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Dr. Manuel Valencia / Medico Psiquiatra
 En 1950 aparece Clorpromazina, que
fue la primera droga dada a un
paciente psicótico en Francia. (Delay y
Deniker, 1952).
 Sin embargo, con el tiempo, los
efectos adversos de las medicaciones
neurolépticas comenzaron a ser un
problema mayor.
 Por ejemplo, la mayoría de los pacientes
se quejaba de parkinsonismo
iatrogénico, distonía, pensamiento
enlentecido, afecto aplanado, acatisia,
diskinesia tardía.
 Estos efectos colaterales eran incómodos
para los pacientes que tomaban
neurolépticos y, en muchos casos,
condujo a una pobre adherencia al
tratamiento.
 La aparición de los antipsicóticos
atípicos en 1960 revolucionó el
tratamiento de dicha afección,
disminuyendo los efectos adversos
extrapiramidales y disquinesias tardías,
actuando sobre los síntomas globales de
la esquizofrenia, aún a dosis efectivas
produciendo un efecto antipsicótico
superior a los antipsicóticos clásicos.
 Se clasifican según su estructura química
o anillo central de la molécula:
 Dibenzodiazepinas: clozapina, olanzapina,
quetiapina, zotepina, amozapina.
 Benzisoxasol: risperidona
 Benzamidas sustituidas: amisulpride,
remoxisulpride.
 Benzotiazolilpiperazinas: ziprasidona.
 Arilpiperiditindoles: sertindol
 Por su mecanismo de acción, trascienden la
teoría dopaminérgica sobre la fisiopatogenia
del cuadro.
 Bloquean, como los convencionales,
receptores dopaminérgicos D2 y suman el
antagonismo serotoninérgico 5HT 2 a.
Muestran la interacción entre los sistemas de
neurotransmisión dopaminérgico y
serotoninérgico.
 El bloqueo D2 en la vía mesolímbica explica
la disminución de los síntomas positivos.
 Pero hay otras dos cualidades – la menor
incidencia de efectos adversos y la mayor
eficacia sobre síntomas negativos- vinculadas
al bloqueo 5HT2A en otras vías.
 Esta vía va de la sustancia nigra al estriado y
regula los movimientos.
 En ella, la serotonina se opone a la liberación
de dopamina. El bloqueo 5HT2A revierte el
bloqueo D2. Explica la baja producción de
SEP o discinesias tardías.
 Esta vía va del hipotálamo a la glándula pituitaria.
 Como en la vía anterior, la serotonina inhibe la
liberación de dopamina. Habitualmente la
dopamina inhibe la prolactina y, a la inversa, la
serotonina la estimula.
 El bloqueo D2 causa hiperprolactinemia pero el
5HT2A revierte esta acción. Por la regulación
recíproca sobre el sistema, dopamina y
serotonina se anulan mutuamente. Los atípicos
tienen, por lo tanto, menor tendencia a elevar las
concentraciones de prolactina.
 El déficit primario de dopamina en esta vía
estaría involucrado en los síntomas negativos de
esquizofrenia.
 Los atípicos pueden incrementar la liberación de
dopamina en esta vía y esto correlaciona con su
eficacia sobre la dimensión negativa de la
esquizofrenia.
 Se refiere tanto a las alteraciones cognitivas
transversales como a la posibilidad de reducir los
déficits asociados a la esquizofrenia siguiendo el
curso longitudinal de la enfermedad.
1958
 Clozapina se sintetizó en 1958 en Suiza.
 Hippius y otros investigadores cambiaron
este “dogma neuroléptico” y apoyaron el
desarrollo de clozapina en Alemania.
 Lamentablemente apareció un efecto adverso
grave, cuando se reportó agranulocitosis
durante el tratamiento con clozapina en 13
pacientes en Finlandia, de los cuales 8 de
ellos habían muerto.
 En base a este hecho se pensó en la
posibilidad de indicar clozapina a pacientes
con enfermedad severa que no habían
respondido al tratamiento con agentes
convencionales.
 Fue aprobada por la FDA en 1990. Este fue el
inicio para la aprobación en otros países.
 El estudio de clozapina ha cambiado el
panorama de la actual visión de la
farmacología sobre esquizofrenia.
 Relación entre estructura química y
actividad
 Clozapina pertenece al grupo de antipsicóticos
tricíclicos conocidos como dibenzapinas. Este
grupo está caracterizado por un anillo central
con siete sitios de unión. En este grupo se
incluye a los agentes tipo loxapina
(dibenzoxapinas) y los agentes similares a
clozapina (dibenzodiazepinas).
 Las modificaciones realizadas sobre los
componentes del grupo tipo clozapina han
resultado en el desarrollo de agentes tales
como olanzapina y quetiapina.
 El pico plasmático a las 2 v.o.
 Su vida media de eliminación es de
aproximadamente 12 h.
 Los pacientes habitualmente alcanzan la
meseta de la concentración plasmática en
menos de 1 semana.
 Cuando se administran junto a clozapina
drogas con alta afinidad por las proteínas
plasmáticas se pueden incrementar los
niveles de clozapina libre, si bien el nivel total
puede permanecer sin cambios.
 Clozapina sufre un amplio primer paso en
hígado e intestino.
 Si bien es predominantemente metabolizada
por el citocromo P450 1A2, P450 2D6 el 3A3
también contribuye.
 Esta biodisponibilidad varía entre 27 y 47.
 El 80% de la clozapina administrada aparece
en orina y heces como metabolito. Menos del
5% del componente original aparece sin
cambios en la orina.
 El dosaje plasmático puede ser de utilidad en
el monitoreo de los pacientes tratados con
clozapina.
 La literatura muestra que los pacientes son
más respondedores cuando los niveles
plasmáticos son superiores a 350 ng/ml.
 Así, de una dosis habitual diaria de 300-400
mg (alrededor de 5 mg/kg) se asocia con
niveles plasmáticos entre 200-400 ng/mL.
 Niveles altos tales como 600 ng/mL, no se
asocian con mayor probabilidad de mejoría
clínica al sino estaría asociado con mayor
probabilidad de efectos adversos.
 Clozapina, dado el perfil de efectos adversos
que posee no es un antipsicótico indicado de
primera línea para la esquizofrenia y el
trastorno esquizoafectivo.
 Su eficacia comprobada en ensayos clínicos
es similar a clorpromazina y haloperidol en
los casos de psicosis aguda. Clozapina
demostró ser superior en eficacia a
clorpromazina y haloperidol en los pacientes
que presentaban mayor severidad de la
enfermedad.
 Terapia de mantenimiento en esquizofrenia
 Manía
 La evidencia sugiere que clozapina es eficaz en
los casos de sintomatología maníaca que no
respondieron a otros agentes antipsicóticos.
 Otros ensayos han confirmado la eficacia de
clozapina tanto en la monoterapia como siendo
suplemento en el tratamiento de la manía y
comparada con clorpromazina, clozapina es más
efectiva y tiene inicio de acción más rápido
 Depresión con síntomas psicóticos
 No pudo demostrarse por ensayos clínicos
importantes que clozapina sea eficaz para el
tratamiento de pacientes con depresión mayor y
síntomas psicóticos.
 Enfermedad de Parkinson con síntomas
psicóticos
 Clozapina es el agente de preferencia en los
pacientes con enfermedad de Parkinson, que
presentan delirios y alucinaciones.(25% de los
casos).
 Los estudios doble ciego hallaron que clozapina
en dosis tales como 25-50 mg son eficaces para
reducir los síntomas psicóticos en este grupo.
 Hematológicos
 Su uso se ve limitado en la práctica por el riesgo
potencial de agranulocitosis. Se define
agranulocitosis como una reducción en el
recuento absoluto de neutrófilos <500/mm3.
 La agranulocitosis es un efecto adverso
potencialmente letal que ocurre en el 1% de los
pacientes tratados con clozapina en EE.UU (Alvir
et al. 1993).
 El inicio de agranulocitosis ocurre más
frecuentemente durante los primeros 6 meses de
tratamiento y, habitualmente, está caracterizado
por una caída en el recuento de glóbulos blancos
durante varias semanas.
 Efectos cardiovasculares
 Clozapina puede provocar taquicardia e
hipotensión ortostática. La taquicardia es
atribuible a la actividad anticolinérgica de
clozapina mientras que la hipotensión estaría
causada por el bloque alfa adrenérgico.
 Clozapina puede asociarse a miocarditis y
cardiomiopatía
 Ganancia de Peso (64%)
 Diabetes (+30%)
 Dislipidemia
 Convulsiones (5-10%)
 Constipación
 Sedación
 Sialorrea (50%)
 La enzima predominante del citocromo P450
para la metabolización de clozapina es IA2, si
bien 2D6 y 3A3 contribuyen al metabolismo.
 La fluvoxamina, potente inhibidor de 1A2
puede llevar a elevaciones sustanciales de los
niveles de clozapina.
 Otros informes sugieren que los inhibidores
del 2D6, incluyendo paroxetina y fluoxetina
pueden elevar los niveles de clozapina
1980
 Una década antes de que clozapina sea aprobada
en EE.UU, Janssen estableció un programa para
examinar el rol potencial de los agentes
serotoninérgicos en esquizofrenia.
 Ya que los agentes serotoninérgicos podrían
modular los efectos de los agonistas
dopaminérgicos sobre la conducta.
 En esa misma época se detectó un compuesto
derivado de las butirofenonas llamado
pipamperona, con actividad de antagonista
serotoninérgico, que tenía la propiedad de
reducir la agitación y mejorar la actividad social
en los pacientes con depresión severa.
 En 1981, Janssen desarrolló setoperona, un
antagonista serotoninérgico con débil
antagonismo D2 que mostró efectos
antipsicóticos y eficacia sobre los síntomas
negativos, también sintetizó un antagonista
selectivo de los receptores 5HT2A y 5HT2C,
llamado ritanserina, la cual mostró menos
efectos extrapiramidales cuando se la
combinaba con haloperidol en ensayos con
ratas.
 Se observó en ensayos controlados con
placebo en pacientes que tenían
esquizofrenia crónica, que el agregado de
ritanserina a los neurolépticos convencionales
mejoró la sintomatología negativa y los
síntomas extrapiramidales, por lo que se
concluyó que los antagonistas de los
receptores 5HT2 podrían potenciar la eficacia
de los bloqueantes de los receptores D2,
especialmente en cuanto a los síntomas
negativos y síntomas extrapiramidales.
 Por este motivo Janssen, en 1988, desarrolló
un fármaco que combinara el bloqueo
dopaminérgico D2 y del receptor 5HT2A, así
surgió risperidona.
 En 1986 lo presentan a la FDA y recién se
aprueba para su venta en EE.UU. en 1994.
 Risperidona es un derivado benzisoxazol
caracterizado por una alta afinidad por el
receptor 5-HT2A y una moderada - alta afinidad
por los receptores D2, H1 y alfa2-alfa1
adrenérgicos.
 La afinidad de risperidona por los receptores D2
es 50 veces mayor a la que muestra clozapina.
 Su actividad sobre los receptores D4 es
semejante a la de la clozapina y el haloperidol. Al
contrario de clozapina no presenta afinidad por
los receptores muscarínicos.
 Pico plasmático a la hora de la ingesta.
 La biodisponibilidad es del 100% tanto para
risperidona como para 9-hidroxirisperidona.
 Risperidona se liga en un 90% a las proteínas
plasmáticas, mientras que 9-
hidroxiriseridona en un 70%.
 Risperidona se metaboliza por hidroxilación
del anillo tetrahidropiridopirimídico en las
posiciones 7 y nueve y por N-alquilación
 Dado que la hidroxilación de risperidona es
metabolizada por el citocromo P450 2D6, la
vida media del componente principal varía de
acuerdo a la actividad de ese grupo
enzimático. En los metabolizadores rápidos,
la vida media de risperidona es de
aproximadamente 3 horas mientras que los
metabolizadores lentos utilizan básicamente
la vía de oxidación; su vida media puede
extenderse hasta 20 horas.
 La risperidona está aprobada por la FDA para el
tratamiento de desórdenes psicóticos.
 Cuando risperidona fue comparada con
haloperidol 10 mg/día en distintos protocolos de
fase 4, se demostró que la mayor eficacia se
obtuvo con dosis diaria de 4 y 8 mg/día.
 Produjo una reducción significativa en los valores
finales de la PANSS aunque las diferencias
comparativas en cada uno de los ítems no era tan
definitiva. El mayor beneficio se obtuvo en
cuanto la menor incidencia de efectos
extrapiramidales.
 Risperidona ha sido eficaz y bien tolerada en
pacientes con esquizofrenia, tanto en los
pacientes con primer episodio como en los
ancianos.
 En un ensayo abierto, Kopala et al. (1997)
demostró mejor tolerabilidad con alta respuesta
en los pacientes con primer episodio con
risperidona en dosis 2-4 mg/día comparada con
risperidona 5-8 mg/día.
 En cuanto a la experiencia en pacientes con
esquizofrenia resistente los resultados han sido
menos consistentes en relación a la eficacia de
risperidona comparada con haloperidol, mientras
que no existe evidencia de mayor eficacia
comparada con clozapina.
 Sachs et al. (2002) comparó dosis flexibles de
risperidona (media = 3.8 mg/día) con
haloperidol (media = 6.2 mg/día)
adicionados a los estabilizadores del ánimo
en ensayos de tres semanas controlado con
placebo en un grupo de 156 pacientes con
diagnóstico de manía aguda.
 Risperidona fue significativamente más
efectiva que el placebo, mientras que mostró
una eficacia comparable con haloperidol con
menores efectos adversos.
 Hiperprolactinemia
 A diferencia de otros agentes atípicos,
risperidona produce un incremento de los
niveles séricos de prolactina, en algunos
estudios en un grado mayor de lo que lo hace
el haloperidol tal como en los de Kearns et al.
(2000) y Markianos et al. (1999).
 Efectos cardiovasculares
 Dada su alta afinidad por los receptores
adrenérgicos, se esperaría que risperidona
produjera hipotensión ortostática.
 De todos modos, al cumplir con la regla de
aumentar la dosis cada 3-7 días, en la
literatura se demuestra que se evita de ese
modo la hipotensión postural y la taquicardia.
Sólo se reportaron algunos casos aislados de
hipotensión severa y síncope.
 Vértigo
 Intolerancia gástrica
 Fatiga
 Sedación
 Trastornos en la acomodación en la visión
 Hipotensión ortostática
 Palpitaciones
 Taquicardia
 Aumento de peso
 Disminución del deseo sexual y disfunción eréctil
1984
 Quetiapina es descubierta en 1984, y posee
un perfil farmacológico similar a clozapina
pero más segura farmacológicamente.
 Quetiapina fue aprobada por la FDA en 1997
para el tratamiento de la esquizofrenia.
 El tiempo medio para alcanzar su máxima
concentración plasmática es de una a dos horas.
 Su unión a proteínas plasmáticas es del 83%.
 La vida media de 6 horas.
 Su absorción no se ve afectada por la comida.
 Dos metabolitos son farmacológicamente activos,
aunque no contribuyen sustancialmente a los
efectos terapéuticos de la droga, de los once
metabolitos identificables formados por
oxidación hepática.
 Se excreta por orina en un 73% y por heces en un
21%.
 La farmacocinética de quetiapina no parece
afectarse por género, raza, tabaco o peso
corporal. No hay diferencias en los
parámetros farmacocinéticos de adolescentes
comparados con adultos.
 En la población anciana y en los pacientes
con fallas hepáticas se recomienda disminuir
la dosis ya que hay una disminución del
metabolismo del 35 y 30% respectivamente.
En los pacientes con falla renal no es
necesario ajustar la dosis.
 Esquizofrenia
 Hay suficiente evidencia de que quetiapina es
efectiva para mejorar los síntomas globales de
esquizofrenia, tanto los síntomas positivos como
los negativos, particularmente a altas dosis.
 La esquizofrenia está caracterizada por un
deterioro en la función ejecutiva, atención,
memoria de trabajo, memoria secundaria y
vigilancia que persiste aún después del
mejoramiento de los síntomas positivos con
tratamiento antipsicótico.
 Trastorno Bipolar
 Quetiapina mostró eficacia superior para reducir
los síntomas de manía ya en el 4to. Día de
tratamiento.
 La mayoría de los respondedores a quetiapina
(65%) recibieron dosis entre 600-800 mg/día.
 Quetiapina es eficaz para controlar los síntomas
maníacos, psicóticos y también reduce la
agresividad y agresión de pacientes con manía
Bipolar.
 Quetiapina en combinación con un estabilizador
del ánimo mostró ser mas eficaz que un
estabilizador sólo para manía bipolar.
 Los eventos adversos mas frecuentemente
reportados, ocurren con una frecuencia del
10 y fueron cefalea (19% vs. 18%),
somnolencia (18% vs. 11%), y mareos (10% vs.
4%).
 Ganacia de peso
 Elevación de Enzimas Hepaticas
 Cataratas
 Diabetes
 Drogas tales como eritromicina, que es un potente
inhibidor del 3A4, pueden elevar los niveles de
quetiapina. Las drogas que inducen 3A4, tales como
la carbamazepina y fenitoína, pueden disminuir los
niveles de quetiapina.
 El clearence oral de quetiapina fue elevado en 5 veces
con la administración de fenitoína, un potente
inductor enzimático del citocromo P450, el ajuste de
dosis de quetiapina puede ser necesario en caso de
administrarse conjuntamente estas drogas.
 La coadministración de quetiapina y tioridazina
resultan en bajos niveles plasmáticos de quetiapina
(la tioridazina incrementa el clearence oral de
quetiapina.
1990
 Olanzapina recibió la patente en 1990.
 Este compuesto tenía muchas similitudes con
clozapina.
 Olanzapina se utilizó por primera vez en
1995.
 Se testeó Olanzapina en varios trabajos
clínicos, comparada con haloperidol y
placebo, los resultados fueron favorables
para Olanzapina y condujeron a la aprobación
por la FDA en 1997. Su uso se expandió por
Estados Unidos y todo el mundo.
 Olanzapina se absorbe bien luego de su
administración oral, con concentraciones pico
en la mayoría de la gente que ocurre 4 a 6
horas después de su ingestión.
 Aproximadamente, un 40% de la dosis dada,
pasa por metabolismo de primer paso y no
alcanza la circulación sistémica, y la comida
tiene poco efecto en la biodisponibilidad oral.
 Actualmente, hay dos formulaciones orales
bioequivalentes: tabletas y tabletas orales
desintegrables Estas últimas se disuelven
completamente en un minuto al colocarlas en la
boca, pero deben tragarse para ser absorbidas.
 Luego de una dosis oral de olanzapina marcada
con carbono14, aproximadamente el 57% del
radiocarbono se recuperó en orina y 30% en
heces.
 En estudios in vitro sugieren que olanzapina
tiene 93% de unión a proteína, principalmente a
albúmina y glicoproteína alfa1-ácida.
 El clearance de olanzapina es menor en mujeres y
en personas mayores.
 En las mujeres, el clearance de olanzapina es un
25 a 30% menor que en los hombres, basado en
resultados poblacionales farmacocinéticos. Un
estudio de pacientes esquizofrénicos con
olanzapina, 20 hombres y 7 mujeres, también
encontró que las mujeres tenían mayores
concentraciones (29 ng/mL vs. 19 ng/mL) luego
de recibir una semana de olanzapina 12,5
mg/día, y continuaron teniendo mayores
concentraciones plasmáticas que los hombres
luego de que la dosis fue incrementada a 25
mg/día, con concentraciones plasmáticas
promedio en semana de 8 de 65 ng/mL en
mujeres, y 35 mg/mL en hombres.
 En los ancianos, el clearance es un 30%
menor que en personas más jóvenes, y la vida
media es aproximadamente un 50% más
prolongada.
 La insuficiencia en la función renal o hepática
no se ha relacionado con alteraciones en la
disposición de olanzapina.
 Esquizofrenia
 Olanzapina es una medicación originalmente
pensada como medicación antipsicótica que
demostró clara eficacia comparada con placebo
y, en algunos de los estudios, superioridad frente
al haloperidol.
 Demostró incluso ser superior para los síntomas
problemáticos de esquizofrenia, como los
síntomas negativos, así como el funcionamiento
cognitivo.
 Junto con su eficacia y menor incidencia de
efectos adversos extrapiramidales, olanzapina se
ha sumado como un arma importante en el
tratamiento psiquiátrico de la esquizofrenia.
 Manía
 Los estudios que puntualizaron el uso de
Olanzapina en el tratamiento de manía, que
mostraron una reducción de los síntomas
maníacos, así como también de los síntomas
psicóticos, condujeron a la aprobación por la
FDA del tratamiento de los síntomas
maníacos.
 Las dosis promedio de Olanzapina usadas en
monoterapia, parecen ser similares a las
utilizadas para esquizofrenia: 13 mg/día.
 Trastornos psicóticos reactivos
 Trastorno de personalidad bordeline
 El trastorno de personalidad bordeline afecta al
1% de la población.
 Es bien conocido por los clínicos que los
síntomas tales como labilidad afectiva, conductas
autoagresivas, e impulsivas/agresivas hacen a
estos pacientes un grupo difícil de tratar.
 En un estudio abierto se encontró que olanzapina
condujo a una disminución sustancial en la lista
de síntomas (90 síntomas), así como en
mediciones objetivas de impulsividad y
agresividad.
 Los agentes que inducen al citocromo 1A2, o a
las enzimas involucradas en la glucuronización,
como la carbamazepina, el omeprazol y la
rifampicina, pueden aumentar la depuración de
olanzapina.
 El alcohol u otros depresores del sistema
nervioso central, aumentan el efecto depresor y
pueden potenciar la hipotensión ortostática.
 La olanzapina puede antagonizar los efectos de
la levodopa o de agonistas dopaminérgicos. Los
agentes antihipertensivos pueden potenciar el
efecto hipotensor de olanzapina.
 Síndrome metabólico
 Ganancia de Peso
 Resistencia Insulinica
 Reacciones Extrapiramidales
 Somnolencia
 Mareos
 Sialorrea
 Hipotensión Ortostatica
2001
 Ziprasidona fue desarrollada para tratar los síntomas
positivos, negativos y afectivos de la esquizofrenia,
con mínimos efectos adversos.
 Ziprasidona fue sintetizada por el Departamento
Químico Medicinal de Pfizer Central Research en
Groton, CT.
 Previamente a su aprobación final, Ziprasidona fue
sometida a varios ensayos clínicos debido al afecto
adverso relacionado con el aumento en el intervalo
QTc en los electrocardiogramas (ECG) de algunos
pacientes Los resultados fueron favorables, por lo
que ziprasidona oral fue aprobada, en EEUU en el
2001. Ziprasidona intramuscular fue aprobada en la
segunda mitad de 2002.
 Ziprasidona se metaboliza extensamente luego de la
administración oral
 Unos dos tercios del metabolismo de ziprasidona se
realizan vía reducción por la aldehído-oxidasa;
menos de un tercio del metabolismo es mediado por
el citocromo P450 3A4- y 1A2- catalizan la
oxidación. No existen al momento inhibidores o
inductores de la aldehído-oxidasa de relevancia
clínica capaces de producir interacciones
medicamentosas.
 La biodisponibilidad de ziprasidona aumenta si se la
administra con comida.
 La biodisponibilidad oral media de una cápsula de 20
mg de ziprasidona (con comida) es de 60%
(rango=42%-96%).
 Ziprasidona tiene un porcentaje de unión a proteínas
plasmáticas superior al 99%, (especialmente a
albúmina y glicoproteína alfa 1-ácida).
 Las concentraciones séricas estables de ziprasidona
se alcanzan dentro de 2 a 3 días. Luego de ocho días
de iniciado el tratamiento, no se encontraron
diferencias relativas a edad o sexo en la
farmacocinética de ziprasidona.
 No se encontraron diferencias en los parámetros
farmacocinéticos, en la insuficiencia renal leve a
moderada.
 Debido a la metabolización hepática de ziprasidona,
la insuficiencia hepática severa produciría un
aumento de la biodisponibilidad.
 Ziprasidona está indicada para el tratamiento
agudo de la esquizofrenia y trastorno
esquizoafectivo.
 En estudios clínicos se observó que ziprasidona a
dosis de (80-160 mg/día) fue efectiva en el
tratamiento de síntomas positivos y negativos de
la esquizofrenia y además demostró utilidad
clínica sobre los síntomas depresivos asociados
al trastorno psicótico.
 La eficacia de Ziprasidona en la reducción de los
síntomas positivos es similar al haloperidol.
 Trastorno bipolar
 Ziprasidona en estudios clínicos produjo
mejoría en la primera semana de tratamiento
de los síntomas maníacos y de los síntomas
psicóticos. A pesar del aumento de dosis
rápido, ziprasidona fue bien tolerada, y los
efectos adversos más importantes que
ocurrieron con mayor frecuencia que con
placebo fueron hipertonía, mareos, y
cefaleas.
 El evento adverso más común reportado
espontáneamente con el uso de ziprasidona
fue somnolencia (14%).
 Otros eventos adversos relativamente
comunes, pero no significativamente más
frecuentes con ziprasidona que con placebo,
incluyeron náuseas (10% vs. 7%), constipación
(9% vs. 8%), acatisia (8% vs. 7%), dispepsia (8%
vs. 7%), mareos (8% vs. 6%), trastornos
respiratorios (5% vs. 1%), síndrome
extrapiramidal (5% vs. 1%), astenia (5% vs.
3%), y diarrea (5% vs. 4%, respectivamente).
 Los efectos a largo plazo del tratamiento con
ziprasidona sobre los movimientos anormales en
pacientes con esquizofrenia crónica fueron
evaluados en un estudio de un año de duración,
prospectivo, doble ciego, controlado con
placebo. Los puntajes medios de los pacientes
tratados con ziprasidona (40, 80, 160mg/día) no
tenían ningún cambio o mostraban reducción de
las mediciones para parkinsonismo y acatisia. En
general, el cambio en los movimientos producido
por ziprasidona fue indistinguble del producido
por placebo.
 Sin embargo, la droga no está exenta de producir
extrapiramidalismo.
 Efectos carviovasculares
 Electrocardiogramas leídos centralmente,
recolectados al azar, mostraron una pequeña
prolongación del QTc asociada con el
tratamiento con ziprasidona en estudios
clínicos a corto plazo (4-6 semanas), a dosis
fijas, controlados con placebo.
 En estudios clínicos de ziprasidona
premarketing, no se reportaron casos de
torsades de pointes, y la mortalidad no difirió
de la encontrada con otros antipsicóticos de
segunda generación.
 Ziprasidona se asoció con un aumento
significativo del intervalo QTc, con un cambio
medio de 16.6 mseg (95% de intervalo de
confianza=10.6-22.6).
 El aumento medio de QTc con ziprasidona fue
de 9 a 14 mseg mayor que con haloperidol,
quetiapina, olanzapina, o risperidona. Sin
embargo, el aumento medio con ziprasidona
fue aproximadamente 14 mseg menor que la
prolongación observada con tioridazina.
 Paliperidona
 La paliperidona es el metabolito activo
principal de la risperidona.
 Su farmacocinética es proporcional a la dosis
en el intervalo de dosis clínicas recomendado
(3-12 mg).
 Distribución: presenta una distribución rápida
y unión a proteínas plasmáticas de un 74%.
 Metabolismo: por vía hepática es minoritario.
Presenta 4 vías metabólicas (desalquilación,
hidroxilación, deshidrogenación y escisión
del benzisoxazol), ninguna de las cuales
afecta siquiera a un 10% de la dosis. Aunque
en estudios in vitro se observó que las
enzimas CYP2D6 y CYP3A4 pueden intervenir
en el metabolismo, no hay datos in vivo de
que estas isoenzimas desempeñen un papel
significativo.
 Eliminación: Por excreción renal se elimina el
59% de la dosis inalterada. La semivida
plasmática en pacientes con función renal
normal (Clcr> 80 ml/min) es de unas 23
horas.
Evolución de los antipsicóticos atípicos: De clozapina a risperidona
Evolución de los antipsicóticos atípicos: De clozapina a risperidona
Evolución de los antipsicóticos atípicos: De clozapina a risperidona
Evolución de los antipsicóticos atípicos: De clozapina a risperidona
Evolución de los antipsicóticos atípicos: De clozapina a risperidona
Evolución de los antipsicóticos atípicos: De clozapina a risperidona
Evolución de los antipsicóticos atípicos: De clozapina a risperidona
Evolución de los antipsicóticos atípicos: De clozapina a risperidona
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Evolución de los antipsicóticos atípicos: De clozapina a risperidona

  • 1. Dr. Manuel Valencia / Medico Psiquiatra
  • 2.  En 1950 aparece Clorpromazina, que fue la primera droga dada a un paciente psicótico en Francia. (Delay y Deniker, 1952).  Sin embargo, con el tiempo, los efectos adversos de las medicaciones neurolépticas comenzaron a ser un problema mayor.
  • 3.  Por ejemplo, la mayoría de los pacientes se quejaba de parkinsonismo iatrogénico, distonía, pensamiento enlentecido, afecto aplanado, acatisia, diskinesia tardía.  Estos efectos colaterales eran incómodos para los pacientes que tomaban neurolépticos y, en muchos casos, condujo a una pobre adherencia al tratamiento.
  • 4.  La aparición de los antipsicóticos atípicos en 1960 revolucionó el tratamiento de dicha afección, disminuyendo los efectos adversos extrapiramidales y disquinesias tardías, actuando sobre los síntomas globales de la esquizofrenia, aún a dosis efectivas produciendo un efecto antipsicótico superior a los antipsicóticos clásicos.
  • 5.  Se clasifican según su estructura química o anillo central de la molécula:  Dibenzodiazepinas: clozapina, olanzapina, quetiapina, zotepina, amozapina.  Benzisoxasol: risperidona  Benzamidas sustituidas: amisulpride, remoxisulpride.  Benzotiazolilpiperazinas: ziprasidona.  Arilpiperiditindoles: sertindol
  • 6.
  • 7.  Por su mecanismo de acción, trascienden la teoría dopaminérgica sobre la fisiopatogenia del cuadro.  Bloquean, como los convencionales, receptores dopaminérgicos D2 y suman el antagonismo serotoninérgico 5HT 2 a. Muestran la interacción entre los sistemas de neurotransmisión dopaminérgico y serotoninérgico.
  • 8.  El bloqueo D2 en la vía mesolímbica explica la disminución de los síntomas positivos.  Pero hay otras dos cualidades – la menor incidencia de efectos adversos y la mayor eficacia sobre síntomas negativos- vinculadas al bloqueo 5HT2A en otras vías.
  • 9.  Esta vía va de la sustancia nigra al estriado y regula los movimientos.  En ella, la serotonina se opone a la liberación de dopamina. El bloqueo 5HT2A revierte el bloqueo D2. Explica la baja producción de SEP o discinesias tardías.
  • 10.  Esta vía va del hipotálamo a la glándula pituitaria.  Como en la vía anterior, la serotonina inhibe la liberación de dopamina. Habitualmente la dopamina inhibe la prolactina y, a la inversa, la serotonina la estimula.  El bloqueo D2 causa hiperprolactinemia pero el 5HT2A revierte esta acción. Por la regulación recíproca sobre el sistema, dopamina y serotonina se anulan mutuamente. Los atípicos tienen, por lo tanto, menor tendencia a elevar las concentraciones de prolactina.
  • 11.  El déficit primario de dopamina en esta vía estaría involucrado en los síntomas negativos de esquizofrenia.  Los atípicos pueden incrementar la liberación de dopamina en esta vía y esto correlaciona con su eficacia sobre la dimensión negativa de la esquizofrenia.  Se refiere tanto a las alteraciones cognitivas transversales como a la posibilidad de reducir los déficits asociados a la esquizofrenia siguiendo el curso longitudinal de la enfermedad.
  • 12. 1958
  • 13.  Clozapina se sintetizó en 1958 en Suiza.  Hippius y otros investigadores cambiaron este “dogma neuroléptico” y apoyaron el desarrollo de clozapina en Alemania.  Lamentablemente apareció un efecto adverso grave, cuando se reportó agranulocitosis durante el tratamiento con clozapina en 13 pacientes en Finlandia, de los cuales 8 de ellos habían muerto.
  • 14.  En base a este hecho se pensó en la posibilidad de indicar clozapina a pacientes con enfermedad severa que no habían respondido al tratamiento con agentes convencionales.  Fue aprobada por la FDA en 1990. Este fue el inicio para la aprobación en otros países.  El estudio de clozapina ha cambiado el panorama de la actual visión de la farmacología sobre esquizofrenia.
  • 15.  Relación entre estructura química y actividad  Clozapina pertenece al grupo de antipsicóticos tricíclicos conocidos como dibenzapinas. Este grupo está caracterizado por un anillo central con siete sitios de unión. En este grupo se incluye a los agentes tipo loxapina (dibenzoxapinas) y los agentes similares a clozapina (dibenzodiazepinas).  Las modificaciones realizadas sobre los componentes del grupo tipo clozapina han resultado en el desarrollo de agentes tales como olanzapina y quetiapina.
  • 16.  El pico plasmático a las 2 v.o.  Su vida media de eliminación es de aproximadamente 12 h.  Los pacientes habitualmente alcanzan la meseta de la concentración plasmática en menos de 1 semana.  Cuando se administran junto a clozapina drogas con alta afinidad por las proteínas plasmáticas se pueden incrementar los niveles de clozapina libre, si bien el nivel total puede permanecer sin cambios.
  • 17.  Clozapina sufre un amplio primer paso en hígado e intestino.  Si bien es predominantemente metabolizada por el citocromo P450 1A2, P450 2D6 el 3A3 también contribuye.  Esta biodisponibilidad varía entre 27 y 47.  El 80% de la clozapina administrada aparece en orina y heces como metabolito. Menos del 5% del componente original aparece sin cambios en la orina.
  • 18.  El dosaje plasmático puede ser de utilidad en el monitoreo de los pacientes tratados con clozapina.  La literatura muestra que los pacientes son más respondedores cuando los niveles plasmáticos son superiores a 350 ng/ml.  Así, de una dosis habitual diaria de 300-400 mg (alrededor de 5 mg/kg) se asocia con niveles plasmáticos entre 200-400 ng/mL.  Niveles altos tales como 600 ng/mL, no se asocian con mayor probabilidad de mejoría clínica al sino estaría asociado con mayor probabilidad de efectos adversos.
  • 19.  Clozapina, dado el perfil de efectos adversos que posee no es un antipsicótico indicado de primera línea para la esquizofrenia y el trastorno esquizoafectivo.  Su eficacia comprobada en ensayos clínicos es similar a clorpromazina y haloperidol en los casos de psicosis aguda. Clozapina demostró ser superior en eficacia a clorpromazina y haloperidol en los pacientes que presentaban mayor severidad de la enfermedad.
  • 20.  Terapia de mantenimiento en esquizofrenia  Manía  La evidencia sugiere que clozapina es eficaz en los casos de sintomatología maníaca que no respondieron a otros agentes antipsicóticos.  Otros ensayos han confirmado la eficacia de clozapina tanto en la monoterapia como siendo suplemento en el tratamiento de la manía y comparada con clorpromazina, clozapina es más efectiva y tiene inicio de acción más rápido
  • 21.  Depresión con síntomas psicóticos  No pudo demostrarse por ensayos clínicos importantes que clozapina sea eficaz para el tratamiento de pacientes con depresión mayor y síntomas psicóticos.  Enfermedad de Parkinson con síntomas psicóticos  Clozapina es el agente de preferencia en los pacientes con enfermedad de Parkinson, que presentan delirios y alucinaciones.(25% de los casos).  Los estudios doble ciego hallaron que clozapina en dosis tales como 25-50 mg son eficaces para reducir los síntomas psicóticos en este grupo.
  • 22.  Hematológicos  Su uso se ve limitado en la práctica por el riesgo potencial de agranulocitosis. Se define agranulocitosis como una reducción en el recuento absoluto de neutrófilos <500/mm3.  La agranulocitosis es un efecto adverso potencialmente letal que ocurre en el 1% de los pacientes tratados con clozapina en EE.UU (Alvir et al. 1993).  El inicio de agranulocitosis ocurre más frecuentemente durante los primeros 6 meses de tratamiento y, habitualmente, está caracterizado por una caída en el recuento de glóbulos blancos durante varias semanas.
  • 23.  Efectos cardiovasculares  Clozapina puede provocar taquicardia e hipotensión ortostática. La taquicardia es atribuible a la actividad anticolinérgica de clozapina mientras que la hipotensión estaría causada por el bloque alfa adrenérgico.  Clozapina puede asociarse a miocarditis y cardiomiopatía
  • 24.  Ganancia de Peso (64%)  Diabetes (+30%)  Dislipidemia  Convulsiones (5-10%)  Constipación  Sedación  Sialorrea (50%)
  • 25.  La enzima predominante del citocromo P450 para la metabolización de clozapina es IA2, si bien 2D6 y 3A3 contribuyen al metabolismo.  La fluvoxamina, potente inhibidor de 1A2 puede llevar a elevaciones sustanciales de los niveles de clozapina.  Otros informes sugieren que los inhibidores del 2D6, incluyendo paroxetina y fluoxetina pueden elevar los niveles de clozapina
  • 26. 1980
  • 27.  Una década antes de que clozapina sea aprobada en EE.UU, Janssen estableció un programa para examinar el rol potencial de los agentes serotoninérgicos en esquizofrenia.  Ya que los agentes serotoninérgicos podrían modular los efectos de los agonistas dopaminérgicos sobre la conducta.  En esa misma época se detectó un compuesto derivado de las butirofenonas llamado pipamperona, con actividad de antagonista serotoninérgico, que tenía la propiedad de reducir la agitación y mejorar la actividad social en los pacientes con depresión severa.
  • 28.  En 1981, Janssen desarrolló setoperona, un antagonista serotoninérgico con débil antagonismo D2 que mostró efectos antipsicóticos y eficacia sobre los síntomas negativos, también sintetizó un antagonista selectivo de los receptores 5HT2A y 5HT2C, llamado ritanserina, la cual mostró menos efectos extrapiramidales cuando se la combinaba con haloperidol en ensayos con ratas.
  • 29.  Se observó en ensayos controlados con placebo en pacientes que tenían esquizofrenia crónica, que el agregado de ritanserina a los neurolépticos convencionales mejoró la sintomatología negativa y los síntomas extrapiramidales, por lo que se concluyó que los antagonistas de los receptores 5HT2 podrían potenciar la eficacia de los bloqueantes de los receptores D2, especialmente en cuanto a los síntomas negativos y síntomas extrapiramidales.
  • 30.  Por este motivo Janssen, en 1988, desarrolló un fármaco que combinara el bloqueo dopaminérgico D2 y del receptor 5HT2A, así surgió risperidona.  En 1986 lo presentan a la FDA y recién se aprueba para su venta en EE.UU. en 1994.
  • 31.  Risperidona es un derivado benzisoxazol caracterizado por una alta afinidad por el receptor 5-HT2A y una moderada - alta afinidad por los receptores D2, H1 y alfa2-alfa1 adrenérgicos.  La afinidad de risperidona por los receptores D2 es 50 veces mayor a la que muestra clozapina.  Su actividad sobre los receptores D4 es semejante a la de la clozapina y el haloperidol. Al contrario de clozapina no presenta afinidad por los receptores muscarínicos.
  • 32.  Pico plasmático a la hora de la ingesta.  La biodisponibilidad es del 100% tanto para risperidona como para 9-hidroxirisperidona.  Risperidona se liga en un 90% a las proteínas plasmáticas, mientras que 9- hidroxiriseridona en un 70%.  Risperidona se metaboliza por hidroxilación del anillo tetrahidropiridopirimídico en las posiciones 7 y nueve y por N-alquilación
  • 33.  Dado que la hidroxilación de risperidona es metabolizada por el citocromo P450 2D6, la vida media del componente principal varía de acuerdo a la actividad de ese grupo enzimático. En los metabolizadores rápidos, la vida media de risperidona es de aproximadamente 3 horas mientras que los metabolizadores lentos utilizan básicamente la vía de oxidación; su vida media puede extenderse hasta 20 horas.
  • 34.  La risperidona está aprobada por la FDA para el tratamiento de desórdenes psicóticos.  Cuando risperidona fue comparada con haloperidol 10 mg/día en distintos protocolos de fase 4, se demostró que la mayor eficacia se obtuvo con dosis diaria de 4 y 8 mg/día.  Produjo una reducción significativa en los valores finales de la PANSS aunque las diferencias comparativas en cada uno de los ítems no era tan definitiva. El mayor beneficio se obtuvo en cuanto la menor incidencia de efectos extrapiramidales.
  • 35.  Risperidona ha sido eficaz y bien tolerada en pacientes con esquizofrenia, tanto en los pacientes con primer episodio como en los ancianos.  En un ensayo abierto, Kopala et al. (1997) demostró mejor tolerabilidad con alta respuesta en los pacientes con primer episodio con risperidona en dosis 2-4 mg/día comparada con risperidona 5-8 mg/día.  En cuanto a la experiencia en pacientes con esquizofrenia resistente los resultados han sido menos consistentes en relación a la eficacia de risperidona comparada con haloperidol, mientras que no existe evidencia de mayor eficacia comparada con clozapina.
  • 36.  Sachs et al. (2002) comparó dosis flexibles de risperidona (media = 3.8 mg/día) con haloperidol (media = 6.2 mg/día) adicionados a los estabilizadores del ánimo en ensayos de tres semanas controlado con placebo en un grupo de 156 pacientes con diagnóstico de manía aguda.  Risperidona fue significativamente más efectiva que el placebo, mientras que mostró una eficacia comparable con haloperidol con menores efectos adversos.
  • 37.  Hiperprolactinemia  A diferencia de otros agentes atípicos, risperidona produce un incremento de los niveles séricos de prolactina, en algunos estudios en un grado mayor de lo que lo hace el haloperidol tal como en los de Kearns et al. (2000) y Markianos et al. (1999).
  • 38.  Efectos cardiovasculares  Dada su alta afinidad por los receptores adrenérgicos, se esperaría que risperidona produjera hipotensión ortostática.  De todos modos, al cumplir con la regla de aumentar la dosis cada 3-7 días, en la literatura se demuestra que se evita de ese modo la hipotensión postural y la taquicardia. Sólo se reportaron algunos casos aislados de hipotensión severa y síncope.
  • 39.  Vértigo  Intolerancia gástrica  Fatiga  Sedación  Trastornos en la acomodación en la visión  Hipotensión ortostática  Palpitaciones  Taquicardia  Aumento de peso  Disminución del deseo sexual y disfunción eréctil
  • 40. 1984
  • 41.  Quetiapina es descubierta en 1984, y posee un perfil farmacológico similar a clozapina pero más segura farmacológicamente.  Quetiapina fue aprobada por la FDA en 1997 para el tratamiento de la esquizofrenia.
  • 42.  El tiempo medio para alcanzar su máxima concentración plasmática es de una a dos horas.  Su unión a proteínas plasmáticas es del 83%.  La vida media de 6 horas.  Su absorción no se ve afectada por la comida.  Dos metabolitos son farmacológicamente activos, aunque no contribuyen sustancialmente a los efectos terapéuticos de la droga, de los once metabolitos identificables formados por oxidación hepática.  Se excreta por orina en un 73% y por heces en un 21%.
  • 43.  La farmacocinética de quetiapina no parece afectarse por género, raza, tabaco o peso corporal. No hay diferencias en los parámetros farmacocinéticos de adolescentes comparados con adultos.  En la población anciana y en los pacientes con fallas hepáticas se recomienda disminuir la dosis ya que hay una disminución del metabolismo del 35 y 30% respectivamente. En los pacientes con falla renal no es necesario ajustar la dosis.
  • 44.  Esquizofrenia  Hay suficiente evidencia de que quetiapina es efectiva para mejorar los síntomas globales de esquizofrenia, tanto los síntomas positivos como los negativos, particularmente a altas dosis.  La esquizofrenia está caracterizada por un deterioro en la función ejecutiva, atención, memoria de trabajo, memoria secundaria y vigilancia que persiste aún después del mejoramiento de los síntomas positivos con tratamiento antipsicótico.
  • 45.  Trastorno Bipolar  Quetiapina mostró eficacia superior para reducir los síntomas de manía ya en el 4to. Día de tratamiento.  La mayoría de los respondedores a quetiapina (65%) recibieron dosis entre 600-800 mg/día.  Quetiapina es eficaz para controlar los síntomas maníacos, psicóticos y también reduce la agresividad y agresión de pacientes con manía Bipolar.  Quetiapina en combinación con un estabilizador del ánimo mostró ser mas eficaz que un estabilizador sólo para manía bipolar.
  • 46.  Los eventos adversos mas frecuentemente reportados, ocurren con una frecuencia del 10 y fueron cefalea (19% vs. 18%), somnolencia (18% vs. 11%), y mareos (10% vs. 4%).  Ganacia de peso  Elevación de Enzimas Hepaticas  Cataratas  Diabetes
  • 47.  Drogas tales como eritromicina, que es un potente inhibidor del 3A4, pueden elevar los niveles de quetiapina. Las drogas que inducen 3A4, tales como la carbamazepina y fenitoína, pueden disminuir los niveles de quetiapina.  El clearence oral de quetiapina fue elevado en 5 veces con la administración de fenitoína, un potente inductor enzimático del citocromo P450, el ajuste de dosis de quetiapina puede ser necesario en caso de administrarse conjuntamente estas drogas.  La coadministración de quetiapina y tioridazina resultan en bajos niveles plasmáticos de quetiapina (la tioridazina incrementa el clearence oral de quetiapina.
  • 48. 1990
  • 49.  Olanzapina recibió la patente en 1990.  Este compuesto tenía muchas similitudes con clozapina.  Olanzapina se utilizó por primera vez en 1995.  Se testeó Olanzapina en varios trabajos clínicos, comparada con haloperidol y placebo, los resultados fueron favorables para Olanzapina y condujeron a la aprobación por la FDA en 1997. Su uso se expandió por Estados Unidos y todo el mundo.
  • 50.  Olanzapina se absorbe bien luego de su administración oral, con concentraciones pico en la mayoría de la gente que ocurre 4 a 6 horas después de su ingestión.  Aproximadamente, un 40% de la dosis dada, pasa por metabolismo de primer paso y no alcanza la circulación sistémica, y la comida tiene poco efecto en la biodisponibilidad oral.
  • 51.  Actualmente, hay dos formulaciones orales bioequivalentes: tabletas y tabletas orales desintegrables Estas últimas se disuelven completamente en un minuto al colocarlas en la boca, pero deben tragarse para ser absorbidas.  Luego de una dosis oral de olanzapina marcada con carbono14, aproximadamente el 57% del radiocarbono se recuperó en orina y 30% en heces.  En estudios in vitro sugieren que olanzapina tiene 93% de unión a proteína, principalmente a albúmina y glicoproteína alfa1-ácida.
  • 52.  El clearance de olanzapina es menor en mujeres y en personas mayores.  En las mujeres, el clearance de olanzapina es un 25 a 30% menor que en los hombres, basado en resultados poblacionales farmacocinéticos. Un estudio de pacientes esquizofrénicos con olanzapina, 20 hombres y 7 mujeres, también encontró que las mujeres tenían mayores concentraciones (29 ng/mL vs. 19 ng/mL) luego de recibir una semana de olanzapina 12,5 mg/día, y continuaron teniendo mayores concentraciones plasmáticas que los hombres luego de que la dosis fue incrementada a 25 mg/día, con concentraciones plasmáticas promedio en semana de 8 de 65 ng/mL en mujeres, y 35 mg/mL en hombres.
  • 53.  En los ancianos, el clearance es un 30% menor que en personas más jóvenes, y la vida media es aproximadamente un 50% más prolongada.  La insuficiencia en la función renal o hepática no se ha relacionado con alteraciones en la disposición de olanzapina.
  • 54.  Esquizofrenia  Olanzapina es una medicación originalmente pensada como medicación antipsicótica que demostró clara eficacia comparada con placebo y, en algunos de los estudios, superioridad frente al haloperidol.  Demostró incluso ser superior para los síntomas problemáticos de esquizofrenia, como los síntomas negativos, así como el funcionamiento cognitivo.  Junto con su eficacia y menor incidencia de efectos adversos extrapiramidales, olanzapina se ha sumado como un arma importante en el tratamiento psiquiátrico de la esquizofrenia.
  • 55.  Manía  Los estudios que puntualizaron el uso de Olanzapina en el tratamiento de manía, que mostraron una reducción de los síntomas maníacos, así como también de los síntomas psicóticos, condujeron a la aprobación por la FDA del tratamiento de los síntomas maníacos.  Las dosis promedio de Olanzapina usadas en monoterapia, parecen ser similares a las utilizadas para esquizofrenia: 13 mg/día.
  • 56.  Trastornos psicóticos reactivos  Trastorno de personalidad bordeline  El trastorno de personalidad bordeline afecta al 1% de la población.  Es bien conocido por los clínicos que los síntomas tales como labilidad afectiva, conductas autoagresivas, e impulsivas/agresivas hacen a estos pacientes un grupo difícil de tratar.  En un estudio abierto se encontró que olanzapina condujo a una disminución sustancial en la lista de síntomas (90 síntomas), así como en mediciones objetivas de impulsividad y agresividad.
  • 57.  Los agentes que inducen al citocromo 1A2, o a las enzimas involucradas en la glucuronización, como la carbamazepina, el omeprazol y la rifampicina, pueden aumentar la depuración de olanzapina.  El alcohol u otros depresores del sistema nervioso central, aumentan el efecto depresor y pueden potenciar la hipotensión ortostática.  La olanzapina puede antagonizar los efectos de la levodopa o de agonistas dopaminérgicos. Los agentes antihipertensivos pueden potenciar el efecto hipotensor de olanzapina.
  • 58.  Síndrome metabólico  Ganancia de Peso  Resistencia Insulinica  Reacciones Extrapiramidales  Somnolencia  Mareos  Sialorrea  Hipotensión Ortostatica
  • 59. 2001
  • 60.  Ziprasidona fue desarrollada para tratar los síntomas positivos, negativos y afectivos de la esquizofrenia, con mínimos efectos adversos.  Ziprasidona fue sintetizada por el Departamento Químico Medicinal de Pfizer Central Research en Groton, CT.  Previamente a su aprobación final, Ziprasidona fue sometida a varios ensayos clínicos debido al afecto adverso relacionado con el aumento en el intervalo QTc en los electrocardiogramas (ECG) de algunos pacientes Los resultados fueron favorables, por lo que ziprasidona oral fue aprobada, en EEUU en el 2001. Ziprasidona intramuscular fue aprobada en la segunda mitad de 2002.
  • 61.  Ziprasidona se metaboliza extensamente luego de la administración oral  Unos dos tercios del metabolismo de ziprasidona se realizan vía reducción por la aldehído-oxidasa; menos de un tercio del metabolismo es mediado por el citocromo P450 3A4- y 1A2- catalizan la oxidación. No existen al momento inhibidores o inductores de la aldehído-oxidasa de relevancia clínica capaces de producir interacciones medicamentosas.  La biodisponibilidad de ziprasidona aumenta si se la administra con comida.  La biodisponibilidad oral media de una cápsula de 20 mg de ziprasidona (con comida) es de 60% (rango=42%-96%).
  • 62.  Ziprasidona tiene un porcentaje de unión a proteínas plasmáticas superior al 99%, (especialmente a albúmina y glicoproteína alfa 1-ácida).  Las concentraciones séricas estables de ziprasidona se alcanzan dentro de 2 a 3 días. Luego de ocho días de iniciado el tratamiento, no se encontraron diferencias relativas a edad o sexo en la farmacocinética de ziprasidona.  No se encontraron diferencias en los parámetros farmacocinéticos, en la insuficiencia renal leve a moderada.  Debido a la metabolización hepática de ziprasidona, la insuficiencia hepática severa produciría un aumento de la biodisponibilidad.
  • 63.  Ziprasidona está indicada para el tratamiento agudo de la esquizofrenia y trastorno esquizoafectivo.  En estudios clínicos se observó que ziprasidona a dosis de (80-160 mg/día) fue efectiva en el tratamiento de síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia y además demostró utilidad clínica sobre los síntomas depresivos asociados al trastorno psicótico.  La eficacia de Ziprasidona en la reducción de los síntomas positivos es similar al haloperidol.
  • 64.  Trastorno bipolar  Ziprasidona en estudios clínicos produjo mejoría en la primera semana de tratamiento de los síntomas maníacos y de los síntomas psicóticos. A pesar del aumento de dosis rápido, ziprasidona fue bien tolerada, y los efectos adversos más importantes que ocurrieron con mayor frecuencia que con placebo fueron hipertonía, mareos, y cefaleas.
  • 65.  El evento adverso más común reportado espontáneamente con el uso de ziprasidona fue somnolencia (14%).  Otros eventos adversos relativamente comunes, pero no significativamente más frecuentes con ziprasidona que con placebo, incluyeron náuseas (10% vs. 7%), constipación (9% vs. 8%), acatisia (8% vs. 7%), dispepsia (8% vs. 7%), mareos (8% vs. 6%), trastornos respiratorios (5% vs. 1%), síndrome extrapiramidal (5% vs. 1%), astenia (5% vs. 3%), y diarrea (5% vs. 4%, respectivamente).
  • 66.  Los efectos a largo plazo del tratamiento con ziprasidona sobre los movimientos anormales en pacientes con esquizofrenia crónica fueron evaluados en un estudio de un año de duración, prospectivo, doble ciego, controlado con placebo. Los puntajes medios de los pacientes tratados con ziprasidona (40, 80, 160mg/día) no tenían ningún cambio o mostraban reducción de las mediciones para parkinsonismo y acatisia. En general, el cambio en los movimientos producido por ziprasidona fue indistinguble del producido por placebo.  Sin embargo, la droga no está exenta de producir extrapiramidalismo.
  • 67.  Efectos carviovasculares  Electrocardiogramas leídos centralmente, recolectados al azar, mostraron una pequeña prolongación del QTc asociada con el tratamiento con ziprasidona en estudios clínicos a corto plazo (4-6 semanas), a dosis fijas, controlados con placebo.  En estudios clínicos de ziprasidona premarketing, no se reportaron casos de torsades de pointes, y la mortalidad no difirió de la encontrada con otros antipsicóticos de segunda generación.
  • 68.  Ziprasidona se asoció con un aumento significativo del intervalo QTc, con un cambio medio de 16.6 mseg (95% de intervalo de confianza=10.6-22.6).  El aumento medio de QTc con ziprasidona fue de 9 a 14 mseg mayor que con haloperidol, quetiapina, olanzapina, o risperidona. Sin embargo, el aumento medio con ziprasidona fue aproximadamente 14 mseg menor que la prolongación observada con tioridazina.
  • 69.  Paliperidona  La paliperidona es el metabolito activo principal de la risperidona.  Su farmacocinética es proporcional a la dosis en el intervalo de dosis clínicas recomendado (3-12 mg).  Distribución: presenta una distribución rápida y unión a proteínas plasmáticas de un 74%.
  • 70.  Metabolismo: por vía hepática es minoritario. Presenta 4 vías metabólicas (desalquilación, hidroxilación, deshidrogenación y escisión del benzisoxazol), ninguna de las cuales afecta siquiera a un 10% de la dosis. Aunque en estudios in vitro se observó que las enzimas CYP2D6 y CYP3A4 pueden intervenir en el metabolismo, no hay datos in vivo de que estas isoenzimas desempeñen un papel significativo.  Eliminación: Por excreción renal se elimina el 59% de la dosis inalterada. La semivida plasmática en pacientes con función renal normal (Clcr> 80 ml/min) es de unas 23 horas.