1. A doença de Gaucher é causada pela deficiência da enzima glicocerebrosidase, levando à acumulação de glicocerebrosídeos nos lisossomos. 2. Existem três tipos clínicos da doença dependendo da presença de complicações neurológicas. 3. O tratamento inclui terapia de reposição enzimática e de redução do substrato para o tipo 1, enquanto tipos 2 e 3 ainda não têm tratamento eficaz para complicações neurológicas.
Lisossoma e doença de Gaucher: sintomas, diagnóstico e tratamento
1. O Lisossoma e a Doença de Gaucher
Biologia Celular e
Molecular II
MIM
2014/2015
Filipe Santos Leal
2. Introdução
o Os sintomas da doença de Gaucher foram descritos
pela primeira vez em 1882 pelo médico francês,
Phillipe Gaucher.
o Consiste numa alteração metabólica hereditária rara
que resulta na acumulação anormal de alguns tipos de
lípidos no baço, no fígado, na medula óssea e nos
pulmões e, em alguns casos, no sistema nervoso.
o A doença ocorre devido à deficiência/falta da
glicocerebrosidase, uma enzima envolvida na quebra e
no metabolismo dos glicocerebrosídeos.
Fig.1: Philippe Gaucher (1854-1918)
Fig.2: Célula de Gaucher
3. O Lisossoma
o Organelos presentes na maior parte das
células eucarióticas, produzidos no Complexo
de Golgi.
o Corpos esféricos, delimitados por uma
membrana lipoprotéica revestida
internamente por hidratos de carbono.
o No seu interior, encontram-se vários tipos de
enzimas digestivas, otimizadas num meio de
ph ácido, garantido por uma bomba de protões
intrínseca na sua membrana.
ph
7,4
Ph
4,8
Fig.3: Estrutura do lisossoma
Fig.5: Bomba de protões
4. 1. Participação na nutrição celular, digerindo
os materiais obtidos por endocitose;
2. Catabolismo celular, destruindo
macromoléculas;
3. Intervêm no processo de reciclagem dos
materiais estruturantes, destruindo as
estruturas inoperantes ou desnecessárias
4. Defesa contra agentes externos.
FUNÇÕES
Fig.6: Ações do lisossoma
6. Doença de Gaucher
Erro inato de metabolismo de maior frequência no grupo
das doenças de depósito lisossómico.
Doença autossómica recessiva, clinicamente heterogénea,
progressiva, e definida pela presença de dois alelos
mutados no gene da glicocerebrosidase (GBA).
Risco
de
25%
1q21
Fig.8: transmissão da DG numa família cujos
progenitores são portadores
8. MUTAÇÃO NO GENE GBA
DEFICIÊNCIA NA GLICOCEREBROSIDASE
NÃO SE DÁ A HIDRÓLISE DO GLICOCEREBROSÍDEO
GLICOSE CERAMIDA
GLICOCERE
BROSÍDEO
ACUMULAÇÃO DE GLICOCEREBROSÍDEOS NOS
MACRÓFAGOS E FORMAÇÃO DE CELLS. GAUCHER
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA DG
9. Existem três tipos de DG, que diferem quanto à presença e à progressão de complicações neurológicas
e aos sintomas que podem aparecer:
TIPO 1
forma não neuropática
afeta sobretudo adultos
Frequente na população
de judeus Askenazis
SINTOMAS:
hepatoesplenomegalia,
anemia, trombocitopenia,
leucopenia e lesões
ósseas.
1/40- 60 mil nados vivos
(NV)
TIPO 2
forma neuropática aguda
Afeta recém-nascidos
Quadro neurológico grave
e fulminante
Morte até aos 2 anos de
idade.
1/100 mil NV
TIPO 3
forma neuropática
crónica ou subaguda
Afeta
crianças/adolescentes
Quadro neurológico
menos grave que o tipo 2
Esperança de vida até às
2ª-3ªs décadas
1/50-100mil NV
10. Diagnóstico
o Dosagem da atividade da enzima ß-glicosidase nos leucócitos ( < 30 % do normal)
o Biópsia da Medula Óssea
o Mielograma
o Diagnóstico Molecular
Identificação de células de Gaucher
Identificação de portadores
DPN
Identificação da mutação
o Exame Objetivo e Semiológico.
técnica de Reação em Cadeia
da Polimerase seguida da
digestão com enzimas de
restrição (PCR-RFLP)
Fig.10: Correlação entre genótipo-fenótipo Fig.11: Células de Gaucher
11. Tratamento
Tipo 1 (forma não neuropática)
oTerapias de controlo sintomático
oTRE E TRS
Terapia de reposição enzimática (TRE)
o Fornece a quantidade apropriada de enzima, através da
Substituição da enzima deficiente ou ausente por uma
artificial.
o Permite a quebra do substrato.
capaz de reverter a acumulação de substrato e produz
melhorias na qualidade de vida dos doentes
não resolve os problemas do sistema nervoso central
Administrada por via endovenosa
Fig.12: Resposta a TRE
12. Terapia de Redução do Substrato
(TRS)
o Indicada para doentes com DG tipo 1 para o
qual a TRE não é indicada
o Via oral
o Minimiza a quantidade de produção e
acumulação de substrato
o Como há menos substrato, a quantidade de
glicocerebrosidase é suficiente para digerir o
(pouco) substrato existente.
Tipo 1 (forma não neuropática)
TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA?
Fig.13: fármacos utilizados na TRE/TRS
13. Infelizmente, para as complicações associadas ao SNC ainda não existe nenhuma forma de tratamento.
No entanto, experimentalmente, estão a ser feitos tratamentos com chaperones.
Como pode alcançar o cérebro, esta terapia poderá implicar um tratamento para os tipos 2 e 3 da doença.
Fig.14: Tratamento
Farmacológico de
Chaperones
14. A terapia genética poderá vir a ser
uma cura para a Doença de Gaucher.
Dá-se a introdução de genes normais
da glicocerebrosidase em células de
um indivíduo afetado, e assim, essas
células produziriam quantidades
suficientes de glicocerebrosidase.
Fig.15: Terapia Génica
15. Conclusão
A doença de Gaucher engloba um conjunto de sinais e sintomas que vão desde a
forma letal perinatal até à doença praticamente assintomática.
Pode ser dividida em três tipos clínicos, com base na ausência (tipo 1) ou na presença
e gravidade de envolvimento do sistema nervoso central (tipos 2 e 3).
O tipo 1 é a forma mais frequente, não apresenta comprometimento do sistema
nervoso central e é também o único tipo para o qual existe um tratamento eficaz.
A mutação N370S é a mais frequente e está relacionada com o tipo 1 enquanto que o
alelo L444P em homozigose sugere letalidade precoce.
O estudo do genótipo auxilia no suporte clínico e é necessário para o aconselhamento
genético.
16. Fontes de Referência
Todas as fontes foram consultadas, pela última vez, a 22 de fevereiro de 2015:
Informações sobre a doença, Genzyme Corporation,
http://www.gaucherparapacientes.com.br/pt-BR/healthcare/information.aspx
Doença de Gaucher, L. P. TRINDADE E SILVA et
al,http://www.actamedicaportuguesa.com/revista/index.php/amp/article/viewFile/840/516
Doença de Gaucher, Wikipédia, http://pt.wikipedia.org/wiki/Doen%C3%A7a_de_Gaucher
Doença de Gaucher – uma desordem subdiagnosticada, Camila Simões Ferreira et al,
http://www.scielo.br/pdf/rpp/v29n1/19.pdf
Gaucher's Disease, David T. Derrer, MD, http://www.webmd.com/a-to-z-guides/gauchers-disease-
symptoms-causes-treatments?page=4
Gaucher Disease, Ellen Sidransky et al, http://emedicine.medscape.com/article/944157-
overview#aw2aab6b2b2aa
Treating lysosomal storage diseases with pharmacological chaperones: from concept to clinics, Giancarlo
Parenti, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3378140/
17. Gaucher disease treatment: a Brazilian consensos, Ana M. Martins et al,
http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1516-84842003000200004
MANIFESTAÇÕES ESQUELÉTICAS DA DOENÇA DE GAUCHER, Vinicius França de Mendonça,
http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0100-39842001000300007#back1
Lisossomas, Rigobelo, http://www2.dracena.unesp.br/graduacao/arquivos/biologia/lisossomos.pdf
Terapia de Reposição Enzimática: Passado, Presente e Futuro, Rogério
Vivaldi,http://www.ghente.org/temas/biotecnologia/rogerio_vivaldi_terapia_de_reposicao_enzimatica.pdf
Lysosomes, Geoffrey M Cooper.,http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK9953/