1. DU Prise en charge de l'insomnie 2014-2015
Neurobiologie du Sommeil
et de l'Insomnie
Traitements antidépresseurs
Joëlle Adrien
Directeur de Recherches à l'Inserm
- Centre du Sommeil et de la Vigilance Paris Aphp – Université Paris Descartes
3. L’éveil et le sommeil dépendent :
- De l’horloge biologique
- De mécanismes intrinsèques
4. Mécanismes intrinsèques
Interactions entre 4 principaux systèmes:
Systèmes d'éveil
Systèmes d'endormissement
Réseaux du sommeil lent
Réseaux du sommeil paradoxal
Insomnie
Bascule
primaire
veille-sommeil
Insomnie
de la
dépression
5. Comment l'éveil cède la place
au sommeil
?
L'endormissement dépend :
- d'un processus circadien (horloge biologique)
- d'un processus homéostasique ("pression" de sommeil)
6. La "pression" de sommeil
Processus circadien (C)
"Pression" de sommeil: Processus homéostasique
d'après Borbély, 1982.
plus l'éveil dure longtemps,
plus l'endormissement est rapide,
plus le sommeil est profond (et prolongé)
Processus
circadien
C
veille sommeil veille sommeil veille
S
Pression
de sommeil
Endormissement: seuil haut du processus C
Moment du réveil: seuil bas du processus C
Puissance spectrale
du rythme EEG lent delta
(sommeil lent profond)
7. Pression de sommeil et somnolence
La "pression" de sommeil induit la somnolence
Processus
circadien
C
S
sommeil
somnolence
veille sommeil veille sommeil veille
Somnolence: accumulation d'adénosine
8. Somnolence et caféine
La somnolence est due, au moins en partie,
à l'accumulation d'adénosine.
Adénosine
caféine
Récepteurs Adénosine
Systèmes d’éveil
somnolence
la caféine agit contre la somnolence
en bloquant les récepteurs de l'adénosine
9. Horloges biologiques et sommeil
Témoin de l’horloge: la température du corps
endormissement
17h 17h
réveil
fenêtre fenêtre
5h 5h
sommeil sommeil
jour nuit jour nuit
Temps
Sommeil
: se situe normalement dans la période
du minimum de la température corporelle
11. La bascule veille-sommeil (1)
CORTEX CEREBRAL
CERVELET
THALAMUS
noyau
caudé
APO
hypothalamus
postérieur
substance
noire
raphé
dorsal
locus
coeruleus
formation
réticulée
adrénaline
aire tegmentale
ventrale
HL NTM
antérieur systèmes d’éveil
hypothalamus
histamine
Hypothal Postérieur
hypocrétine
VLPO
GABA
galanine
acétylcholine
noyaux
de la Base
noradrénaline
systèmes d’endormissement
("anti-éveil")
adénosine
dopamine
aire Tegmentale
Ventrale
glutamate
Form Réticulée
Tegmentum Pontin
Locus Coeruleus
Raphé Dorsal
sérotonine acétylcholine
Hypothal Latéral
peptides ?
axe HHS
CRH
cortisol
Bascule
veille
hypocrétine
adénosine
sommeil
5-HT
Adrien et Garma 2007
12. La bascule veille-sommeil (2)
"bistable"
hypocrétine
adénosine
- maintien dans l'une ou l'autre
des positions extrêmes,
- avec un passage rapide de l'une à l'autre
limitation les états de transition
rôle privilégié de l'hypocrétine et de l'adénosine ?
pour un bon différentiel entre les deux positions
veille
sommeil
13. Insomnie Primaire
Clinique:
Augmentation de la latence d'endormissement
Augmentation du nombre et de la durée des éveils
(Sommeil de durée et de qualité non satisfaisantes)
Neurobiologie:
Dérèglement de la bascule veille sommeil
par déséquilibre entre
les systèmes d'éveil
et ceux de l'endormissement
14. Insomnie: dérèglement
de la bascule veille-sommeil
dû à:
Systèmes d'éveil
Systèmes d'endormissement
1- hyperactivité des systèmes d'éveil,
et/ou
veille
sommeil
2- hypoactivité des syst. d'endormissement
15. 1- Hyperactivité des systèmes d'éveil (1)
Activité métabolique modifiée dans les Ganglions de la
Base Smith et al. 2002, Deseilles et al. 2008.
Activité métabolique accrue lors de l'endormissement
dans cortex cingulaire, thalamus, formation réticulée
Nozfinger et al. 2004
Activité EEG accrue dans les bandes rapides de l'EEG
(beta-gamma: 14-45 Hz) Perlis et al. 2001
16. Hyperactivité des systèmes d'éveil
Eveil: Puissance de la bande spectrale à haute fréquences
0 1 2 3 4 5 6 7 8 Delta (SL profond)
Perlis 0 1 2 3 4 5 6 7 8 et al. 2001
Insomnie: Augmentation de la puissance de la bande EEG Beta
Diminution du "différentiel" entre puissances Delta et Beta
Normalisation après 8 semaines de TCC Cervena et al. 2004
Beta (Eveil)
heures
17. 1- Hyperactivité des systèmes d'éveil (2)
- activation des systèmes à hypocrétine
et à dopamine (processus émotionnels)
- activation cholinergique non-spécifique
origine interne: hyperéveil cognitif
origine environnementale: lumière, bruit, etc…
- activation de l'axe du stress
18. systèmes d’éveil
histamine
Hypothal Postérieur
hypocrétine
VLPO
GABA
galanine
acétylcholine
noyaux
de la Base
noradrénaline
systèmes d’endormissement
("anti-éveil")
adénosine
dopamine
aire Tegmentale
Ventrale
glutamate
Form Réticulée
Tegmentum Pontin
Locus Coeruleus
Raphé Dorsal
sérotonine acétylcholine
Hypothal Latéral
peptides ?
axe HHS
CRH
cortisol
Bascule
veille
hypocrétine
adénosine
sommeil
5-HT
Adrien et Garma 2007
Activation de l’axe du stress
19. Activation de l'axe du stress dans l'insomnie
Vgontzas et al. 2001
Insomnie sévère /
moins sévère
Augmentation de la secrétion d'ACTH et de cortisol
Insomniaques /
témoins
Corrélation entre les taux de cortisol le soir et le nombre d'éveils nocturnes
(Ne concerne que les insomniaques dont la durée du sommeil est objectivement réduite)
20. 1- Hyperactivité des systèmes d'éveil (concl)
systèmes d’éveil
Difficultés d'endormissement
histamine
Hypothal Postérieur
hypocrétine
VLPO
GABA
galanine
acétylcholine
noyaux
de la Base
noradrénaline
systèmes d’endormissement
("anti-éveil")
adénosine
dopamine
aire Tegmentale
Ventrale
glutamate
Form Réticulée
Tegmentum Pontin
Locus Coeruleus
Raphé Dorsal
sérotonine acétylcholine
Hypothal Latéral
peptides ?
axe HHS
CRH
cortisol
veille
hypocrétine
adénosine
sommeil
5-HT
Le stress augmente l'histamine et l’hypocrétine
Hypersensibilité à la
caféine dans l'IP
Hyper-éveil dans l'Insomnie Primaire
A2A
Adrien & Garma 2007
21. Insomnie: dérèglement
de la bascule veille-sommeil
dû à:
Systèmes d'éveil
Systèmes d'endormissement
1- hyperactivité des systèmes d'éveil,
veille
hypocrétine
adénosine
sommeil
2- hypoactivité des syst. d'endormissement
22. 2- Hypoactivité des systèmes
d'endormissement
Au niveau du VLPO:
VLPO
GABA
galanine
adénosine
- déficit de l'inhibition GABAergique: GABA
réduit de 30% dans l'insomnie, et corrélé à la
durée de l'éveil intra-sommeil Winkelman et al. 2008
- déficit impliquant la galanine ?
- déficit impliquant l'adénosine ou la 5-HT?
5-HT
peptides ?
Systèmes
d'éveil
23. Dérèglement de la bascule veille-sommeil
2- Hypo-activité des systèmes d'endormissement (VLPO)
Fragmentation
du
sommeil
veille
Adrien & Garma 2007
1- Hyperactivité des systèmes d'éveil
systèmes d’éveil
Difficultés d'endormissement
Le stress augmente l'histamine et l’hypocrétine
histamine
Hypothal Postérieur
hypocrétine
VLPO
GABA
galanine
acétylcholine
noyaux
de la Base
Hypersensibilité à la
caféine dans l'IP
adénosine
Hyper-éveil dans l'Insomnie Primaire
noradrénaline
A2A
Difficultés d'endormissement
systèmes d’endormissement
dopamine
aire Tegmentale
Ventrale
glutamate
Form Réticulée
Tegmentum Pontin
Locus Coeruleus
Raphé Dorsal
sérotonine acétylcholine
Hypothal Latéral
peptides ?
axe HHS
CRH
cortisol
hypocrétine
adénosine
sommeil
5-HT
Diminution de la "pression" du sommeil
24. Insomnie de la dépression
Déséquilibre entre:
les systèmes d'éveil
et ceux de l'endormissement
les réseaux du sommeil lent
et ceux du sommeil paradoxal
Insomnie
primaire
Insomnie
de la
dépression
25. Caractéristiques du sommeil
dans la dépression
TEMOIN
1
2
3
4
éveil
sommeil paradoxal
Sommeil lent
DEPRIME
0 60 120 180 240 300 360 420 480
Temps (minutes)
-Insomnie
augmentation de la latence d'endormissement
augmentation du temps d'éveil intra-sommeil
réveil précoce
- Altération de l'architecture du sommeil
diminution des taux de SL profond
diminution de la latence du SP
augmentation des MRY du premier SP
Déficit de l’EEG lent delta
Augmentation de la "pression" de SP
26. L'insomnie de la dépression
Bande spectrale à haute fréquences Beta1
0 1 2 3 4 5 6 7 8 Delta
Perlis et al 2001
0 1 2 3 4 5 6 7 8
On ne retrouve pas d'hyper-éveil de l'insomnie primaire
Beta
27. L'insomnie de la dépression
Bande spectrale delta
Staner et al 2003
Altération du décours de la puissance delta (déficit) pendant le premier cycle de sommeil
La privation de sommeil, en accroissant la pression de sommeil (processus S),
augmente la puissance delta au début de la nuit
28. Sommeil lent - sommeil paradoxal
Altération du sommeil dans la dépression
systèmes thalamo-corticaux
de synchronisation (EEG delta)
adénosine
Noyaux de la Base
n. Pré-Optique
Ventro-Lat
GABA
galanine
Sommeil
lent
sérotonine
GABA - glutamate
Sommeil
paradoxal
Locus Coeruleus
noradrénaline
systèmes
« SP-off »
Tubéro-Mamm Hypothal Lat
histamine
hypocrétine
PPT-LDT
acétylcholine
systèmes
« SP-on »
GABA
Lca -FRP
glutamate
aspartate
Raphe
Sérotonine
Diminution
du rythme delta
Diminution
du sommeil lent
profond
acétylcholine
Altération
Réc H1R
Augmentation de la "pression" de SP
Adrien & Garma 2007
29. Régulation du sommeil paradoxal
au niveau pontique
systèmes
inhibiteurs
du SP
systèmes
inducteurs
du SP
acétylcholine
noradrénaline
sérotonine
chez le déprimé: + + - -
augmentation de la “pression” de SP
30. Acétylcholine, dépression
et sommeil
Humeur: l'arécoline (agoniste muscarinique)
induit des symptômes dépressifs chez les
volontaires sains ou le patients déprimés.
Sommeil: les agonistes muscariniques induisent
une facilitation du sommeil paradoxal chez
le patient déprimé (pas chez le sujet sain).
Il existe une hypersensibilité des
récepteurs muscariniques chez le déprimé.
Les modifications de l'architecture du SP
seraient liées à cette hypersensibilité.
Gillin et al. 1991
32. Sérotonine et Dépression
Relation de causalité
Inhibition de la synthèse de 5-HT
Par une déplétion aigue en tryptophane
score HDRS
40
30
20
10
0
Tryp 5-HTP 5-HT (sétotonine)
Boisson
dépourvue de
tryptophane
9:00 9:00 16:00 12:00
jour 1 jour 2 jour 3
Placebo
9:00 9:00 16:00 12:00
jour 1 jour 2 jour 3
Humeur:
Effet dépressogène
Delgado et al. 1990
Sommeil:
Effet de type "dépressif"
Latence du SP
Taux de SP
Taux du S2
Haynes et al. 2007
33. L'hypofonctionnement
du système sérotoninergique
est un processus commun
aux troubles du sommeil
et à ceux de l'humeur
dans la dépression
Ceci rendrait compte du fait que l'insomnie est souvent un signe
précurseur du trouble dépressif,
et expliquerait l'intérêt des antidépresseurs (sédatifs) comme
traitement de l'insomnie
35. Antidépresseurs et sommeil (1)
- Initialement, diminution importante du SP
- Peut persister pendant plusieurs mois
- Apparition d'un rebond de SP au sevrage
36. Antidépresseurs et sommeil (2)
Effets dûs:
- à leurs propriétés de recapture de la sérotonine
et/ou noradrénaline: diminution du SP
- à leur action antagoniste vis-à-vis de divers
récepteurs post-synaptiques:
muscariniques: diminution du SP
noradrénergiques alpha1: augmentation sommeil
histaminergiques H1: augmentation du SL
sérotoninergique 5-HT2: augmentation du SL
37. Mode d'action des ISRS
Inhibition du transporter 5-HT
par l'ISRS
Le temps nécessaire à la
down-regulation des 5-HTRec
explique le délai de l'effet
thérapeutique des anti-antidépresseurs
ISRS
5-HT
TRAITEMENT CHRONIQUE
firing
5-HT
5-HT
transporteur
5-HT1B
autorecepteur
5-HT 5-HT
libération
5-HT1A
autorécepteur
5-HT1A
récepteur
Autres
récepteurs
Down-regulation des autoR 5-HT1A (and 5-HT1B)
Désinhibition du firing et de la libération 5-HT
Augmentation de la neurotransmission 5-HT
38. Effet thérapeutique des ISRS
Ré-activation de la neurotransmission 5-HT
par l’intermédiaire d’adaptations
de divers récepteurs de la 5-HT
notamment les récepteurs
5-HT1A et 5-HT2
Pourquoi attendre ces phénomènes adaptatifs
et non pas cibler d’emblée les récepteurs impliqués?
39. Association IRS
avec autres traitements
Chez le déprimé,
l'association IRS + 5-HT1A bloquant,
ou l'utilisation d'un ISR
possédant des propriétés
antagonistes des récepteurs 5-HT2
permet d'améliorer
- le délai et l'efficacité du traitement sur l'humeur
- les caractéristiques du sommeil
(insomnie et architecture du sommeil)
41. Une nuit sans sommeil
améliore l'humeur pendant la journée suivante
Patient déprimé
Privation de sommeil
score de Hamilton
humeur
amélioration
nuit jour nuit jour nuit jour nuit jour nuit jour
D'après Wu & Bunney1990
L'humeur se détériore à nouveau après la nuit de récupération
42. La privation de sommeil
exerce un effet antidépresseur
- chez le patient déprimé
3 nuits par semaine /1 semaine, 2 nuits par semaine/2 semaines,
1 nuit par semaine/3 semaines, etc… ( Benedetti &Colombo 2011)
- dans des modèles animaux
de dépression
43. Comme le traitement chronique avec un IRS,
la privation de sommeil
exerce son effet antidépresseur,
par une facilitation
de la neurotransmission sérotoninergique
(désensibilisation des autorécepteurs 5-HT1A)
Adrien. 2002
44. La privation de sommeil
associée à d'autres traitements
meilleure
efficacité
thérapeutique
Effet antidépresseur
privation de sommeil + ISR
2 nuits à 8 jours d'intervalle Kasper et al. 1990
privation de sommeil + antagoniste 5-HT1A (pindolol)
Une nuit sur 2 pendant 6 jours Smeraldi et al. 1999
privation de sommeil + Lithium
Une nuit sur 2 pendant 6 jours
J. Adrien
2012
Benedetti et al. 2008
45. Antidépresseurs et privation de sommeil
Deux nuits de privation
à huit jours d'intervalle
Kasper et al. 1990
J. Adrien
2012
46. patient déprimé
altération du sommeil
DEPRESSION SOMMEIL
effet antidépresseur
traitement
antidépresseur
chronique
privation
de sommeil
augmentation de la
neurotransmission 5-HT
(désensiblisation des
autorécepteurs 5-HT1A)
les inhibiteurs de
la recapture de 5-HT
inhibent le sommeil
Hypofonctionnement
du système 5-HT
SYSTEME SEROTONINERGIQUE
48. Objectif
Etudier les effets neurophysiologiques de la TCCi:
- puissance spectrale de l'EEG pendant le sommeil lent
- paramètres de l'hypnogramme (latence d'endormissement,
durée du sommeil, éveil intra-sommeil, efficience)
49. Krystal & Edinger Sleep 2010
Retrouvent les données de Cervena et al 2004
Puissance spectrale de l'EEG pendant la nuit de sommeil
Après versus avant TCCi
0 100 200 300 400
Time after sleep onset (min)
200
160
120
40
Figure 2. Time course of slow wave activity (SWA) in non-REM and
REM sleep per non-REM–REM cycle of insomniacs subjects before
cognitive behavioural therapy (CBT) (grey triangles, grey line) and
after CBT (black circles, black line). Values of SWA are plotted versus
time ad cycle midpoints. 100% represents mean SWA during the night.
Cervena et al. J Sleep Res 2004
0
SWA (%)
80
Avant TCC
Après TCC
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Témoin versus insomniaque
Témoin
Insomniaque
0 1 2 3 4 5 6 7 8
8
6
2
0
80
60
40
20
0
100
80
60
40
20
0
10
8
6
4
2
0
Perlis et al. J Sleep Res 1997
Premier pic du delta
Pente de décroissance du delta
50. Krystal & Edinger Sleep 2010
Signification (1)
Les insomniaques ont un déficit de la puissance spectrale de la bande delta de
l'EEG au début de la nuit (en relation avec une diminution de la "pression de
sommeil" ou processus homéostatique du sommeil)
La privation de sommeil
entraîne une augmentation
de la puissance
du delta (SWA)
Nuit de base Nuit de récupération
Privation de sommeil
L'amélioration subjective est liée à l'augmentation du temps d'éveil avant le coucher
(retard de l'heure du coucher)
C'est donc par le biais de la restriction du temps de sommeil
que la TCCi augmenterait la puissance spectrale du delta,
reflet du processus homéostatique.
51. Krystal & Edinger Sleep 2010
Signification (2)
-Les patients qui ont le plus faible pic et la plus faible pente d'EEG delta
sont ceux qui répondent le mieux à la TCCi
chez eux, déficit du processus homéostasique?
rétabli par essentiellement la restriction du temps de sommeil
-Les patients qui ont un pic et une pente d'EEG delta "normale"
bénéficieraient peut-être plus
- de la partie cognitive de la TCCi (à étudier)
- de l'amélioration du fonctionnement circadien: on travaille sur:
le processus homéostasique,
le processus circadien
les cognitions
L'analyse de l'EEG delta permettrait d'optimiser le choix du traitement.
52. Krystal & Edinger Sleep 2010
Signification (3)
- Chez les patients qui estiment bien leur TST, l'effet thérapeutique est
corrélé à l'amélioration des paramètres polysomno classiques
- Chez les patients qui sous-estiment leur TST, l'effet thérapeutique
est corrélé à la dynamique de l'EEG delta et pas à la durée réelle du
sommeil (polysomnographie)
altérations neurophysiologiques différentes?
rôle de l'hyper-éveil?
53. Krystal & Edinger Sleep 2010
Signification (4)
- Hypothèse de l'hyper-éveil
(rythme )
-Cervena et al. 2004 avaient trouvé sur
9 sujets une diminution de la puissance
EEG beta pendant le SL après la TCCi
versus avant.
- Une augmentation de la puissance
EEG beta est liée à une misperception
du sommeil (Nozfinger et al 1999, Perlis
et al. 1997, 2001)
L'effet thérapeutique de la TCCi
pourrait être lié à une meilleure
perception du sommeil du fait de la
diminution de la puissance des
fréquences EEG d'éveil (càd une
diminution de l'hyperéveil)
Delta Beta
80
60
40
20
0
100
80
60
40
20
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8
0 1 2 3 4 5 6 7 8
8
6
4
2
0
10
8
6
4
2
0
Perlis et al. J Sleep Res 1997
80
60
40
20
0
insomnie
54. Insomnie Primaire - Conclusion
Dans le cadre d'une étude de relations insomnie-hypertension
Questionnaires: 3.207 hommes, 9.054 femmes
Difficultés de sommeil: - insomnie – mauvais sommeil – sommeil normal
Enregistrements polysomnographiques: 741 hommes, 1.000 femmes
Durée du sommeil: - normal (50% des sujets) - court (25%) - très court (25%)
Vgontzas et al. 2009
Résultats: Association hypertension – insomnie (Odd Ratio)
Insomnie (subjective) + durée de sommeil (objective) < 5h OR=5,1
Insomnie (subjective) + durée de sommeil (objective) > 6h OR=1,3
Sommeil normal (subjectif) + durée de sommeil (objective) < 5h OR=1,1
Sommeil normal (subjectif) + durée de sommeil (objective) > 6h OR=1,0
55. Insomnie Primaire – Hypothèse
Sur la base de l’étude de Vgontzas et al. 2009
- Insomnie "organique " (sévère, TSO<5h)
Augmentation de l'activité axe HHS,
hypertension, diabète, mortalité …
→Traitement médicamenteux ?
- Insomnie "psychophysiologique" (TSO>6h)
Hyper-éveil d'origine psychologique , anxiété…
→Traitement cognitivo-comportemental ?