Le terrain. L'approche individualisée de la santé. Des notions fondamentales en Naturopathie. Et si le terrain se trouvait dans nos gênes ? Le séquençage du génome humain a ouvert de nouvelles perspectives en matière de santé notamment en raison d'une meilleure compréhension des interactions entre notre alimentation et notre génome. La Nutrigénomique est cette science nouvelle qui étudie l'influence de notre alimentation sur l'expression de nos gênes (ou leur réagencement = Epigénétique) provoquant ainsi résistance ou fragilité de notre organisme. Si la Nutrigénomique en est encore à ses balbutiements, cette conférence a pour objectif de présenter au travers de quelques exemples (Vitamine D, antioxydants) une nouvelle vision de la nutrition et de nouveaux mécanismes d'actions des nutriments.

1. © Vitagenic, tous droits réservés
La Nutrigénomique,
une autre vision sur les nutriments
Dr Ludovic RONDINI,
17 Mai 2014

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Bibliographie principale

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Changement de paradigme
et nouveaux défis de l’alimentation
• Nutrition : science du XXe siècle
– découverte des nutriments
– établissement des standards
nutritionnels (ANC)
– recommandations nutritionnelles
– Directives alimentaires
Concept d’alimentation équilibrée
Eviter les carences dans la
population
• Nutrition : science du XXIe
siècle
– Connaissance du microbiote
humain
– Nutrigénomique
Concept de nutrition
optimalisée : améliorer la
qualité de la vie
Concept de nutrition
personnalisée

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La notion de terrain en naturopathie
• Notion explicite pour les plantes :
– Terrain = type de sols
– Le métabolisme de la plante dépend du sol dans lequel elle vit
• Notion implicite chez les animaux :
– Terrain = composition des fluides corporels (sang, lymphe,
liquides extracellulaires…)
– Recherche du terrain organique idéal => Fonctionnement
optimal des organes, des cellules, des enzymes
• Principaux dérèglements du terrain
– Carences : teneur trop pauvres en nutriments (vitamines, oligo-
éléments…)
 ralentissement cellulaire
– Surcharges : teneur trop élevées en substances endogènes
(acides organiques, urée, cholestérol…) ou exogènes (toxines,
contaminants chimiques…)
 Ralentissement des échanges cellulaires (transports cellulaires,
oxygénation…)
 Agression des structures cellulaires (ADN, membranes…) =
inflammation, stress oxydatif…
4
Pas de guérison sans rééquilibrage du terrain
≠ traitement symptomatique

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Des terrains et des approches de terrain
• Des terrains
– Acide
– Inflammatoire
– Allergique
– Intoxiné…
• Des approches de terrain = Holistique
– Médecine Chinoise / acuponcture
– Médecines énergétiques : Reiki, shiatsu…
– Diathèses de Ménétrier (oligothérapie)
– Equilibre acide base
– Ostéopathie
– Homéopathie
– Nutrigénomique…

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Les origines de la nutrigénomique
• Séquençage du génome humain
– 1ère ébauche : 2001
– Séquençage complet 2003
• Définition
– Nutrigénomique : étude de l'influence des pratiques alimentaires sur la variabilité
des réponses du génome en fonction de facteurs environnementaux.
– Va de pair avec la Nutrigénétique
• Autres sciences dérivées du séquençage
– Transcriptomique : ensemble des gènes actifs (ARNm)
– Protéomique : ensemble des protéines exprimées (+ activité et localisation
tissulaire)
– Métabolomique : ensemble des métaboliques (+ activité et localisation cellulaire)

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La génomique nutritionnelle
Nutrigénomique
Effet de l’alimentation sur les gènes
Nutrigénétique
Conséquences des différences
génétiques entre les individus
Adapté de Wahli et Constantin, 2011

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Génétique et
préférences alimentaires
• Gout amer (Garcia-Bailo et al., 2009)
– Souvent associé à de nombreux poisons (plantes amères)
– Commun dans l’alimentation : épinard, endive, brocolis, chou-fleur, choux,
cresson, soja, roquette, fromages à pâte persillée, café…
– Lié à la présence de nombreuses molécules : isoflavones, glucosinolates,
isothiocyanates, methylxanthine…
 Protecteurs de certaines maladies (cancers, MCV, )
 Moindre consommation liée à un polymorphisme « TAS2R38 »
Variations
génétiques
Conséquences
sur la santé

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Quels sont les principes
de la génomique nutritionnelle
Les hypothèses sont les suivantes :
1. L’alimentation a un impact direct sur l’expression des gènes
2. L’alimentation agit en protégeant les gènes des mutations
3. Le génome influence la biodisponibilité des nutriments et leur action sur le
métabolisme

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Diversité (polymorphisme génétique)
et sensibilité aux maladies

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La synthèse des protéines
dans la cellule eucaryote
© FDarel
ADN
= matériel génétique stable
et protégé
ARNm
= « photocopie » qui sort
du noyau
Protéine
= unités structurelles ou
fonctionnelles de
l’organisme

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La molécule d’ADN porteuse
de l’information génétique
© openlab

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Modifications épigénétiques de l’ADN
• Définition : ensemble des mécanismes moléculaires ayant lieu au niveau du
génome et de la régulation de l'expression des gènes qui peuvent être
influencés par l'environnement et l'histoire individuelle ainsi qu'être
potentiellement transmissibles d'une génération à l'autre, sans altération
des séquences nucléotidiques (ADN), et avec un caractère réversible
• Type de modification (histones):
– Acétylation : Lysines
– Méthylation : Lysines / Arginines
– Phosphorylation : Sérines / Tyrosines
=> L’ADN n’est pas le seul porteur de l’hérédité

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La méthylation de l’ADN,
régulateur de l’expression génétique
• Inhibition de la transcription par méthylation
• Inactivation supplémentaire par liaison de protéines spécifiques
D’après Charlotte Ling and Leif Groop, 2009

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Le diabète, un exemple de pathologie
à composante épigénétique
• Facteurs de risque
– Activité physique réduite
– Obésité
– Vieillissement
– Alimentation riche en glucides à fort
index glycémique / insulinémique
 N’engendrent pas systématiquement
un diabète ou insulino-résistance
• Composante génétique
– Etudes sur l’hérédité => forte sur le
diabète de type 2
• Composante épigénétique
• Influence de l’alimentation des
parents à l’adolescence
• Influence de l’alimentation fœtale
D’après Charlotte Ling and Leif Groop, 2009

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Une réponse dans l’explication des
différences entre jumeaux monozygotes
• Jumeaux monozygotes = même séquence
ADN
• Comment expliquer des différences
phénotypique (sensibilité à certaines
maladies, comportement, habitude de vie…) ?
=> Le degré d’acétylation et de méthylation est
différents pour 65% des gènes
=> Cette différence est significative dans 35% des
cas
=> Les différences augmentent avec l’âge
Fraga et al., 2005

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La notion d’allèle
© openlab

18. © Vitagenic, tous droits réservés
La notion de polymorphisme génétique
• Définition : (du grec « poly » plusieurs et « morphê » forme) désigne la
coexistence de plusieurs allèles pour un gène ou locus donné, dans une
population
• Exemples : Couleurs des yeux, groupes sanguins, couleur de peau…
• Lié aux mutations génétiques
• Susceptibilité aux maladies / notion de terrain ?

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Les SNPs
• Définition :
– « Single-Nucleotide Polymorphism » = polymorphisme
d'un seul nucléotide
– La variation (polymorphisme) d'une seule paire de
bases du génome, entre individus d'une même espèce
– Présente dans plus de 1% de la population
• Touche 1 nucléotide sur 1000
• Mutation la plus fréquente (90% des
polymorphismes)
• Explique la sensibilité / prédisposition / terrain de à
plus de 80 maladies
© David Hall

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Ls SNPs identifiés
www,genome.gov/gwastudies

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SNPs et diabète
102 SNPs identifiés

22. © Vitagenic, tous droits réservés
Autres pathologies
Dysfonctionnement Gènes avec SNPs Référence
Obésité et masse corporelle APOA2 Corella et al., 2009
Obésité FTO, MC4R, NPC1 Meyre D et al., 2009
Obésité et ostéoporose SOX6 Liu et al., 2009
Diabète de type 2 CDKAL1, CDKN2, KCNQ1,
TCF7L2, SCL30A8, HHEX
Takeuchi et al., 2009
Hypertension ATP2B1 Levy et al., 2009
Maladie des coronaires PSRC1, MTHFD1L, CXCL12,
SMD3
Sanami et al., 2009
Asthme EDN1, NOS1 Immervoll et al., 2001
Adapté de Wahli et Constantin, 2011

23. © Vitagenic, tous droits réservés
SNPs et système HLA
• HLA « Human leukocyte antigen » = complexe majeur d'histocompatibilité (CMH)
• Locus : bras court du chromosome 6
• Code pour des protéines transmembranaires de différentiation du soi / non-soi
Seignalet, 2004 – Alimentation ou la 3ème médecine

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Rôles biologiques
des molécules du HLA-DR
• Liaison à des peptides dans les cellules présentatrices
d’antigènes
• Facteurs influençant l’affinité :
– Type de molécules HLA-DR (1, 10, 4 => affinité +++)
– Peptide X / Y
• Activation des LT par fixation sur récepteur TCR (« T
cell receptor ») => Début de la réponse immunitaire
• Expression des gènes HLA-DR
– Sujet sain : HLA-DR sur cellules immunitaires (MP, LT
activés, LB)
– Sujet malade : synoviocytes, chondrocytes => Attaque
immunitaire

25. © Vitagenic, tous droits réservés
Hypothèse sur l’origine
de la polyarthrite rhumatoïde
Rondini, adapté de Seignalet 2004
1
2
3
4
25
PR= polyarthrite rhumatoïde
SPA = Spondylarthrite ankylosante
PR
1
SPA

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Associations démontrées entre HLA
et maladies auto-immunes
Maladie Antigène
HLA
% chez
malades
% chez
témoins
Risque
relatif
Spondylarthrite ankylosante B27 90 % 6 % 141
Spondylarthrite + MICI B27 77 % 6 % 52
Arthrites réactionnelles B27 71 % 6 % 38
Polyarthrite rhumatoïde DR-4c
DR-1
DR-10
60 %
38 %
6 %
20 %
20 %
2 %
6
2,5
3
Arthrites chroniques
Juvéniles (type polyarthrite)
B27 90 % 6 % 141
Arthrites chroniques
juvéniles (type
oligoarticulaire)
DR-5
DR-8
50 %
28 %
30 %
5 %
2,5
7
Seignalet, 2004 – Alimentation ou la 3ème médecine

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Polymorphisme génétique de la
polyarthrite rhumatoïde
• Polymorphisme :
– Séquence HLA-D (3ème région hypervariable) code pour des acides aminés
67-74
– Glutamine / Arginine en position 70
– Lysine / Alanine en position 71
– Alanine en position 74
• Polymorphisme ethnique (région B1)
– HLA-DRB1*0101/2 -> population caucasienne
– HLA-DRB1*0405 -> population asiatique
– HLA-DRB1*1402 -> populations indigènes d’Amérique du nord
– HLA-DRB1*10 -> population grecque
Aa basiques =
pas d’association PR

28. © Vitagenic, tous droits réservés
Les mutations sont-elles porteuses
de maladies ?
Dépranocytose Obésité
Venus de Willendorf, Autriche.
Paléolithique supérieur – 22 000 à -24 000
 L’avantage ou le désavantage d’un polymorphisme dépend de
son environnement
HIV
- 5 % des Kenyans sont
naturellement immunisés
- 1 à 2 % des américains
Source : Diamond Aids Research Center

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Pourquoi nous ne réagissons pas
tous de la même façon aux aliments
que nous ingérons ?
Exemples :
- Intolérance au lactose
- Polyarthrite rhumatoïde

30. © Vitagenic, tous droits réservés
Expression génétique:
l’exemple de l’opéron lactose
http://www.snv.jussieu.fr/bmedia/operonlactose/schema.htm
=> Certains nutriments influence l’expression des gènes

31. © Vitagenic, tous droits réservés
Intolérance au lactose
Blackwell publishing 2012
Pratt et de Voet

32. © Vitagenic, tous droits réservés
L’introduction du lait dans l’alimentation
date du paléolithique
www.hominides.com
-4,4 à -1 millions
d’années
-1 million à -200 000
années
-200 000 à -12 000
années
-9 000 à – 3 300
années
XXème siècle

33. © Vitagenic, tous droits réservés
Intolérance au lactose
• Les mutations ont permis d’induire une tolérance au lactose
• Ex : SNPs C/T13910 (chromosome 2) => présent en Finlande
• 11 polymorphismes identifiés
• Intolérance au lactose / persistance lactasique

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Associations démontrées entre HLA
et maladies auto-immunes
Maladie Antigène
HLA
% chez
malades
% chez
témoins
Risque
relatif
Spondylarthrite ankylosante B27 90 % 6 % 141
Spondylarthrite + MICI B27 77 % 6 % 52
Arthrites réactionnelles B27 71 % 6 % 38
Polyarthrite rhumatoïde DR-4c
DR-1
DR-10
60 %
38 %
6 %
20 %
20 %
2 %
6
2,5
3
Arthrites chroniques
Juvéniles (type polyarthrite)
B27 90 % 6 % 141
Arthrites chroniques
juvéniles (type
oligoarticulaire)
DR-5
DR-8
50 %
28 %
30 %
5 %
2,5
7
Seignalet, 2004 – Alimentation ou la 3ème médecine

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Exemple de la PR :
Mise en évidence du rôle de l’alimentation
• Le jeûne améliore la PR (Skoldstam et al., 1979)
– 16 malades
– Jeûne complet + 9 semaines de diète fruits + produits laitiers
– Amélioration sous 7 à 10 jours chez 5 des 10 patients : réduction de la douleur,
de la consommation d’antalgiques
– Pas d’amélioration pendant la période de diète lacto-végétarienne
 Confirmation par Lithell (1983), Trang (1983), Kroker (1984), Beri (1988),
Palmblad (1991) et Kjeldsen-Kragh (1991)
• L’exclusion de certains aliments améliore la PR
• Mise en évidence par Parkes et Hugues (1981) -> Amélioration suite à la
suppression de produits laitiers / Détérioration quand réintroduction
• Autres études cliniques :
• Hicklin et al., 1980 (22 patients / 20 réponses +)
• Darlington et al., 1986 (33 / 44)
• Beri et al., 1986 (10 / 14)

36. © Vitagenic, tous droits réservés
Alimentation et sensibilité
à la polyarthrite rhumatoïde
Aliments Catégorie % sujets sensibles
Maïs Céréales 56
Blé Céréales 54
Bacon / porc Aliments cuits 39
Orange Fruits 39
Lait Produits laitiers 37
Avoine Céréales 37
Seigle Céréales 34
Œuf Aliments cuits 32
Bœuf Aliments cuits 32
Café Aliments cuits 32
Orge Céréales 27
Fromage Produits laitiers 24
Pamplemousse Fruits 24
Tomate Fruits 24
Noix Fruits 20
Beurre Produits laitiers 17
Agneau Aliments cuits 17
Citron Fruits 17
Soja Légumineuse 17
AdaptédeDarlington,1991

37. © Vitagenic, tous droits réservés
Relations entre alimentation
et expression génétique
• Trois niveaux de régulation
1. Maintien de l’intégrité du matériel génétique
2. Modifications épigénétiques (méthylation de l’ADN, phosphorylation)
3. Modulation de la transcription et de la traduction
Wahli et Constantin, 2009

38. © Vitagenic, tous droits réservés
Nutriments et régulation des gènes :
Mécanismes d’action
Influence sur l’expression
des gènes
Exemples Type de régulation
Réparation de l’ADN Niacine, Folates Maintien de l’intégrité
Liaison avec un facteur de
transcription
Vitamine A, Flavan-
3-ols
Modulation de la
transcription / traduction
Méthylation de l’ADN Folate Modifications
épigénétiques
Stabilité des ARNm Fer, glucose,
vitamine D
Modulation de la
transcription/ traduction
Renouvellement des
protéines de régulation
Catéchines Modifications
épigénétiques +
Modulation de la
transcription / traduction
Adapté de Evans et al., 2006

39. © Vitagenic, tous droits réservés
Modifications épigénétiques
Cycle de l’homocystéine et méthylation

40. © Vitagenic, tous droits réservés
Folates, méthylation et homocystéine
• Les folates permettent de régénérer l’homocystéine
 Extinction de gène impliqués dans la prolifération des cancers
 Diminution de l’homocystéine (facteur de risque cardiovasculaire pro-inflammatoire)
 Polymorphisme C677T : diminution de l’activité enzymatique (thermolabile).
Cycle
de l’homocystéine
Cycle
des folates
5,10-methylene tetrahydrofolate
reductase (MTHFR)
C677T, Ala --> Val
= ADN

41. © Vitagenic, tous droits réservés
Carence en micronutriments et
conséquence sur le génome
• Carences alimentaires => diminution de l’intégrité du matériel génétique
Wahli et Constantin, 2011
Micronutriment Conséquences d’une carence
Vitamine C et E Cassures des brins d’ADN et des chromosomes, lésions oxydatives
Folates et vitamine B2,
B6, B12
Incorporation faussée de l’Uracil (à la place de la Tymidine) dans l’ADN,
cassure des chromosomes, hyperméthylation de l’ADN
Niacine Augmentation du taux de cassures non réparées dans l’ADN, de
cassures des chromosomes et de sensibilité aux substances mutagènes
Zinc Oxydation de l’ADN, cassure des brins d’ADN et dommages aux
chromosomes
Fer Réduction de l’efficacité des mécanismes de réparation de l’ADN et
augmentation du risque de dommages oxydatifs à l’ADN des
mitochondries
Magnésium Réduction de la fidélité de la réplication de l’ADN, de l’efficacité des
mécanismes de réparation de l’ADN, erreurs dans la disposition des
chromosomes lors de la division cellulaire

42. © Vitagenic, tous droits réservés
Protection du matériel génétique

43. © Vitagenic, tous droits réservés
Resvératrol et allongement de la vie en
bonne santé
Effet du resvératrol sur l’espérance vie des drosophiles
WahlietConstantin,2011

44. © Vitagenic, tous droits réservés
Terrain inflammatoire et
nutrigénomique :
exemple de régulations
transcriptionnelles

45. © Vitagenic, tous droits réservés
Les radicaux libres et leurs conséquences
sur la cellule
• ADN
– Oxydation des sucres
– Oxydation des bases dont la guanine + formation de
8-hydroxy-2’-désoxyguanosine
• Protéines et acides aminés
– Oxydation des acides aminés sensibles. Exemples :
tryptophane (noyau indol), tyrosine et phénylalanine (noyau
phényle), cystéine et méthionine (fonction thiol, chaîne
latérale)
– Modification de la structure 3D des protéines
• Acides gras polyinsaturés (AGPI)
– Peroxydation lipidique
– => Altération des organes riches en AGPI : cerveau, œil…
– => fluidité membranaire =>  communication cellulaire

46. © Vitagenic, tous droits réservés
Antioxydants et inflammation
Antioxydant, définition : molécule qui piège les radicaux en cédant un
atome hydrogène (anti-radicalaire)
Chimiquement : anti-radicalaire = réducteur
R : Espèce radicalaire- Ao : Antioxydant
Alimentation,
Compléments alimentaires
Action unique :
Reconstitution nécessaire
des réserves
Ao
AoR
R
Inflammation
Stress oxydatif,
Radicaux libres

47. © Vitagenic, tous droits réservés
Classification des antioxydants primaires
(anti-radicalaires)
Vitamines antioxydantes (C, E)
Polyphénols
Caroténoïdes (β-carotene...)
Antioxydants
Anti-radicalaires

48. © Vitagenic, tous droits réservés
Les différentes classes de polyphénols
Ac. hydroxycinnamiques
Ac. hydroxybenzoïquesAcides
phénoliques
Anthocyanes
Flavan-3-ols
Flavonols
Isoflavones
Flavonoïdes
tanins hydrolysables
tanins condensés
Polymères
Composés
phénoliques

49. © Vitagenic, tous droits réservés
Terrain inflammatoire et « antioxydants »
• Les flava-3-ols du thé et le resvératrol du raisin inhibent la transcription de la COX et du
TNF-α
=> Protection cardiovasculaire
=> diminution des inflammations de bas-grade (hyperperméabilité intestinale, résistance à
l’insuline…)
Evans et al., 2006

50. © Vitagenic, tous droits réservés
Conclusions
• 2 approches pour une même objectif = caractérisation des différences
interindividuelles
• Vers une approche plus ciblée et personnalisée ?
Une puce à ADN
pour diagnostiquer les SNPs
Un diagramme de bioélectronique
(Vincent)
Polymorphisme Terrain

51. © Vitagenic, tous droits réservés
Merci de votre attention