Este documento resume aspectos gerais da hemofilia, incluindo:
1) A hemofilia é causada por deficiência dos fatores VIII ou IX, levando a distúrbios na coagulação do sangue.
2) Ela é hereditária ligada ao cromossomo X e pode ser grave, moderada ou leve dependendo dos níveis de fator.
3) Complicações incluem artropatia, infecções e inibidores contra os fatores da coagulação.
2. Hemostasia
• Conceito:
– Processo através do qual o sangue é mantido no estado fluido na
circulação, evitando sua perda na ocorrência de lesão vascular.
TromboseHemorragia
Hemostasia Primária
Proteínas da coagulação
Anticoagulação
Fibrinólise
9. A1
Gene do FVIII
RNAm 9 Kb
A2 B A3 C1 C2
5’ 3’
1 8 12 14 16 - 18 24 26 exon
NH2 COOH
Gene do FVIII
• localização: braço longo do cromossomo X (Xq28)
• 186kb, 26 éxons, (RNAm 9 kb)
• proteína: 2351 amino ácidos (domínios: A1, A2, A3, B, C1 e C2)
10. C2 C1
A1
PCA Xa IXa
336
IIa Xa
372
PCA
562
IIa PCA
740
A2
A3
B
IIa Xa
1689
2332 - 2303
fosfolipídeos
2018 - 2009
PCA
1684 - 1670
FvW
Heterodímeros do FVIII (cadeia pesada e cadeia leve).
• sítios de clivagem pela proteína C ativada (PCA), FXa, FIXa e FIIa (setas).
• sítio ligação ao FvW: resíduos 1670-1684
• sítio de ligação aos fosfolipídeos: resíduos 2303-2332.
Gene do FVIII
11. Mutações no gene FVIII
Hemofilia A: mutações no gene do FVIII que resultam na
deficiência ou alteração funcional do FVIII.
– > 940 mutações são descritas (HAMSTeRS)
http://hadb.org.uk/
mutações de ponto, deleções e inserções
inversão:
• íntron 22 (40-50% dos casos de HA grave)
• íntron 1 (1-5% dos casos de HA grave)
12. Gene do FIX
• localização: braço longo do cromossomo X (Xq27)
• 33.5 Kb, 8 éxons (RNAm 2.8 kb)
• proteína: 415 amino ácidos
• FIX: dependente da γ-carboxilação da vitamina K
0 5 10 15 20 25 30 35
5’ 3’
RNAm 2.8 kb
Sig Pro Gla EGF-1 EGF-2 AP Tripsina-like
1 2 3 4 5 6 7 8
13. Mutações no gene FIX
Hemofilia B: mutações no gene do FIX que resultam na
deficiência ou alteração funcional do FIX.
–> 960 mutações descritas
Hemophilia B Mutation Database (2004 versão 13)
http://www.kcl.ac.uk/ip/petergreen/haemBdatabase.html
•mutações de ponto envolvendo troca de CG para TG ou CA
•mutação na região promotora:
•hemofilia B Leyden (fenótipo melhora após a adolescência).
14. Hemofilia
Classificação
Classificação Fator:C Características clínicas
Grave ≤ 1 % sangramentos espontâneos desde infância
hemartroses espontâneas frequentes
Moderada 1-5% hemorragia secundária pequenos traumas
hemartrose espontânea pouco frequentes
Leve 5-40% hemorragia secundária a traumas e cirurgias
hemartrose espontânea incomum
Incidência
HA HB
70 %
15 %
15 %
50 %
30 %
20 %
Quadro clínico x atividade FVIII:C ou FIX:C
15. Diagnóstico
História Clínica
Manifestações clínicas
• Tendência hemorrágica após pequenos traumas
• Hemorragias
– hemartroses, hematomas, hemorragias intracavitárias e
outros tecidos
– hemorragia SNC: óbito 1-2% pacientes / ano
• Recorrência de hemorragias
– Tecidos comprometidos por sangramentos prévios
(articulações)
16. Mutação
“de novo”
XX XXXY XY
XXXY
XX
?
Mãe
portadora
XY XX
XX XXXY XY
• Herança recessiva ligado ao X
• 30% dos casos: mutações de novo
Diagnóstico
Antecedentes familiares
17. Hemograma Normal
Tempo sangramento Normal
TP/AP Normal
TTPa ↑
TTPa 50% Normal
FVIII:C ou FIX:C ↓
FVW e/ou CofRistoc Normal
Diagnóstico
Exames laboratoriais
18. via final comum
TT
via intrínseca
TTPa (R)
via extrínseca
TPAP (RNI)
Coagulação
FT + VII
FT-VII
FT-VIIa
Ca/PL
Ca
Fibrina
estável
XIII
XIIIa
Ca
IX IXa
Ca/PL
VIIIa
Ca/PLVIII
XI XIa Ca
XII
HMWK
Pré-calicreína
Superfície
X Xa
Trombina
FibrinogênioFibrina
V Va Ca/PL
Protrombina
19. – Período neonatal
– Sangramento: 10-50% pacientes
– Hemorragia intra-craniana (HIC): 1- 4%
– Lesões iatrogênicas frequentes
História Clínica
– Após 1 ano
– Sangramento de partes moles (marcha)
– Hemartroses e hematomas musculares (↑ atividade física)
– Adultos
– Hemartroses e hematomas
– Hemofílicos leve e moderado: diagnóstico pode ser tardio
23. • Outros sangramentos
– Retroperitôneo
– Hemorragias maciças
– TGI
– Risco de choque hipovolêmico
– Pode estar associado à hipertensão portal
– Orofaringe
– Cervical: compressão de vias aéreas superiores
Complicações Agudas (3)
Complicações Agudas
Episódios Hemorrágicos
24. • Outros sangramentos
– Hematúria
– Descartar litíase
– Evitar obstrução: hidratar vigorosamente
– Importância do repouso
– Comum de recorrência
– Reposição de fator apenas após hidratação vigorosa (48-72hs) e
quando não houver hematúria macroscópica. Manter hidratação
após reposição do fator
– Nunca usar antifibinolítico com presença de hematúria
Complicações Agudas (4)
Complicações Agudas
Episódios Hemorrágicos
25. • Outros sangramentos
– SNC
– ~ 60% relacionado a trauma e ~ 30% espontâneo
– Mortalidade de 10-20%; sequelas em > 50%
Stieltjes et al, 2005; Antunes et al, 2003
– Associado à procedimentos
– Profilaxia adequada
Complicações Agudas (4)
Complicações Agudas
Episódios Hemorrágicos
30. • Infecções transmitidas por derivados do sangue
– HIV
– Hepatite C
– não há vacina, tratamento disponível
– Hepatite B: vacinar!
– Outros:
– Hepatite A (vacinar),
– Parvovírus B19,
– doenças emergentes:
• Creutzfeldt-Jakob (doença da vaca louca)
Complicações Crônicas
Infecções
31. • Inibidores
– Aloanticorpos neutralizadores da atividade
coagulante dos fatores da coagulação
– anti-FVIII ou anti-FIX
– ~ 30% HA grave
– 3-5% HB grave
– Aparece após tratamento de reposição com
concentrado de fator
Complicações Crônicas
Inibidores
Inibidores não aumentam o risco de sangramento, mas
o controle da hemostasia é mais difícil.
32. Impacto dos inibidores
• Falha dos tratamentos habituais
• Dificuldade do controle da
hemostasia
• Aumento da morbidade /
mortalidade
• Dificuldade na realização de
cirurgias eletivas
• Problemas específicos
relacionados aos inibidores FIX
(reações anafilactóide)
33. Inibidores: Classificação
• Título:
– Alto > 5 UB/mL
– Baixo ≤ 5 UB/mL
• Resposta:
– Alto respondedor > 5 UB/mL
– Baixo respondedor ≤ 5 UB/mL independente da
re-exposição
• Transitórios
1 unidade Bethesda UB/mL = quantidade Ac neutraliza
50% do FVIII ou FIX em 1mL plasma normal
34. Tipos de inibidores em hemofilia
Baixo respondedor
5
Time
100
BU
5
Time
100
BU
Alto respondedores
5
Time
100
BU
Transitórios
5
Time
100
BU
= infusão
36. Hemofilia: acompanhamento
• Programa educacional (pacientes / familiares)
- defeito hemostático
- sinais e sintomas de hemorragia inicial
- terapia
- cuidados especiais
- atividade física
Notas del editor
<number>
Hemophilic Inhibitors
Inhibitors can generally be classified into the 3 types illustrated graphically on this slide. Patients with inhibitor assays that increase to >10 BU within 7 days after exposure to factor concentrate or who have inhibitor assays >10 BU at baseline are considered to have high-titer or high-responding inhibitors. Patients who have inhibitor assays of <10 BU that increase after factor therapy for a very short period before they decline or disappear are considered to have transient inhibitors. Patients who have inhibitor assays of <10 BU that do not significantly increase when treated with factor concentrate are considered to have a low-titer or low-responding inhibitors. Of the hemophilia patients who develop clinically significant inhibitors, 20% to 25% have the low-responding type. Bleeding in these patients may be treated successfully with larger doses of factor concentrate, whereas treatment of bleeding episodes in patients with high-titer inhibitors poses a greater challenge.