2. 1 Sites d’action des anticoagulants
2 Traitement préventif de la maladie veineuse thrombo-embolique
3 Traitement curatif de la maladie veineuse thrombo-embolique
4 Traitements anticoagulants de la fibrillation auriculaire (FA)
Epidémiologie à venir de la FA
Apprécier le risque embolique d’une FA (Score CHADS2)
Quelle place pour les nouveaux anticoagulants par rapport aux AVK ?
Comment les prescrire et quelle surveillance ?
Plan
4. XII XIIa Voie intrinsèque Voie extrinsèque
XI XIa Facteur tissulaire
X
IX IXa
VIIa VII
VIII VIIIa
Xa
V Va
ATIII
Thrombine II
Fibrine Fibrinogène
Coagulation
5. XII XIIa Voie intrinsèque Voie extrinsèque
XI XIa Facteur tissulaire
X
IX IXa
VIIa VII
VIII VIIIa
Xa
V Va
ATIII
AVK
Thrombine II Baisse taux
Fibrine Fibrinogène
Anti-vitamine K
6. Héparines
- Héparine non fractionnée
Héparines
Activité anti thrombine > anti Xa
- Héparines de bas poids moléculaire
1,7 < Activité anti Xa / anti thrombine < 4
Xa
+ V Va
ATIII
Thrombine II
Fibrine Fibrinogène
Anti-thrombine
indirects
7. Per os Voie intra veineuse
- Dabigatran : Pradaxa® - Hirudine : Réfludan®
(Boehringer Ingelheim®) (Celgene France®)
- Ximelagatran : Exanta® - Bivalirudine : Angiox ®
(Astra Zeneca®) (Medicines company ®)
Retiré du marché en 2006
- Desirudine : Revasc ®
Arrêtée en France en octobre 2010
-
Thrombine II
Fibrine Fibrinogène
Anti-thrombine
directs
8. Per os
- Apixaban : Eliquis®
(Bristol Myers Squibb® et Pfizer®)
X
- Rivaroxaban : Xarelto ®
(Bayer®)
-
- Edoxaban : ? ® Xa
(Daiichi Sankyo Company®)
V Va
Thrombine II
Fibrine Fibrinogène
Anti-Xa
10. Héparines Rivaroxaban : Xarelto ® RECORD-3 (Genou)
NEJM 2008;358:2776-86
- Héparine non fractionnée Apixaban : Eliquis®
Héparines
- HBPM / Arixtra ® ADVANCE-3 (PTH)
NEJM 2010;363:2487-98
ADOPT (médical)
NEJM 2011;13 Nov 2011
Dabigatran : Pradaxa®
-
Xa
+ V Va
ATIII
-
Thrombine II AVK
Fibrine Fibrinogène
Prévention maladie
veineuse thrombo-embolique
11. Indications du traitement prophylactique de la MVTE en pathologie médicale
Patient ! 40 ans hospitalisé pour une durée ! 3 jours :
Décompensation cardiaque aigüe
traitement < 14 jours
ou Décompensation respiratoire aigüe
ou Infection sévère Age ! 75 ans
Affection rhumatologique inflammatoire aigüe + Cancer
Antécédent thrombo-embolique veineux
Affection inflammatoire intestinale aigüe
Traitement hormonal
Insuffisance cardiaque chronique
Insuffisance respiratoire chronique
Syndrome myéloprolifératif
Après un AVC ischémique : Plutôt HBPM que HNF
traitement < 14 jours
Poursuite du traitement ! 14 jours si le risque persiste
(Accord professionnel)
Contention veineuse élastique délivrant 15 à 20 mmHg
Prévention maladie
veineuse thrombo-embolique
10 Mars 2010
12. Spécialités Chirurgie orthopédique
Chirurgie digestive Pathologie médicale
Prophylaxie Prophylaxie prolongée malade à haut risque malade à haut risque
initiale PTG PTH FH
HBPM
Arixtra ® 5-9 j 10 jours à 35 jours (PTH) < 14j
1,5 à 2,5 mg/j
Lovenox ® 10 jours à 4 semaines (PTH) < 14j
2000 à 4000 UI/j
Fragmine ® 10 jours à 35 jours (PTH) < 14j
2500 à 5000 UI
Fraxiparine ® < 10 jours !
0,3 à 0,6 ml
Innohep ® < 10 jours !
4500 UI
Anti-thrombine direct
Pradaxa ® 10 j (PTG) à 28-35 j (PTH) ! ! !
2 gélules 110 mg/j
Anti-Xa
Xarelto ® 2 sem (PTG) à 5 sem (PTH) ! ! !
10 mg/j
AVK ! ! En relais des héparines !
Orgaran ® 7 jours à 10 jours (PTH)
Prévention maladie
veineuse thrombo-embolique
10 Mars 2010
13. Service Médical Rendu important mais ASMR de bas niveau
Spécialités Chirurgie orthopédique
Chirurgie digestive Pathologie médicale
Prophylaxie Prophylaxie prolongée malade à haut risque malade à haut risque
initiale PTG PTH FH
HBPM
Arixtra ® ASMR III ASMR III ASMR V ASMR V
1,5 à 2,5 mg/j Antécédents MVTE Antécédents MVTE
Poids > 50 Kg Poids > 50 Kg
Cl créat > 50 ml/min Cl créat > 50 ml/min
Innohep ® < 10 jours !
4500 UI ASMR V
Anti-thrombine direct
Pradaxa ® 10 j (PTG) à 28-35 j (PTH) ! ! !
2 gélules 110 mg/j ASMR V
Anti-Xa
Xarelto ® 2 sem (PTG) à 5 sem (PTH) ! ! !
10 mg/j
ASMR IV
Prévention maladie
veineuse thrombo-embolique
10 Mars 2010
14. 3
Traitement curatif de la
maladie veineuse
thrombo-embolique
Maladie veineuse
thrombo-embolique
15. Traitement conventionnel par AVK (INR 2 à 3) :
3 mois 6 mois 1 an
HNF Si présence
HBPM MVTE avec facteur facteur liste 1
déclenchant transitoire
Fondaparinux X
(récidive 3%/an)
5j
MTVE idiopathique (1er épisode)
AVK dès J1 MTVE avec facteur déclenchant
persistant (K, thrombophilie)
MTVE idiopathique récidivante
(Risque de récidive 9%/an)
Thrombophilie : Liste 1
Pour décider de prolonger le traitement par AVK au delà de 3 mois : Déficit anti thrombine
Déficit homozygote V Leiden
On ne doit pas : Mutation homozygote gène prothrombine
Thrombophilie multiple
- Réaliser de doppler veineux Récidive MTVE
- Doser les D-dimères Embolie pulmonaire grave
Thrombose superficielle : HTAP
Pas d’anticoagulant mais l’Arixtra (2,5 mg/j) a une AMM depuis
Juin 2011 pour une durée de traitement de 30 à 45 jours (ASMR V)
Traitement curatif
maladie veineuse thrombo-embolique
2009
16. Héparines Rivaroxaban : Xarelto ® EINSTEIN-DVT
NEJM 2010;363:2499-510
EINSTEIN-Extension
NEJM 2010;363:2499-510
- Héparine non fractionnée Edoxaban Hokusaï (en cours) EINSTEIN-PE (en cours)
Héparines
- HBPM / Arixtra ® Apixaban AMPLIFY (en cours)
AMPLIFY-Extension (en cours)
- Dabigatran : Pradaxa®
Xa
RE-COVER
NEJM 2009;361:2342-52
+ V Va RE-MEDY
ATIII Abstract ISTH, Juillet 2011
RE-SONATE
Abstract ISTH, Juillet 2011
-
Thrombine II
AVK
Fibrine Fibrinogène
Pas d’AMM pour le moment
pour les nouveaux anticoagulants
Traitement curatif
maladie veineuse thrombo-embolique
17. Rivaroxaban : Xarelto ® Dabigatran : Pradaxa®
Bayer® Boehringer Ingelheim ®
EINSTEIN-DVT RE-COVER
NEJM 2010;363:2499-510 NEJM 2009;361:2342-52
Etude de non infériorité Etude de non infériorité
Ouvert Double aveugle
Durée : 3, 6 ou 12 mois Durée : 6 mois
Phlébite proximale Phlébite proximale
ou embolie pulmonaire non grave
HBPM/HNF ! 5j Rivaroxaban HBPM/HNF ! 5j HBPM/HNF ! 5j
puis relai par 15mg x 2/j (3 sem)
Warfarine ou Sintrom ® puis 20mg x 1/j Warfarine Placebo Warfarine
Critères d’exclusion Placebo Dabigatran Dabigatran 150 mg x 2/j
- Clearance créatinine < 30 ml/min Warfarine Placebo Warfarine
- Transaminases > 2 ou 3 N
- Contre indication aux AVK
- Nécessité AVK pour une autre affection
- Espérance de vie < 3 ou 6 mois
- Grossesse
- P450, endocardite, HTA ! 180/110 (Einstein)
- Phlébite ! 14j, antiagrégants, angor instable (Recover)
Traitement curatif
maladie veineuse thrombo-embolique
19. Rivaroxaban : Xarelto ® Dabigatran : Pradaxa®
Bayer® Boehringer Ingelheim ®
EINSTEIN-Extended RE-MEDY RE-SONATE
NEJM 2010;363:2499-510 Abstract ISTH, Juillet 2011 Abstract ISTH, Juillet 2011
Etude de supériorité Etudes de non infériorité Etude de supériorité
Double aveugle Double aveugle Double aveugle
Durée : 6 à 12 mois Durée : 6 à 36 mois 6 mois
Phlébite proximale ou embolie pulmonaire Phlébite proximale ou embolie pulmonaire déjà traitées
déjà traitées 6 à 12 mois 3 à 12 mois 6 à 18 mois
Placebo Rivaroxaban AVK Dabigatran Placebo Dabigatran
20mg x 1/j 150mg x 2/j 150mg x 2/j
Traitement curatif
maladie veineuse thrombo-embolique
24. Coût du suivi d’un patient sous AVK
Prélèvement Technicien IDE IDE libérale
Prélèvement Pharmacien biologiste
3,78 " 4,72 " 4,73 "
2,30 " (2km) puis 0,35 " / km
Transport VSL 3,78 " (3 km) puis 0,85 " / km (Non remboursé)
Laboratoire
Dosage biologique B20 5,4 "
Forfait sécurité B12 3,24 " 9,99 "
Frais de dossier B5 1,35 "
Coûts directs Coûts indirects
Visite médicale 23 " 14 contrôles / an Coûts accidents
+ hémorragiques
= 570 " / an ? ?
Traitement curatif
maladie veineuse thrombo-embolique
25. Conclusion :
Les nouveaux anticoagulants sont une alternative aux AVK
Rivaroxaban Dabigatran
20mg x 1/j 150mg x 2/j
Avantages par rapport aux AVK Inconvénients
Ne sont pas inférieurs pour les récidives de TVP ou d’EP Attention aux interactions médicamenteuses
(Non inférieur pour le Dabigatran, Supérieur pour le Rivaroxaban) Attention aux contre-indications
Ne sont pas inférieurs pour les hémorragies graves Clearance Créatinine < 30 ml/min
Ne nécessitent pas de contrôles biologiques Insuffisant hépatique (transaminases > 2N)
Angor instable (Dabigatran) ?
Pas de relai Héparine / Rivaroxaban
Ne nécessitent pas de contrôles biologiques
Demi vie courte
Pas d’antidote
Pas d’AMM pour le moment
Prix ??
Intérêt dans un traitement prolongé après TVP / EP ?
Moins de récidives de TVP / EP après un traitement de durée conventionnelle par AVK au prix de plus d’événements hémorragiques non graves
(Notamment gasto intestinaux pour le Dabigatran).
Traitement curatif
maladie veineuse thrombo-embolique
27. Evolution démographique de la population française
La population augmente en nombre
1960 1970 1980 1990 2000 2007 2020 2030 2040 2050 2060
http://www.insee.fr/fr/themes/document.asp?ref_id=ip1320
Mise à jour Octobre 2010 AC/FA
une maladie d’avenir…
28. Evolution démographique de la population française
L’espérance de vie à la naissance augmente considérablement
http://www.insee.fr/fr/themes/document.asp?ref_id=ip1320
Mise à jour Octobre 2010 AC/FA
une maladie d’avenir…
29. Evolution démographique de la population française
La population vieillit …
1960 1970 1980 1990 2000 2007 2020 2030 2040 2050 2060
http://www.insee.fr/fr/themes/document.asp?ref_id=ip1320
Mise à jour Octobre 2010 AC/FA
une maladie d’avenir…
30. Projection du nombre de cas de fibrillation auriculaire (USA)
Nombre de cas
(millions)
Miyasaka, Circulation 2006;114:119-125
AC/FA
une maladie d’avenir…
31. Usage des AVK chez 11082 patients ayant une fibrillation auriculaire non valvulaire
%
% %
%
Utilisation de la warfarine chez les
Parmi les patients éligibles aux AVK
patients éligibles aux AVK (%)
%
30 à 45%
ne reçoivent pas le traitement *
(n=1064) (n=1596) (n=3707) (n=3752) (n=963)
* Registres américains et européens
Warfarin Use among Ambulatory Patients with Nonvalvular AF
Go, Ann Intern Med 1999;131:927-934
Sous usage des AVK dans
la vraie vie
32. Temps passé dans la zone thérapeutique (2<INR<3)
% temps passé dans la zone
(1)
(2)
Comparaison des 2 études (Pr Mabo, Rennes)
(1) Kalra, BMJ 2000;320:1236-9
(2) Samsa, Arch Intern Med. 2000;160:967-973
Qualité de l’anticoagulation
insuffisante
33. 600000 patients en France sont traités par AVK soit 1% de la population
Accidents hémorragiques sont au 1er rang des accidents iatrogènes :
-13% des hospitalisations pour effet indésirable des médicaments
- 17000 hospitalisations / an Source HAS 2008
- 4000 décès par an
Nécessité de trouver de nouveaux anticoagulants
ayant un meilleur profil efficacité / sécurité
Effets iatrogènes des AVK
34. Risque d’AVC chez les patients en Fibrillation auriculaire sans AVK
Score C H A D S 2
Congestive heart failure 1 point
(récente) Taux d’AVC pour 100 patients x années
Histoire d’Hypertension 1 point
Age ! 75 ans 1 point
Diabète 1 point
Stroke 2 points
Californie
Connecticut
Louisiane
NRAF Maine
Missouri
New Hampshire Score CHADS2
Vermont
Validation of clinical classification schemes for predicting stroke
Gage, JAMA 2001;285:2864-70
Score CHADS2
35. * Autres facteurs de risque
Score CHADS2 ! 2
Age 65-74 ans
Femme
Pathologie vasculaire
Non Oui
Age ! 75 ans
Non Oui
! 2 autres facteurs de risque*
Non Oui Anticoagulants
1 autre facteur de risque *
Non Oui Anticoagulants (ou aspirine)
Rien (ou aspirine)
Stratégie thérapeutique
ESC Guidelines
36. Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
Pradaxa® Xarelto ® Eliquis®
Laboratoire Boehringer Ingelheim® Bayer® Bristol Myers Squibb®
& Pfizer®
Action Inhibiteur compétitif Inhibiteurs directs du facteur Xa
direct de la thrombine
Biodisponibilité 6,5% > 80% > 50%
Excrétion 80% rénale 70% rénale 27% rénale
T-max 0,5 à 2 heures 2 à 4 heures 3 à 4 heures
Demi-vie 12 à 17 heures 7 à 11 heures 12 heures
AC/FA
une maladie d’avenir…
46. Conclusion :
Les nouveaux anticoagulants sont une alternative aux AVK
Dabigatran Dabigatran Rivaroxaban Apixaban
110mg x 2/j 150mg x 2/j 20mg x 1/j 5mg x 2/j
Avantages par rapport aux AVK Inconvénients
Sont au moins non inférieurs voir supérieurs Attention aux interactions médicamenteuses
(Dabigatran 150mg x 2/j) pour la survenue d’AVC / embolies
Attention aux contre-indications
Moins d’AVC hémorragiques Clearance Créatinine < 30 ml/min
Insuffisant hépatique (transaminases > 2N)
Angor instable (Dabigatran) ?
Ne sont pas inférieurs pour les hémorragies graves
(supérieur pour le Dabigatran 110mg x 2/j)
Ne nécessitent pas de contrôles biologiques
Ne nécessitent pas de contrôles biologiques
Pas d’antidote
Demi vie courte
Pas d’AMM pour les autres… ce jour
AMM pour le Dabigatran
Prix ??
Fibrillation auriculaire
47. AMM : Dabigatran Dabigatran
110mg x 2/j
Dabigatran
150mg x 2/j
Pas toutes les fibrillations auriculaires
Prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients
adultes, présentant une fibrillation atriale non valvulaire associée
à un ou plusieurs facteurs de risque suivants :
- Antécédents d’AVC, d’AIT ou d’embolie systémique
- Fraction d’éjection < 40%
- Insuffisance cardiaque symptomatique, classe NYHA ! 2
- Age ! 75 ans
- Age ! 65 ans associé à l’une des affections suivantes :
diabète, coronaropathie ou hypertension artérielle
Fibrillation auriculaire
48. Contre indications : Dabigatran
- Hypersensibilité à la substance active
- Clairance créatinine < 30 ml/min (Cockroft)
Prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients
adultes, présentant une fibrillation atriale non valvulaire associée
- Saignement évolutif cliniquement significatif
à un ou plusieurs facteurs de risque suivants :
- Lésion organique susceptible de saigner
- Altération spontanée ou pharmacologique de l’hémostase
- Insuffisance hépatique ou maladie du foie susceptible d’avoir un impact sur
l’hémostase
- Traitement concomitant avec le kétoconazole par voie systémique, la
ciclosporine, l’itraconazole et le tacrolimus
- Grossesse
Fibrillation auriculaire
49. Mises en garde : Dabigatran
Risque hémorragique accru
Prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients
- adultes, présentantet 50fibrillation atriale )non valvulaire associée
Clairance entre 30 une ml/min * (Cockroft
à un ou plusieurs facteurs de risque suivants :
- Age > 75 ans * Réduction de posologie* ?
- Poids < 50 Kg * Dabigatran Dabigatran
150mg x 2/j 110mg x 2/j
- Co-médication * avec aspirine, clopidogrel
AINS
- Co-médication avec les inhibiteurs de la
P-glycoprotéïne : Amiodarone
Quinidine
Vérapamil*
Fibrillation auriculaire
50. Conclusions :
- Respecter l’AMM vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients
Prévention de l’accident
adultes, présentant une fibrillation atriale non valvulaire associée
à un ou plusieurs facteurs de risque suivants :
- Evaluer le rapport bénéfice / risque individuel
- Ré-évaluation régulière de la fonction rénale
- Ré-évaluation régulière du risque hémorragique
(Age, oesophagite/ulcère, co-médications nouvelles…)
Fibrillation auriculaire