de terapia a seguir), sino que además el % de respuesta es significativamente distinto entre los grupos.
    Al menos del 86%: ya que el 14% de la población está diagnosticada, pero eso no significa que haya empezado un tratamiento
    SVR = A sustained virologic response (SVR), defined as an absence of circulating virus 6 months after stopping therapy,
  • Triple terapia en coinfectado vih vhc - 8-5-13

    1. 1. Ximo Machí Ribes Servei de Farmàcia Hospital Vildecans 8 - Mayo - 2013
    2. 2. PUNTOS A TRATAR: Introducción / epidemiología. Historia natural de la patología. Nuevos AAD’s: qué nos aportran de nuevo? Recomendaciones sociedades y agencias reguladoras. Solicitud de tratamiento con antivirales de acción directa en pacientes coinfectados (requisitos). Tratamiento coinfección VIH-VHC con los nuevos AAD’s. Nuevos datos clínicos. Interacciones entre antiretrovirales VIH y triple terapia. Efectos adversos aditivos. Conclusiones.
    3. 3.  Desde el inicio de la triple terapia, terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) en el 96-97, se ha observado una disminución de las tasas de éxitus y SIDA y ha aumentado el número de pacientes infectados por el virus del VIH-1 (1).  El VIH ha pasado de ser una enfermedad mortal a ser una enfermedad crónica controlable.  La introducción del TARGA → una gran reducción de la mortalidad, pero…. 1. EUROHIV. HIV/AIDS Surveillance in Europe: End.year report 2006, available at http://www.eurohiv.org/index.reports.eng.htm) Introducción / epidemiologia  … sigue siendo superior a la mortalidad en la población general de la misma edad.
    4. 4.  CROI 2009: Los eventos SIDA ya no son la principal causa de muerte en los pacientes infectados por el VIH-1, según la cohorte D:A:D :Data collection on Adverse events of antiretroviral Drugs (incluye más de 33000 pacientes de 11 cohortes de Europa, USA, Australia) las principales causas de muerte por orden de frecuencia son, la enfermedad hepática, neoplasias no SIDA y la enfermedad cardiovascular que constituiría la 4ª causa de muerte (2). 2. Smith, et al. CROI 2009. Oral presentation 145.
    5. 5. Alta prevalencia de Hepatitis C en la población VIH+ (Cohorte EuroSIDA: 33% coinfección) Rockstroh J, et al. J Inf Dis 2005;192:992–1002 South: 695 = 41.4% North: 359 = 23.2% Central: 293 = 19.6% East: 613 = 46.9% Regions: South Central North East • Europa: 33% de forma global (1960/5957 pacientes) • Sur de Europa: 41.4% Viladecans: 27% coinfecciónViladecans: 27% coinfección
    6. 6. Distribución de genotipos VHC en la cohorte EuroSIDA Northern Europe 0 20 40 60 1 2 3 4 Southern Europe Central Europe Eastern Europe 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 Distribution of HCV by genotype (1–4) in European regions Genotype Rockstroh J, et al. J Inf Dis 2005;192:992–1002; CI: confidence interval; AB: antibody Patients(%)
    7. 7. tratamiento farmacológicotratamiento farmacológico Es una enfermedad curable cuya evolución natural conduce a cirrosis, estado a partir del cual se desarrollan el resto de complicaciones, con un importante impacto económico y en la vida del paciente ¿Porqué son necesarios nuevos tratamientos farmacológicos? El estándar de tratamiento (Biterapia) ofrece tasas de curación limitadas 50% RVS G1 (especialmente en pacientes pretratados), con un impacto en la calidad de vida del paciente durante un largo periodo de tiempo (48 semanas) Infección aguda Infección aguda Infección crónica Infección crónica Cirrosis compensada Cirrosis compensada Cirrosis descompensada Cirrosis descompensada HepatocarcinomaHepatocarcinoma Hemorragia por varices Hemorragia por varices Encefalopatía hepática Encefalopatía hepática AscitisAscitis TrasplanteTrasplante FallecimientoFallecimiento 1 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of HCV infection; Modelo adpatado de Enf Emerg 2003;5(2):90-96 M. Buti y M. Casado, Hoofnagle 1997, Thein 2008, Seef 6 meses 1-2 años hasta 10-20 años 20 – 30 años CuraciónCuración “El objetivo del tratamiento es erradicar la infección por el VHC con el fin de prevenir las complicaciones de la enfermedad hepática relacionada con el VHC, incluyendo necroinflamación, fibrosis, cirrosis, hepatocarcinoma, y la muerte.” 1 “El objetivo del tratamiento es erradicar la infección por el VHC con el fin de prevenir las complicaciones de la enfermedad hepática relacionada con el VHC, incluyendo necroinflamación, fibrosis, cirrosis, hepatocarcinoma, y la muerte.” 1 1999- 2003: Desde introducción del tratamiento: (peginterferon alfa 2A/2B + ribavirina) han disminuido el número de trasplantes/año, muertes/año, coste/año …. Ahora con el nuevo SOC (triple terapia) mejoraran las estadíasticas. 1999- 2003: Desde introducción del tratamiento: (peginterferon alfa 2A/2B + ribavirina) han disminuido el número de trasplantes/año, muertes/año, coste/año …. Ahora con el nuevo SOC (triple terapia) mejoraran las estadíasticas. ¿Qué futuro les espera a los que no responden?¿Qué futuro les espera a los que no responden? Historia natural de la patología.
    8. 8. Coinfectados VIH/VHC: mayor incidencia de descompensación hepática Lo Re V, et al. 19th IAC; Washington, DC; July 22-27, 2012; Abst. WEAB0102. El riesgo de descompensación hepática es un 83 % mayor en el grupo de pacientes coinfectados (aHR 1.83, IC 95%: 1.54 -2.18) 0 0,1 0,2 CumulativeIncidence Years to Hepatic Decompensation P<0.001 HIV/HCV-coinfected HCV-monoinfected 0.074 0.048 Incidencia acumulada de descompensación hepática 1997 2010
    9. 9. Telaprevir Boceprevi r La inhibición de la serina proteasa NS3/4A del VHC tiene un doble efecto: - Suprimir el procesamiento de la poliproteína, inhibiendo directamente la replicación viral - Restaurar la respuesta inmune innata, al permitir la activación del IRF3 Bryan R. et al. Science 300, 1100 (2003) Nuevos AAD’s: qué nos aportran de nuevo? Nuevo mecanismo de acción afectando al ciclo replicativo viral Mejor cinética viral Más eficacia
    10. 10. S 2 4 8 12 -4 -3 -2 -1 0 1 60% EVR Treatment Week Log10HCVRNA(IU/mL) (ChangefromBasline) CINÉTICA VIRAL CON PEGIFN/RBVCINÉTICA VIRAL CON PEGIFN/RBV
    11. 11. CINÉTICA VIRAL CON AAD’sCINÉTICA VIRAL CON AAD’s Poordad F, et al. J Hepatol 2010; 52(Suppl. 1):S121–S122
    12. 12. 100 80 60 40 20 0 TasasRVS(%) 2–7% IFN1 16–28% IFN + RBV1 42–54% Peg- IFN + RBV2–4 63–79%* DAA + Peg- IFN + RBV5,6 1. McHutchison JG, et al. N Engl J Med 1998;339:1485–92; 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002;347:975–82 3. Manns MP, et al. Lancet 2001;358:958–65; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004;140:346–55 5. Telaprevir EU SmPC; 6.Boceprevir EU SmPC*Treatment-naïve patients AAD’s: Nuevo SOC en el VHC genotipo 1
    13. 13. Agencia Evaluadora NICE (Reino Unido) → AAD’s: también para pacientes coinfectados
    14. 14. Guía Europea de la EACS (Nov. 2.012) 15
    15. 15. Criterios y recomendaciones generales para el tratamiento con boceprevir y telaprevir de la hepatitis crónica C en pacientes infectados por el VIH •El uso de medicamentos autorizados en condiciones distintas a las establecidas en ficha técnica cae dentro de la esfera de la práctica clínica, y por tanto, en el ámbito de responsabilidad del médico prescriptor en su interacción con el paciente. Por ello, como norma general, no se requiere ninguna autorización previa de carácter administrativo. Sin embargo, se considera que existen pacientes que no pueden ser incluidos en estos ensayos clínicos y que podrían beneficiarse del tratamiento con estos medicamentos sin esperar a su autorización. Los pacientes co-infectados candidatos a triple terapia con interferón pegilado, ribavirina y un inhibidor de la proteasa del VHC (boceprevir o telaprevir) han de cumplir todos los criterios siguientes (1 a 7) (Actualizado 26 de Julio de 2012)
    16. 16. Criterios para tratamiento del VHC con antivirales de acción directa en pacientes coinfectados • Criterios dependientes del VHC (1) Infección por VHC genotipo 1, independientemente de que el paciente haya recibido o no tratamiento previo para el VHC (2) Fibrosis F3 y F4 confirmada por biopsia hepática o rigidez hepática medida por Fibroscan >9.5 Kilopascales (3) Hepatopatía compensada (Child-Pugh grado A) (4) Concentración de hemoglobina >11 g/dl en mujeres y >12 g/dl en hombres • Criterios dependientes del VIH (5) Pacientes con tratamiento antirretroviral • Linfocitos CD4+ totales en sangre periférica >100 /ml o porcentaje de linfocitos CD4+ >12% • Carga viral plasmática de VIH <1000 copias/ml Estar suficientemente motivado para ser adherente a esta terapia
    17. 17. Solicitud de tratamiento con antivirales de acción directa en pacientes coinfectados
    18. 18. Solicitud de tractament de la hepatitis C 1-Dades personals del pacient 2-Circumstàncies clíniques i tractament prèvi. Edat al diagnòstic: Circumstàncies clíniques de tractament i diagnòstic Hepatitis crònica Trasplantament hepàtic Complicacions extrahepat Hepatitis aguda Hemodiàlisis VIH+ Tractament prèvi amb interferó (IFN) No IFN IFN+RBV IFNpegilat+RBV Durada del tractament previ (mesos) Tipus de resposta al tractament previ Recidiva: si no No responedor: parcial nul resposta desconeguda
    19. 19. 3-Estat serològic i dades analítiques: ESTAT SEROLÒGIC: RNA-VHC Anti-VHC RNA (qualitatiu) Genotip Data de determinació DADES ANALÍTIQUES: Hemoglobina (g/l) Leucòcits Plaquetes ALT (UI/l) Data de determinació 4-Proves addicionals (obligatories per genotip 1 i tractament amb agents antivirals directes) Polimorfisme d’IL-28B CC CT TT Determinació del grau de fibrosi hepàtica Grau de Fibrosi hepatica (0-4) Mètode de determinació utilitzat
    20. 20. objetivo
    21. 21. 1. En función de si han recibido tratamiento anterior Pacientes candidatos tratamiento con un AAD con recaídacon recaída respuesta parcial respuesta nula Recaedores/ Recidiva cargaviral(ARN-VHC) naïve (sin tratamiento previo) naïve (sin tratamiento previo) previamente tratados/retratadospreviamente tratados/retratados con respuesta parcial con respuesta parcial con respuesta nula con respuesta nula 2. En función de la RESPUESTA al tratamiento recibido Llegan a RVF o RVS, Pero detectables despues Nunca bajan > 2log Disminución > 2log Límite detec < 25 UI/l Indetectables Criterios de respuesta bajan > 2log a la w12, Pero RVF detectable
    22. 22. Tratamiento coinfección VIH-VHC con los nuevos AAD’s (Triple terapia)
    23. 23. Tratamiento “tradicional” coinfección VIH-VHC (Biterapia)
    24. 24. Boceprevir 4x200 mg tid Boceprevir 4x200 mg tid Telaprevir 2x375 mg tid Telaprevir 3x375 mg Bid Telaprevir 2x375 mg tid Telaprevir 3x375 mg Bid 25 Pauta posológica: TVP vs BOC
    25. 25. 4840 12 3624 Esquema de tratamiento con AADs en pacientes con coinfección VHC/VIH TVR + PegIFN/RBV Peg-IFN /RBV >1000 UI/mL: Interrumpir 3 fármacos >1000 UI/mL: Interrumpir 3 fármacos Detectable: Interrumpir PR BOC+ Peg-IFN + RBV Peg-IFN + RBV ≥100 UI/mL: Interrumpir todos fármacos Detectable: Interrumpir todos fármacos Detectable: Interrumpir PR
    26. 26. Reglas de parada con los nuevos AADs: Justificación Evitar la exposición innecesaria de los pacientes a tratamiento con toxicidades asociadas cuando la probabilidad de RVS es baja Evitar la aparición de variantes resistentes Los AADs no deberían emplearse en monoterapia porque existe una alta probabilidad de seleccionar resistencias empleando este regimen Por estas razones, se deberán cumplir estrictamente las reglas de parada AAD: Antivirales de acción directa
    27. 27. 28
    28. 28. Ensayos clínicos en pacientes con coinfección VIH/VHC G1 2.Estudio 110
    29. 29. Diseño del estudio 110: ensayo randomizado, doble ciego, controlado con placebo Part A: no ART Follow-up PR48 (control) PR SVR Pbo + PR T12/PR TVR + PR Follow-up SVR PR Follow-up PR48 (control) PR SVR Pbo + PR T12/PR TVR + PR Follow-up SVR PR Part B: ART (EFV+TDF+FTC or ATV/r+TDF+FTC or 3TC) 240 48 72Weeks 12 36 60 SVR12 SVR12 SVR12 SVR12 1:1 2:1 TVR: 750 mg q8h or 1125 mg q8h (with EFV); P: 180 µg/wk; R: 800 mg/day or weight-based (1000 mg/day if weight <75 kg, 1200 mg/day for if weight ≥75 kg; France, Germany, n=5 patients) Pbo: Placebo; FTC: emtricitabine; 3TC: lamivudine; LLOQ: lower limit of quantification; LOD: limit of detection Dieterich DT, et al. CROI 2012. Abstract 46
    30. 30. *Prior to Week 24 visit, 1 patient in this cohort was lost to follow up. SVR24 was imputed based on SVR12 for this patient. Estudio 110: RVS en la semana 24 después del final del tratamiento (RVS 24)* n/N = 5/7 11/16 12/15* 28/38 2/6 4/8* 4/8 10/22 PatientswithSVR(%) No ART EFV/TDF/FTC ATV/r/TDF/FTC Total 5/7 71 69 80 74 33 50 50 45 . Sulkowski MS. et al. AASLD 2012. Abstract 54
    31. 31. Cinética viral reproducible en monoinfección y coinfección Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2011;364:2405–16 Sherman KE, et al. Hepatology 2011;54(Suppl. S1): Abstract LB-8 DT Dieterich et al., CROI 2012
    32. 32. Conclusiones del estudio 110 de telaprevir en coinfección Las cifras de RVS24 en pacientes coinfectados por VIH/VHC G1 son más altas en pacientes que recibieron triple terapia con telaprevir en comparación con los pacientes tratados con biterapia  T/PR 74%  PR 45% La concentración de telaprevir no varía en función de si los pacientes se encuentran o no bajo tratamiento antirretroviral o del régimen de fármacos El perfil de seguridad y tolerabilidad es comparable con el observado previamente en pacientes monoinfectados por genotipo 1 Dieterich DT, et al. CROI 2012. Abstract 46
    33. 33. Study Sponsor n HCV status HIV treatment HIV viral load (copies/mL) CD4 (cells/mm3) End INSIGHT C3008 (Phase III)1 Janssen 150 Naïve Experienced HAART <50 >300 2014 Study 115 (Phase III)3 Vertex 160 Naïve Experienced HAART Not available Not available 2015 ANRSHC26 TELAPREVIH (Phase II)4 ANRS 80 Experienced HAART <50 >200 2014
    34. 34. vBT: viral breakthrough Proportionofpatientswith HCVRNA<15IU/ml(%) 11 16 34 13 12 1012 3027 6 15 21 F1 F2 F3 F4 Treatment response Fibrosis stage Anti-retroviral therapy Eficacia: ARN-VHC semana 16 Cotte L, et al. CROI 2013, Abstract 36
    35. 35.  Elevadas tasas de respuesta EVR16 : 88% [IC 95%: 81-96%] con TVR-PegIFN- RBV en pacientes coinfectados VIH/VHC con fracaso a un tratamiento previo.  La EVR16 no parece verse afectada por el estado de fibrosis, la respuesta al tratamiento previo con PegIFN-RBV o los antirretrovirales asociados.  Los efectos adversos hematológicos son frecuentes, a pesar de un manejo proactivo de la anemia, pero no conllevan interrupción del tratamiento.  No se observaron EAs inusuales previamente no descritos  No se detectó ningún ¨breakthrough¨ del VIH  Es esperable una tasa elevada de RVS con TVR-PegIFN-RBV en esta población ¨difícil de tratar¨ CONCLUSIONES
    36. 36. Interacciones entre antiretrovirales VIH y triple terapia
    37. 37. Inhibidores de la Proteasa: Interacciones farmacológicas Tanto boceprevir como telaprevir se metabolizan en el hígado mediante CYP3A4 Los fármacos que inducen intensamente el CYP3A4 reducirán los niveles de plasma de estos IPs y reducirán la eficacia del tratamiento del VHC Los niveles plasmáticos de cualquier fármaco que compita por el metabolismo con CYP3A4 pueden afectarse por estos IPs, lo que puede producir toxicidad Aproximadamente la mitad de fármacos se metabolizan por el CYP3A4 Deberán evitarse ciertos fármacos antes de iniciarse el tratamiento con telaprevir o boceprevir www.hep-druginteractions.org
    38. 38. Antirretrovirales Recomendación Estudios finalizados Tenofovir (TDF) Se recomienda aumentar la supervisión clínica y analítica Efavirenz (EFV) Se debe utilizar telaprevir 1.125 mg (3 comprimidos) cada 8 horas Etravirina y rilpivirina No se requiren ajustes de dosis Atazanavir/r (ATV/r) Se recomienda un seguimiento clínico y analítico por si aparece hiperbilirrubinemia Raltegravir (RAL) No se requiren ajustes de dosis. Fosamprenavir/r (FPV/r) Lopinavir/r (LPV/r) No se recomiendan Estudios en marcha Darunavir Por el momento, no se recomienda la administración concomitante de darunavir/ritonavir con telaprevir ENSAYOS CLÍNICOS DE INTERACCIONES ENTRE TELAPREVIR Y ARVs
    39. 39. BOCEPREVIR EN LA COINFECCIÓN VHC/VIH: INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS Antirretroviral Hallazgos Recomendación Tenofovir Niveles de Tenofovir y boceprevir sin cambios No necesarios ajustes de dosis Efavirenz Las concentraciones plasmáticas valle de boceprevir se redujeron Significado clínico de los hallazgos del estudio poco claros Atazanavir (ATV/r) Reducción de la concentración valle media de ATV en un 49% No recomienda la coadministración de boceprevir con ATV Lopinavir (LPV/r) • Reducción de la concentración valle media de LPV en un 43% • Reducción del ABC de boceprevir en un 45% No recomienda la coadministración de boceprevir con LPV Darunavir (DRV/r) •Reducción de la concentración valle media de DRV en un 59% • Reducción del ABC de boceprevir en un 32% No recomienda la coadministración de boceprevir con DRV Raltegravir (RAL) Niveles de Raltegravir y boceprevir sin cambios No necesarios ajustes de dosis Etravirina (ETV) Reducción de la concentración plasmática de etravirina de aproximadamente el 25% (ABC=23%, Cmax= 24% y Cmin=29%) No recomienda la coadministración de boceprevir con ETV
    40. 40. Antirretrovirales permitidos con BOC y TVR • Análogos de nucleósidos: Abacavir; Emtricitabina; Lamivudina; Tenofovir • No Análogos de nucleósidos: No está permitido ninguno por el momento No No • Inhibidores de la proteasa: No está permitido ninguno por el momento • Inhibidores de la integrasa: Raltegravir • Inhibidores de la entrada (Maraviroc): No están permitidos por el momento • Inhibidores de la fusión (Enfuvirtide): No están permitidos por el momento • Análogos de nucleósidos: Abacavir; Emtricitabina; Lamivudina; Tenofovir • No Análogos de nucleósidos : • Efavirenz (incrementando la dosis de telaprevir a 1.125 mg/8h) • Etravirina (200 mg c/12 horas) junto con telaprevir a la dosis habitual (750 mg/8h) • Rilpivirina (pendiente actualización) • Inhibidores de la proteasa: • Atazanavir/ritonavir • Inhibidores de la integrasa: Raltegravir • Inhibidores de la entrada (Maraviroc): No están permitidos por el momento • Inhibidores de la fusión (Enfuvirtide): No están permitidos por el momento (6) Antirretrovirales permitidos con boceprevir (7). Antirretrovirales permitidos con telaprevir 42 (Actualizado 26 de Julio de 2012)
    41. 41. Asociaciones contraindicadas BOC - TVR Grupo terapéutico BOC TVR Antiarrítmicos Precaución: amiodarona, quinidina Contraindicadas: amiodarona, quinidina, Anticonceptivos ↑drospirenona (solo para B). ↓estrogenos (B,T) riesgo ineficacia Antiepilépticos No recomendados: carbamazepina (B), fenobarbital (B), fenitoína (B) Antihistamínicos astemizol (T) –no comercializado-, terfenadina (T) Antimaláricos lumefantrina (B), halofantrina (B) Antipsicóticos pimozida Benzodiacepinas midazolam o triazolam Bloq. alfa-1 adren alfuzosina (T) Citostáticos Inhibidores de tirosina-kinasa (B), alcaloides de la vinca (no en fichas tecnicas, teórico) Corticoides inhal/nas: fluticasona y budesonida; Precaución dexametasona oral/iv (inductor 3A4) (T) Ergotamínicos dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina Procinéticos cisaprida (T) –no comercializado-; domperidona (3A4) evitar (T) Estatinas lovastatina (B y T), simvastatina (B y T), atorvastatina (solo aplica a T) Fcos para HT pulmonar sildenafilo (T) o tadalafilo (T) para esta indicación. Precaucion: bosentan inductor CYP3A4. Fcos disfunc. erectil No recomendados: sildenafilo y vardenafilo. Para tadalafilo ↓10 mg/72h (T) Productos naturales Hierba de San Juan ((Hypericum perforatum) (T) Tuberculostáticos Rifampicina (T:↓92% AUC v. sanos) 1 B: boceprevir Victrelis ® EMA-EPARS 8/2012. 2 T: telaprevir Incivo ® EMA-EPARS 4/2012
    42. 42. Alternativas BOC - TVR Grupo terapéutico BOC TVR Antiarrítmicos puede emplearse lidocaína i.v.con precaución como alternativa a amiodarona, quinidina Anticonceptivos + métodos de barrera Antiepilépticos levetiracetam (elim renal inalterado 66%; independiente del citocromo P450) Antihistamínicos cetirizina Antihipertensivos IECAs (citocromo P450 no interviene) menor riesgo que antag del calcio (elim x CYP3A4) Benzodiacepinas lorazepam Corticoides inh beclometasona Antimigrañosos Sumatriptan o rizatriptan (eliminados x MAO) (evitar eletriptan:metab mayoritario CYP3A4) Procinéticos metoclopramida Estatinas atorvastatina max 20 mg/día puede emplearse con BOC (segun FDA para inh potentes 3A4) pitavastatina (elim. mayoritaria por glucuronidación, no S de Pgp pero sí S de OATP1B1) Iniciar dosis bajas + aumento progresivo (teóricamente rosuvastatina, pero se han descrito aumentos importantes con IP/r del VIH) Fcos para HT pulmonar Epoprostenol (degradación enzimática), treprostinil ? (elim x CYP 2C8) Fcos disfunc erectil tadalafilo ↓10 mg/72h (T) recordar: sildenafilo y vardenafilo no recomendados (T) Productos naturales IRSS (margen terapeutico amplio) como alternativa a Hypericum Tuberculostáticos Rifabutina (precaución) (FT TVR no recomienda inductores); evitar rifamicinas: usar moxifloxacino… Vegiga hiperactiva Tolterodina (eliminación x CYP2D6; precaución en metab lentos del 2D6: mayor metab x 3A4) como alternativa a oxibutinina (elim CYP3A4) 1 B: boceprevir Victrelis ® EMA-EPARS 8/2012. 2 T: telaprevir Incivo ® EMA-EPARS 4/2012
    43. 43. Fcos a usar con precacucion …. Grupo terapéutico BOC TVR Antagonistas del calcio amlodipino, diltiazem, felodipino, nicardipino, nifedipino, nisoldipino, verapamilo (solo en FT TVR) Antiarrítmicos flecainida, propafenona , digoxina, lidocaina i.v. (solo en FT TVR) Antiasmáticos Salmeterol (↑QT) (solo en FT TVR) Antibióticos claritromicina, eritromicina, telitromicina (solo en FT TVR) Anticoagulantes ¿? warfarina, dabigatran Anticonceptivos Drospirenona: riesgo ↑K: considerar otros De cualquier tipo y terapia sustitutiva hormonal con estrógenos. Antidepresivos ↓21% AUC escitalopram (no ajuste) ↓35% AUC escitalopram trazodona (3A4) Antifúngicos Con ketoconazol ↑ 131% AUC BOC Otros: no hay datos itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol Antiinflamatorios-antigotosos Colchicina (TVR) contraindicado en insuf renal ó hepat. Resto: ↓dosis Benzodiacepinas/otros hipnóticos midazolam i.v. (bajo estrecha vigilancia) Preferido: lorazepam. Resto precaucion: inicio dosis bajas.↑35% alprazolam y↓50% zolpidem con TVR Bloq alfa-adrenergicos ↑metab CYP3A4 (no en FT, teórico): doxazosina, tamsulosina Fcos HPB inh 5-alfa reductasa ↑metab CYP3A4 (no en FT, teórico): finasterida, dutasterida Inmunosupresores Ciclosporina, tacrolimus, sirolimus ciclosporina, tacrolimus, sirolimus
    44. 44. Efectos adversos aditivos: INF,RBV,AAD’s,EFV,AZT,ddI, d4T
    45. 45. Neutropenia El IFN es un depresor de la médula ósea que inhibe varios factores de crecimiento hematopoyético. Esta supresión es dosis-dependiente y afecta en diferente forma y grado a todas las series hematológicas. Manejo: grado 3 (<750/mm3) y 4 (<500/mm3) (Reduccón dosis INF vs Factores estimulantes de colonias de granulocitos: filgrastim) Anemia Existe un mayor riesgo de anemia grave (Hb<10 gr/dl) en los enfermos coinfectados que reciben IFN-peg y RBV son un nivel basal de Hb inferior a 13 ó 14 gr/dl, una mayor disminución del nivel de Hb en la semana 4 de terapia, un peso corporal basal inferior a 65 Kg y el uso concomitante de zidovudina (AZT). Efecto depresor de la médula ósea del AZT y hemólisis por parte de la RBV. (Reduccón dosis RBV vs Factores estimulantes de colonias de eritrocitos: EPO’s) Plaquetopenia Por lo que se refiere al manejo de la trombopenia en los pacientes coinfectados, la ficha técnica de IFN- peg alfa-2a recomienda disminuir la dosis a 135 μg/semana si el recuento de plaquetas es menor de 50000/mm3 y suspender definitivamente el fármaco si el nivel es inferior a 25000/mm3. Por otro lado, la ficha técnica de IFN-peg alfa-2b indica reducir la dosis un 50% cuando el nivel de plaquetas es inferior a 80000/mm3 y suspenderlo si el nivel es inferior a 50000/mm3.
    46. 46. Toxicidad mitocondrial Es bien conocido que la toxicidad mitocondrial secundaria al tratamiento con ITIAN es consecuencia de la inhibición de la polimerasa gamma que interviene en la síntesis del ADN mitocondrial (ADNmt). didanosina (ddI) y estavudina (d4T) los fármacos que producen en mayor medida esta alteración. La toxicidad mitocondrial puede ser asintomática o presentarse como hiperlactacidemia sintomática, acidosis láctica, pancreatitis, miopatía o neuropatía periférica. La interacción entre RBV y el TAR que incluye ddI, ocasiona un aumento de la frecuencia de aparición de síndromes relacionados con la disfunción mitocondrial . (evitar ddI) No se ha observado una clara asociación entre la toxicidad mitocondrial y la terapia con d4T, cuando no está acompañada por ddI en el régimen antirretroviral.(evitar en lo posible d4T.) Efectos adversos neuropsiquiátricos Todos los pacientes que vayan a iniciar un tratamiento con IFN-peg y RBV necesitan ser preguntados acerca de la presencia de síntomas indicativos de alguna patología psiquiátrica y datos previos de depresión, psicosis, melancolía o de intentos de suicidio. Si existiera alguna de estas situaciones, el enfermo debería ser evaluado por un psiquiatra antes de comenzar la terapia, para conocer si la situación del sujeto permite hacerlo, y, si es así, valorar la necesidad tanto de un seguimiento estrecho como de un tratamiento farmacológico profiláctico. Manejo: INF vs Efavirenz (mantener en lo posible el TARGA)
    47. 47. Conclusione s • Los coinfectados por el VIH y el VHC son especialmente difíciles de tratar. • Progresan hacia cirrosis más rápidamente y responden peor a las terapias basadas en interferón y ribavirina (BITERAPIA). • Los nuevos antivirales de acción directa representan el futuro terapéutico. Mayor tasas de RVS. Comparables a monoinfectados. • El conocimiento del manejo de la triple terapia en coinfectados, y el abordaje multidisciplinar permitirá lograr nuestros objetivos con más eficiencia.
    48. 48. GRACIAS A TODOS … “QUI PEIXET VOL MENJAR EL CULET S’HA DE MULLAR” “QUI PEIXET VOL MENJAR EL CULET S’HA DE MULLAR”

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