La spectroscopie Raman appliquée au contrôle de qualité analytique des médicaments injectables : évaluation analytique et économique comparative versus CLHP et UV/visible-IRTF. La centralisation hospitalière, sous couvert pharmaceutique, du façonnage des solutions injectables des médicaments anticancéreux est devenue obligation légale en France. Nous avons établi de longue date que les Objets Thérapeutiques (OTs) ainsi fabriqués devraient tous bénéficier d’un Contrôle de Qualité Analytique (CQA) idéalement Libératoire (CQAL) pour les paramètres clés d’identité, de pureté et de concentration nominale en tel ou tel principe actif. Au cours de travaux récents, nous avons établi dans plusieurs situations, la supériorité technique de la Spectroscopie Raman (SR) non intrusive sur toute autre solution analytique et notamment sur les méthodes séparatives chromatographiques CLHP ainsi que sur l’analyse vibrationnelle par UV/visible-IRTF. Une évaluation à la fois qualitative, économique et environnementale croisée vient enrichir ces travaux. Les 3 modèles analytiques ont a été comparés en situation opérationnelle au moyen : a) d’une grille de critères qualitatifs, b) de tableaux d’amortissement des équipements, c) des coûts en biens consommables, d) du poids éventuel des équipements de support et des locaux, e) de l’Unité d’Œuvre (UO) dont le coût direct composite (€) varie en fonction de l’option technique retenue, de la charge catégorielle en ressources humaines (RHs) opérateurs (diverses combinaisons sont possibles) et, de l’éventuelle fraction de biens consommables. L’UO peut ainsi prendre 12 valeurs possibles comprises entre les bornes extrêmes de 1 à 5,5 €. Une grille d’évaluation qualitative et de performance positionne la technologie SR non intrusive comme constamment supérieure ou équivalente aux 2 autres techniques éprouvées. Les données rapportées confirment le caractère prometteur de la SR pour le CQA non intrusif et y compris dans des situations inaccessibles aux autres techniques. Nos résultats confirment la place centrale que pourra dans l’avenir occuper cette solution d’exploration contextuelle d’objets de géométrie quelconque e.g. diffuseurs portables. La SR apparaît comme un fort contributeur à la sécurisation du circuit (ou de la filière) du médicament injectable ainsi qu’à la protection des acteurs de soins et de leur environnement de travail.

1. SFP C 2014 Grenoble
La spectroscopie Raman appliquée au contrôle de
qualité analytique des médicaments injectables :
évaluation analytique et économique comparative
vs. CLHP et UV/visible-IRTF
Alexandre Amina, Christophe Merlettea, Fabrice Vidala,
Pénélope Troudeb,c, Odile Corriola, Philippe Bourgeta
Service de Pharmacie Clinique, HU Necker-Enfants Malades (AP-HP), 75743 Paris cedex 15,
France ; b Service de Santé Publique et Économie de la Santé, hôpital Lariboisière (AP-HP) ;
75475 Paris cedex 10, France, c Faculté de Médecine, Université Paris 7 Denis Diderot, Paris,
France.
a

2. Introduction (1) : Contexte applicatif
A propos du CQAL des chimiothérapies
• Contexte multifactoriel à risque :
– Accroissement du nombre de combinaisons thérapeutiques
– Augmentation du nombre absolu de patients concernés
– Individualisation et complexification des schémas posologiques et
des combinaisons thérapeutiques
Le Contrôle de Qualité Analytique (CQA) idéalement
Libératoire (CQAL), intégré à la boucle de soins
dévient indispensable.
•
Cahier des charges du CQAL et moyens disponibles :
– rapide, fiable, robuste et doit s’intégrer au processus de
production et de dispensation
– CLHP (FIA) ; UV/visible-IRTF ; UV/visible-SR
2

3. Introduction (2) :
Principes fonctionnels de la SR en bref
Diffusion inélastique de la lumière
P = 1/100.000.000
3

4. 4
Matériel et Méthodes (1) :
Banc spectroscopique Raman RXN1R® et sa CIR
CIR
Interface
d’acquisition
Système de
réglage
micrométrique
Source laser
Système de
détection
Fibre
optique
Extrémité de sonde

5. Matériel et Méthodes (2) :
Application à des DPs chargés en 5-FU
INFUSOR® SV2
BAXTER
5-FU
PC
PI
Ligne PE
Régulateur
de débit
But : Évaluer praticabilité et performance de la SR non
intrusive appliquée au CQAL de DPs chargés en 5-FU (véhicules
NaCl 0,9 % et G 5 %).
5

6. Résultats (1) :
Analyse contextuelle spectrale
H20
G5 %
NaCl 0,9 %
H20
Air
6

7. 7
Résultats (2) :
Spécificité - G 5 %
5-FU
bande 747-777 cm-1

8. Résultats (3) : Chimiométrie
Prétraitements et Régression PLS
SPECTRES BRUT
SPECTRES PRE-TRAITES
bande 700-1400 cm-1
REGRESSION DES MOINDRES CARRES PARTIELS (PLS)
8

9. Résultats (4) :
Fidélité et exactitude CLHP vs. SR
n = 5 CQs
(6 mesures/j
x 3 j)
9
Biais relatif
Répétabilité
Fidélité
intermédiaire
(%)
(mg/mL)
-4,4
0,1
4,7
2,8
7,3
6,2
14
-
0,5
0,5
1,9
2,7
2,1
2,7
6,0
6,8
1,3
0,9
1,0
1,7
1,3
2,1
2,5
2,5
(%)
(%)
LQ
SR linéaire
NaCl 0,9 %
G5 %
SR PLS
NaCl 0,9 %
G5 %
CLHP
NaCl 0,9 %
G5 %
•
LQs SR > HPLC : consécutif aux effets matriciels combinés de la double
enveloppe du DP (PC + PI) et du véhicule.
•
LQs SR < Ct° min thérapeutique ∀ le protocole considéré.

10. Résultats (5) :
Corrélation quantitative CLHP vs. SR
10
Analyse statistique
60
(n = 36) - ∀ véhicule
H0 : pas de corrélation
entre les variables
(ρ/τ = 0)
NaCl 0,9 % : y=1,0x-0,2
G5 % : y=1,0x+0,1
SR - Concentration (mg/mL)
50
40
NaCl 0,9/G5 %
30
1. Test de Spearman
ρ > 0,9925/0,9933
p < 2,2 10-16
20
2. Test de Kendall
τ > 0,9397/0,9460
p < 2,2 10-16
10
0
0
10
20
30
40
50
CLHP - Concentration (mg/mL)
60

11. 11
Résultats (6) :
Bilan qualitatif et de performance
Critère
Outil
Sensibilité et
qualités
analytiques
Cible analytique
Spectre fonctionnel
Mode analytique
Consommables
Solution analytique pour le CQA
Banc
CLHP
UV/visible-IRTF
Très élevée
Etroite : analyte
Banc SR
Satisfaisante pour un applicatif
de CQA-CQAL
Intermédiaire : analyte
et véhicule
Très élevé
Large : analyte +
véhicule +
enveloppe(s) de l’OT
Élevé
Intrusif : spoliation
~50 à 100 µL
Intrusif : soutirage
~1,2 à 1,4 mL
Non intrusif
OUI
OUI
Absence
Préservation
environnementale
Imparfaite : impose la mise en place d’une filière
Absence de déchet
spécifique de déchets
Praticable sur OTs
de géométrie
quelconque
NON e.g. diffuseurs portables, seringues de très
petits volumes
OUI

12. Résultats (7) :
Bilan qualitatif et de performance
Critère
Outil
Solution analytique pour le CQA
Banc
CLHP
Banc SR
UV/visible-IRTF
Temps d’analyse
~5 min (mode FIA)
~2 min
~2 min
Temps moyen de
développement
2 semaines ouvrées
2 j ouvrés
1 à 1,5 semaines
ouvrées
Temps
d’appropriation
Sécurité des
opérateurs
Mobilisation et
encombrement et
de l’outil
Conditions
d’hébergement
~plusieurs mois
~qqs semaines
Imparfaite : consécutivement à la soustraction
d’une fraction de l’OT
(un habillage adapté)
Parfaite : OT
examiné ad
integrum
Difficilement mobilisable
Aisément
mobilisable
Laboratoire dédié
Laboratoire
dédié ou non
12

13. Résultats (8) : Calcul de 12 coûts
composites (€) de l’UO CQA
Catégorie
opérateur
13
Solution technique
CLHP
UV/visible-IRTF
SR
PH
5,54
(3,54a + 0,80b + 1,2c)
4,76
(2,36a + 0,80 + 1,6c)
2,36
Ingénieur
3,77
(1,77 + 0,80 + 1,2)
3,58
(1,18 + 0,80 + 1,6)
1,18
Assistant
3,5
(1,50 + 0,80 + 1,2)
3,40
(1,00 + 0,80 + 1,6)
1,00
TecLab
3,62
(1,62 + 0,80 + 1,2)
3,48
(1,08 + 0,80 + 1,6)
1,08
a la fraction de rémunération catégorielle est entendue chargée. b le coût unitaire de
mobilisation d’un technicien de pharmacotechnie (PREP-H) est constant à 0,80 €/2 min quel
que soit l’OT à soutirer. c la fraction du coût UO dévolue aux consommables est techniquedépendante.

14. Résultats (9) :
Charge RH/technique = f(flux d’OTs)
14
RHs massifiées par technique (ETP)
2
1,8
ETP CLHP
1,6
ETP UV/visible-IRTF
1,4
ETP SR
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
0
10
20
30
40
Flux massifié (kOTs/an)
50
60

15. 15
Résultats :
Evolution des coûts catégoriels (k€/an)

16. Discussion - Conclusion
16
 la SR repousse certaines limites du CQAL
 absence d’intrusion physique dans les objets et de
destruction d’une fraction des solutions thérapeutiques
 analyse applicable à des objets de géométrie
quelconque e.g. DPs
 temps de mobilisation machine de ~2 min
 sécurité totale pour les opérateurs de production et
pour les techniciens du laboratoire
 suppression d’éventuels déchets analytiques
cytotoxiques et par conséquent, préservation
environnementale.

17. Discussion - Conclusion
Le CQA est un fort contributeur à la
sécurisation du circuit du bien
pharmaceutique
La SR non intrusive participe aussi à la
protection des acteurs de soins et de leur
environnement
Elle est peu onéreuse et en mesure
d’améliorer le cahier des charges du CQAL
17

18. SFP C 2014 Grenoble
La spectroscopie Raman appliquée au contrôle de
qualité analytique des médicaments injectables :
évaluation analytique et économique comparative
vs. CLHP et UV/visible-IRTF
Alexandre Amina, Christophe Merlettea, Fabrice Vidala,
Pénélope Troudeb,c, Odile Corriola, Philippe Bourgeta*
Service de Pharmacie Clinique, HU Necker-Enfants Malades (AP-HP), 75743 Paris cedex 15,
France ; b Service de Santé Publique et Économie de la Santé, hôpital Lariboisière (AP-HP) ;
75475 Paris cedex 10, France, c Faculté de Médecine, Université Paris 7 Denis Diderot, Paris,
France. *philippe.bourget@nck.aphp.fr
a