Le risque c ardiovasculaire global Quelles précautions prendre avant d ’initier un traitement antihyper tenseur

1. ThérapeuTique
Le risque cardiovasculaire global
Quelles précautions prendre avant d’initier
un traitement antihypertenseur ?
Jean-Philippe Baguet*
Introduction
L’hypertension artérielle (HTA) est une
pathologie extrêmement fréquente à
travers le monde. Ses effets sur cer-
tains organes, tels que le cœur, les
artères, les reins et le cerveau/rétine,
sont bien caractérisés. Après avoir
posé le diagnostic d’HTA, le praticien
doit déterminer les éventuelles causes
et conséquences cardiovasculaires de
cette HTA avant d’initier un traitement
pharmacologique (1). De nombreux
© Stephan Morrosch - Fotolia
essais ont montré que l’HTA est un
facteur continu et indépendant pour
la survenue de maladies cardio- et cé-
rébrovasculaires, en particulier du fait
de l’activation du système rénine an-
giotensine-aldostérone (SRAA). Pour
cette raison, son blocage à différents
niveaux est utilisé à des fins thérapeu- aussi sur les autres facteurs de lécule à utiliser préférentielle-
tiques : antialdostérone, inhibiteurs risque que sont l’âge, le sexe, la ment, la posologie, l’utilisation
de l’enzyme de conversion (IEC), blo- dyslipidémie, le diabète, le ta- d’une monothérapie ou d’une
queurs des récepteurs AT1 de l’angio- bac, et l’excès de poids ou l’obé- bithérapie d’emblée, ou encore
tensine 2 (ARA2), et plus récemment sité. Le risque CV doit aussi être la prescription d’un hypolipé-
un inhibiteur direct de la rénine. Lors estimé en tenant compte : miant, d’un antidiabétique, ou
de l’initiation d’un de ces traitements, 1. de marqueurs, comme une d’un antiagrégant plaquettaire.
il convient évidemment de viser à at- albuminurie ou une augmen- Dans tous les cas, l’éducation du
teindre les objectifs tensionnels, mais tation de la créatinine plasma- patient est indispensable avec
aussi de prendre en compte le risque tique, une hypertrophie ven- en particulier recommandation
cardiovasculaire (CV) global de ces triculaire gauche ou encore de des règles hygiéno-diététiques.
patients. lésions artérielles infracliniques,
2. de l’existence de pathologies
préexistantes au niveau rénal, adhérence
évaLuaTion du risque CV ou cérébrovasculaire (2). au TraiTemenT :
Chez les patients hypertendus, mono vs associaTion
le risque CV global est évalué sur Une fois le risque CV global éva- Nous n’allons pas traiter ici du
la base non seulement du niveau lué, il doit être intégré afin d’op- choix d’une monothérapie ou
de pression artérielle (PA) mais timiser le traitement quant à son d’une association en première
délai d’instauration, la classe intention pour traiter une HTA.
* CHU de Grenoble thérapeutique et même la mo- Néanmoins, quand un traite-
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2. ThérapeuTique
ment antihypertenseur est in- SuR leS plAnS les compartiments tissulaires
diqué, tout doit être fait pour phySiologique et et ainsi bloquer le SRAA de ma-
s’assurer qu’il soit le plus efficace pAthophySiologique nière à la fois locale et systé-
possible, c’est-à-dire que les ob- Les ARA2 bloquent davantage mique. De plus, le telmisartan
jectifs individuels de PA soient l’action de l’angiotensine 2 que bloque les récepteurs AT1 de fa-
atteints, et que le traitement soit les IEC, en particulier en sup- çon plus prolongée et avec une
bien toléré. L’observance du pa- primant l’effet de l’angiotensine meilleure affinité que les autres
tient dépend de ces deux para- 2 produite par des voies enzy- ARA2 (4-6). Son affinité pour
mètres. Si les cibles tensionnelles matiques alternatives, telles que le récepteur AT1 est 3 000 fois
sont atteintes, particulièrement celles basées sur la trypsine, la supérieure à celle pour celui
si elles sont atteintes rapidement, cathepsine, ou la chymase car- de l’AT2 (7). Il se dissocie par
et si le traitement est bien toléré, diaque. De plus, contrairement ailleurs très lentement des ré-
l’observance sera meilleure. aux IEC, les ARA2 ne suppri- cepteurs AT1, ce qui explique
ment pas, voire augmentent, la son action prolongée (6, 8).
stimulation des récepteurs AT2, Les résultats des essais phar-
un peu diminuant ainsi la prolifération macologiques ont conduit aux
de pharmacoLogie vasculaire et l’apoptose et favo- doses recommandées de 20 à
risant la différenciation cellu- 80 mg dans l’HTA.
ActivAtion du SRAA laire et la vasodilatation (Tab. 1).
Le SRAA est impliqué dans bon
nombre de lésions CV, cérébrales en pRAtique clinique effeTs bioLogiques
et rénales. Son activation est un Sept ARA2 actifs par voie orale De nombreuses études ont mon-
mécanisme adaptatif, mais il sont utilisés en pratique cli- tré que les médicaments blo-
peut devenir suractivé, entraî- nique : losartan, irbésartan, quant le SRAA ont des effets posi-
nant HTA, insuffisance cardiaque valsartan, candésartan, telmi- tifs sur la thrombose, l’agrégation
ou encore altération de la fonc- sartan, éprosartan et olmésar- plaquettaire et l’inflammation,
tion glomérulaire. L’activation tan. Parmi eux, le telmisartan bien que ces effets varient d’un
du récepteur AT1 par l’angio- possède un profil cinétique composé à l’autre.
tensine 2 a plusieurs effets, tels avantageux avec une longue
que vasoconstriction, rétention demi-vie, une haute lipophilie, Le telmisartan a un profil méta-
hydrosodée, fibrose et hypertro- un large volume de distribu- bolique particulièrement attractif
phie vasculaire et myocardique, tion et une clairance rénale né- comparé aux autres ARA2. Il est
et activation du système nerveux gligeable (4, 5). Ces propriétés le plus puissant stimulateur des
sympathique (3). expliquent qu’il peut pénétrer PPAR, régulateur intracellulaire
Tableau 1 - effets biologiques du telmisartan.
blocage des récepteurs aT1 stimulation des récepteurs autres mécanismes
de l’angiotensine 2 de type 2 à l’angiotensine
• k Activation du système nerveux sympathique • m Croissance vasculaire et • Stimulation des PPAR-γ
• m Sécrétion d’endothéline • myocardique/hypertrophie • k Sensibilité à l’insuline
• k Activité du NO • et fibrose • m Niveau de glucose
• m Vasoconstriction • Différenciation cellulaire • et triglycérides
• m Croissance vasculaire et myocardique / • Vasodilatation • k Niveaux d’adinopectine
• hypertrophie et fibrose
• m Apoptose
• Amélioration de la fonction endothéliale
• m Rétention hydrosodée
• m Agrégation plaquettaire
• Effet antithrombotique
• m Inflammation systémique
• m Stress oxydatif
NO ; oxide nitrique, PPAR- ; peroxisome proliferator activator receptor -γ
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3. ThérapeuTique
du métabolisme du glucose et des efficaciTé insuffisance rénale et/ou d’une
lipides exerçant sur les cellules anTihyperTensive protéinurie (1, 18). Parmi les
vasculaires des effets anti-inflam- eT proTecTion inhibiteurs du SRAA, plusieurs
matoires, antioxydatifs et antipro- des organes cibLes essais ont montré que les ARA2
lifératifs (9, 10). Cette propriété Plusieurs essais et une méta-ana- tiennent une place particulière,
explique ses effets métaboliques lyse (16) ont déterminé les effets surtout chez les patients diabé-
bénéfiques – qui sont uniques du telmisartan sur la baisse de tiques de type 2 (19-21).
parmi les ARA2 – sur les taux de PA. Dans la méta-analyse, la ré- Une récente méta-analyse
glucose et de triglycérides et sur la duction moyenne de PA observée montre que l’association d’un
sensibilité à l’insuline (11). chez 408 patients avec HTA de IEC et d’un ARA2 réduit davan-
grade 1-2, après 8 à 12 semaines tage la protéinurie que chaque
Il a été clairement démontré que de traitement par telmisartan 40- traitement pris séparément (22).
les IEC et les ARA2 diminuent le 80 mg, a été de -15,5 mmHg pour
risque de survenue de nouveaux la systolique et -11,3 mmHg pour Mais qu’en est-il de la fonction
cas de diabète de type 2 (12). la diastolique. Une récente ana- rénale et des événements CV
Dans l’étude ONTARGET, le tel- lyse des données d’ONTARGET sous cette combinaison ? Afin
misartan 80 mg a été aussi effi- sur la PA ambulatoire des 24 h a d’étudier l’efficacité de cette as-
cace que le ramipril 10 mg dans montré que le telmisartan était sociation vis-à-vis de la fonction
la prévention des nouveaux cas plus efficace dans le contrôle de la rénale et des évènements CV, un
de diabète chez les patients à PA nocturne que le ramipril (17). des buts de l’étude ONTARGET
haut risque vasculaire (13). Ceci Ces résultats positifs avec le tel- était de déterminer le devenir
est d’importance lorsque l’on misartan sont dus non seule- néphrologique à long terme chez
sait que dans l’étude HOPE, il ment à son efficacité antihyper- 25 620 sujets à haut risque vas-
y a eu une réduction du risque tensive mais aussi à sa longue culaire recevant du telmisartan
relatif de diabète de 34 % dans durée d’action. 80 mg vs ramipril 10 mg vs l’as-
le groupe ramipril comparé au sociation des deux traitements
groupe placebo (14). (13). Après une période de suivi
aTTeinTes de 56 mois, le critère rénal pri-
des organes maire (paramètre composite :
dysfoncTion cibLes de L’hTa dialyse, doublement du taux de
endoThéLiaLe créatinine et décès) a été simi-
La dysfonction endothéliale est MAlAdie RénAle laire sous telmisartan (13,4 %)
désormais reconnue en tant Les facteurs de risque CV sont et ramipril (13,5 %), mais supé-
que marqueur de risque CV. Plu- à l’origine de lésions artérielles, rieur avec l’association (14,5 % ;
sieurs situations, dont l’HTA et myocardiques, cérébrales/ré- p = 0,037) (23). Le taux de filtra-
le diabète, sont associées à une tiniennes et rénales. Parmi ces tion glomérulaire a moins di-
dysfonction endothéliale. Les facteurs de risque, l’HTA et le minué sous ramipril que sous
bloqueurs du SRAA représentent diabète sont des facteurs clefs, telmisartan (-2,82 vs -4,12 ml/
une solution particulièrement particulièrement dans le déve- min/1,73m² ; p 0,0001) et sous
intéressante pour cette anoma- loppement d’une néphropathie. l’association (-6,11 ; p 0,0001),
lie vasculaire. Il est donc essentiel d’éviter mais l’excrétion urinaire d’al-
non seulement que des lésions bumine a moins diminué sous
Chez des patients diabétiques de rénales existantes se majorent telmisartan (25 % ; p = 0,033)
type 2, le telmisartan 40-80 mg (prévention secondaire) mais que sous l’association (22 % ;
et le ramipril 5-10 mg augmen- aussi que de telles lésions appa- p = 0,0028) ou sous ramipril
tent significativement l’activité raissent (prévention primaire). (32 %).
du NO dans l’endothélium ré- Les recommandations sur la
nal (15). Ces effets positifs sur la prise en charge des patients A la vue de ces résultats, on peut
fonction endothéliale peuvent diabétiques et/ou hypertendus conclure d’une part à une pro-
en grande partie expliquer pour- mettent en avant le rôle béné- tection rénale identique avec
quoi le telmisartan améliore le fique des bloqueurs du SRAA, l’ARA2 et l’IEC dans cette popu-
pronostic vasculaire. en particulier en présence d’une lation à haut risque vasculaire,
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4. ThérapeuTique
marqueur de risque CV. Elle est
Différence de PA (T-P) Décès CV, infarctus HVG
du myocarde responsable d’une augmenta-
mmHg PAS PAD et AVC tion de la PA systolique et d’une
0
T P T P
diminution relative de la PA
0 diastolique. La baisse de la rigi-
dité artérielle sous traitement
-1 0 est associée à une diminution
de la morbi-mortalité CV et ce
0
indépendament de la baisse de
-2
PA. Dans l’étude TRANSCEND,
0
les patients sous telmisartan
-3 80 mg tendent à avoir une VOP
plus basse (différence de l’ordre
figure 1 - effets bénéfiques du telmisartan (T) en comparaison au placebo (p) à la fin de 0,5 m/s) que ceux sous pla-
de l’étude Transcend : pression artérielle (pa), évènements cardiovasculaires cebo.
(cv ; p = 0,048) et hypertrophie ventriculaire gauche (hvg) électrique (p = 0,0017).
pRévention cv
et d’autre part à un plus grand lence de l’HVG a été légèrement Le rôle bénéfique de l’inhibition
risque de survenue d’événement plus faible sous telmisartan que du SRAA en prévention secon-
rénal grave avec l’association sous ramipril (p = 0,07). Cet ef- daire des maladies CV et rénales,
ARA2 + IEC. Cette association ne fet favorable du telmisartan est et chez des patients diabétiques
doit donc pas être prescrite en important à connaître quand à haut risque CV, a clairement été
dehors de sa seule indication qui on sait le rôle délétère de l’HVG démontré. Cependant, quelle est
est l’insuffisance cardiaque non pour la survenue d’insuffisance la meilleure stratégie thérapeu-
contrôlée sous IEC (24, 25). cardiaque et d’arythmies. tique chez ce type de patient :
IEC, ARA2, ou une association
hypeRtRophie ventRiculAiRe léSionS de lA pARoi ARtéRielle des deux ?
gAuche (hvg) L’angiotensine 2 joue un rôle clef
Bien que l’HVG n’ait pas d’effet dans l’initiation et la progres- n l’étude hope
direct sur le risque vasculaire, sion de l’athérosclérose. Parmi L’étude HOPE comparait les ef-
il est important de connaître les traitements protecteurs vas- fets du ramipril 10 mg à ceux du
l’impact d’une molécule anti- culaires, les bloqueurs du SRAA placebo (suivi moyen de 5 ans)
hypertensive donnée sur l’HVG. semblent avoir une place privi- chez 9 297 patients à haut risque
Des études ont montré que le légiée. Plusieurs paramètres vas- CV qui avaient une maladie vas-
telmisartan réduit significative- culaires ont été retenus comme culaire avérée ou un diabète
ment l’HVG chez des patients étant des marqueurs de risque plus un autre facteur de risque
hypertendus. Dans les études CV. cardiovasculaire (14). Dans cet
ONTARGET et TRANSCEND • Parmi ceux-ci, la présence essai, le critère primaire (infarc-
(voir design plus bas), les effets d’une hypertrophie vasculaire tus du myocarde, AVC, ou décès
du telmisartan sur l’HVG (cri- (augmentation de l’épaisseur pour causes CV) a été atteint
tère électrocardiographique) ont intima-média, EIM) et la pré- moins souvent chez les patients
été étudiés chez des patients à sence de plaques. De façon inté- recevant le ramipril (-22 % ; p
haut risque vasculaire sans in- ressante, il a été démontré chez 0,001).
suffisance cardiaque connue des patients hypertendus que
(13, 26). Dans TRANSCEND, le le telmisartan réduit significa- n l’étude ontARget
telmisartan 80 mg a été plus ef- tivement l’EIM carotidienne et La récente étude ONTARGET a
ficace que le placebo sur la ré- la surface transsectionnelle en inclu 25 620 patients (moyenne
duction de l’HVG (p = 0,0017 comparaison au ramipril (28). d’âge 66,4 ans, 73 % de femmes et
(Fig. 1)) (27). De plus, l’incidence • La rigidité artérielle, qui peut 38 % de diabétiques) qui étaient
de l’HVG a diminué de 37 % dans être évaluée par la mesure de la à haut risque d’évènements vas-
le groupe telmisartan. Dans vitesse de l’onde de pouls caro- culaires (13). A l’inclusion, 85 %
l’étude ONTARGET, la préva- tido-fémoral (VOP) est un autre des patients avaient une patho-
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5. ThérapeuTique
logie CV, 49 % avaient déjà eu même essai a montré que le bé- Dans l’étude ONTARGET, les
un infarctus du myocarde, mais néfice d’une baisse de PA systo- patients ont interrompu leur
aucun n’avait d’insuffisance car- lique en deçà de 130 mmHg était traitement moins souvent sous
diaque, 21 % avaient eu un AVC, avant tout une réduction de l’in- telmisartan que sous ramipril
et 69 % étaient hypertendus. Ces cidence d’AVC, alors que l’inci- (21,0 % vs 23,7 % ; p = 0,02) (13).
patients étaient par ailleurs bien dence des infarctus du myocarde De la même façon, moins de
traités puisque 62 % prenaient n’était pas affectée (29). patients ont présenté une toux
une statine et 76 % de l’aspirine. (1,1 % vs 4,2 % ; p 0,001) ou un
Les sujets ont été randomisés n l’étude tRAnScend angio-œdème (0,1 % vs 0,3 % ;
pour recevoir, soit du telmi- Bien que les IEC soient indiqués p = 0,001) sous telmisartan. Ce-
sartan jusqu’à la posologie de dans de nombreuses situations pendant, bien que l’incidence
80 mg, soit du ramipril jusqu’à cliniques, environ 20 % des pa- de syncope n’ait pas augmenté,
10 mg par jour, soit l’associa- tients ne peuvent les tolérer le taux de symptômes hypoten-
tion des deux. L’objectif de cette du fait d’une toux, d’hypoten- sifs sous telmisartan a été plus
étude était double : sion, ou d’une détérioration de haut (2,6 % vs 1,7 % ; p 0,001).
1. démontrer que le telmisar- la fonction rénale. Comme les Un autre fait important est qu’il
tan était aussi efficace sur l’in- patients intolérants aux IEC ne y a eu autant d’évènements ré-
cidence des évènements CV pouvaient pas être inclus dans naux sous telmisartan (10,6 %)
(critère primaire composite : ONTARGET, une étude leur a été que sous ramipril (10,2 %), avec
décès pour cause CV, infarctus dédiée : TRANSCEND. Au total, en particulier un nombre simi-
du myocarde, AVC, ou hospita- 5 926 patients ont été inclus dans laire de patients ayant présenté
lisation pour insuffisance car- cet essai dont le résultat principal un doublement de leur taux de
diaque) mais mieux toléré que le est que, après un suivi médian créatinine. De même, le nombre
ramipril. de 56 mois, l’incidence des évè- de patients dont la kaliémie était
2. déterminer si l’association tel- nements CV était identique sous supérieure à 5,5 mmol/l a été
misartan plus ramipril était aus- telmisartan 80 mg et sous place- identique dans les deux groupes
si efficace que la monothérapie bo (15,7 % vs 17 %). Cependant, de monothérapie, mais plus éle-
par ramipril seul sur l’incidence le telmisartan a réduit significa- vé dans le groupe association.
des évènements CV. tivement le critère composite se- Les conséquences de cette
condaire (décès CV, infarctus du bonne tolérance du telmisartan
Les principaux résultats d’ON- myocarde, ou AVC) qui représen- sont avant tout une meilleure
TARGET sont qu’après un suivi tait le critère principal de l’étude sécurité d’emploi de l’ARA2 et
moyen de 56 mois, l’incidence HOPE (p = 0,0048). une meilleure observance des
totale des évènements CV était patients à cette thérapeutique.
identique sous telmisartan Dans l’étude ONTARGET, l’asso-
(16,7 %), ramipril (16,5 %) et sous ToLérance eT sécuriTé ciation telmisartan plus ramipril
l’association des deux (16,3 %). Outre son efficacité, la sécurité a été associée à un plus grand
Dans cet essai, les patients du d’emploi et la tolérance sont nombre d’effets secondaires tant
groupe telmisartan et ceux du deux propriétés essentielles d’un cliniques que biologiques que
groupe association avaient une médicament, surtout quand la monothérapie par ramipril
PA légèrement plus basse (réduc- celui-ci doit être utilisé au long (13). En particulier, les syncopes
tion moyenne de 0,9/0,6 mmHg cours comme c’est le cas dans étaient plus fréquentes (0,3 % vs
et 2,4/1/4 mmHg respective- l’HTA. Plusieurs études ont 0,2 % ; p = 0,03) de même que
ment) que les patients du groupe montré que les ARA2 étaient des les épisodes d’insuffisance ré-
ramipril. ONTARGET est le pre- médicaments bien supportés, nale (1,1 % vs 0,7 % ; p 0,001) et
mier essai à montrer qu’un ARA2, peut-être même les mieux sup- d’hyperkaliémie.
le telmisartan, est aussi efficace portés des antihypertenseurs
qu’un IEC, le ramipril, en termes (30). Concernant le telmisartan,
de réduction du risque de tous les plusieurs études ont montré sa concLusion
types de complications CV chez bonne tolérance, en particulier L’approche moderne de la prise
des patients à haut risque vas- en comparaison au placebo et à en charge des maladies CV doit
culaire. De façon intéressante, ce un IEC. tenir compte non seulement des
40 Cardiologie - Cardinale • Janvier 2011 • vol. 5 • numéro 35

6. ThérapeuTique
différents facteurs de risque CV, lérance est bonne. Ces données, du myocarde, AVC, artériopathie
mais aussi du risque CV global du issues en grande partie des études des membres inférieurs) ou un
patient. De plus, il est essentiel ONTARGET et TRANSCEND, ont diabète de type 2 avec atteinte
d’avoir accès à des médicaments été prises en compte dans la ré- d’organe cible documentée. n
qui ont prouvé leur efficacité à la cente mise à jour des recomman-
fois en préventions primaire et dations européennes sur la prise
secondaire. C’est dans ce cadre en charge de l’HTA. Le telmisar-
que le telmisartan tient une place tan est actuellemnt indiqué dans
particulière. Il est efficace sur les le traitement de l’HTA essentielle
Mots-clés :
chiffres de PA, a un profil méta- de l’adulte et dans la prévention
risque cardiovasculaire, hyperten-
bolique favorable, son efficacité des maladies CV chez des patients
sion artérielle, facteurs de risque,
chez le patient à haut risque vas- présentant une maladie athé-
monothérapie, bithérapie, ara2, iec
culaire a été démontrée et sa to- rothrombotique établie (infarctus
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Cardiologie - Cardinale • Janvier 2011 • vol. 5 • numéro 35 41