2010

1. FOIE ET GROSSESSE
Vincent Di Martino
Octobre 2010

2. Interprétation des tests hépatiques au cours de la
grossesse

3. Principaux éléments du diagnostic d’une
hépatopathie au cours de la grossesse
 Interrogatoire
 Terme de la grossesse, ATCDts personnels (CIG, prurit au cours d’une
CO), prises médicamenteuses, prurit, nausées-vomissements, douleurs
abdominales, polyurie-polydipsie
 Examen clinique
 TA, T°, douleur à la palpation de l’HCDt, vésicules (peau et muqueuses)
 Biologie
 Tests hépatiques standards, Ac Biliaires, hémogramme, TP, facteur V,
uricémie, glycémie, Protéinurie, ECBU, sérologies virales (VHA, VHB,
VHC, VHE, CMV, EBV), prélèvements (HSV) de vésicules.
 Echographie abdominale (foie + VB)
 Contrôle des tests hépatiques après l’accouchement

4. LES HEPATOPATHIES GRAVIDIQUES
Hépatopathies spécifiques Hépatopathies intercurrentes
 Hyperemesis gravidarum • Hépatopathies aiguës :
• Virus
 cholestase gravidique
• Médicaments
 Stéatose hépatique aiguë • Lithiase biliaire
gravidique • sepsis
• Budd-Chiari
 Lésions hépatiques de la
pré-éclampsie
• Hépatopathies chroniques
 Et…un Quizz exceptionnel!
Jens Boettcher la Source Fontaine St Quentin, Besançon 1756

5. FOIE ET GROSSESSE
Hépatopathies intercurrentes

6. HEPATITE AIGUE SEVERE ET GROSSESSE
 1015 cas d’Hépatite aiguë vus à New Delhi entre 1986 et 2006
 Comparaison étiologies et évolution entre hommes, femmes enceintes et
femmes non enceintes (age : 15-45 ans)
% VHE EVOLUTION
70
P<0.001 70 NS
60 hommes 60
NS 0.014 0.061
F non enceintes 59
50 50
F enceintes
40 40
30 30
30
20 23 20
10 10
0 0
% oed cereb %IRA %sepsis %mortalité
Bhatia, Hepatology 2008

7. Hépatite C et grossesse (1)
ALAT (UI/ml) ARN du VHC (logUI/ml)
300 5
GROSSESSE
4
200
3
2
100
1
0 0
Avant la Premier Second Troisième < 3 mois après
grossesse trimestre trimestre trimestre la grossesse
Gervais J Hepatol 2000

8. Hépatite C et grossesse (2)
* p<0,001
% sans F2F3F4
10-3 Unités METAVIR/an
1,0 *
140
0,9
P=0,02 120
0,8
Une ou 100
0,7
plusieurs *
0,6 80
grossesses
0,5 60
0,4 40
0,3 Aucune grossesse
20
0,2
0
0,1
VPF
0,0
0 5 10 15 20 25 30 Aucune grossesse
Durée de l ’hépatite C (années) Une ou plusieurs grossesse(s)
Un ou plusieurs enfant(s)
Di Martino Hepatology 2004

9. HEPATOPATHIES
INTERCURRENTES
Hay, Hepatology 2008

10. HEPATOPATHIES CHRONIQUES ET
GROSSESSE
Hépatopathie Observations CAT
HAI -50% poussées pendant ou au décours de la grossesse G si HAI contrôlée
-20% MFIU (<20SA) Suivi
Maintien CT+AZA
CBP - Aggravation cholestase AUDC
Wilson -Hypofertilité (Cu intra-utérin) -Tératogénicité D penicillamine et trientine
-FCS mais Tt indispensable
-Risque HF
Hépatite B -Risque ++ de transmission verticale -Sérovaccination nouveau-né +++
-Pas d’aggravation hépatique malgré modif. Ch. Virale -AN non contre-indiqués (Lamivudine,
-Dépistage systématique AgHBs 3eTrimestre Ténofovir)
Hépatite C -Risque modéré de transmission verticale (VIH) -Ribavirine CI (tératogène)
-Pas de dépistage systématique -IFN CI
-Pas de risque maternel à long terme -Allaitement autorisé en France (2002),
déconseillé aux E.U (CDC, 2006)
Cirrhose -Hypofertilité -Autoriser G si cirrhose Pugh A
-Majoration de l’HTTP (25%RVO) -Prophylaxie RVO par LVO>bb
-CI de la vasopressive
-Césarienne / ATB prophylaxie
TH -Aug. Risque prématurité et hypotrophie -Augmenter l’IS
-Aug risque de RA -Monitorage des tests hépatiques et Dg
aggressif
Hay, Hepatology 2008 ;
Keller, Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2008

11. FOIE ET GROSSESSE
Hépatopathies spécifiques

12. HEPATOPATHIES GRAVIDIQUES SPECIFIQUES
Hyperemesis 1er trimestre
gravidarum
Cholestase
gravidique 2eme trimestre
Lésions hépatiques
Cholestase Stéatose aiguë de la pré-
gravidique gravidique éclampsie
3eme trimestre

13. HYPEREMESIS GRAVIDARUM
 0,2% à 3% des naissances
 1er trimestre : début entre 4 et 10 SA
 Vomissements incoercibles avec retentissement général (Deshydratation,
Dénutrition)
 Résolution spontanée à 20SA dans 90% des cas. Persistance jusqu’à
l’accouchement dans 10% des cas.

14. HYPEREMESIS GRAVIDARUM
 0,2% à 3% des naissances
 1er trimestre : début entre 4 et 10 SA
 Vomissements incoercibles avec retentissement général (Deshydratation,
Dénutrition)
 Résolution spontanée à 20SA dans 90% des cas. Persistance jusqu’à
l’accouchement dans 10% des cas.
 Atteinte hépatique dans 60% des cas
 ↑ ALAT ; ictère possible
 Histologie non spécifique
 Autres anomalies biologiques
 ↑ ↑ de l’ HCG ↑ TSH (↑TNFa)
 Pronostic fœtal
 Pas de surmortalité
 Hypotrophie
 Malformations ? (controversé)

15. HYPEREMESIS GRAVIDARUM : traitement
 Réhydratation
 Supplémentation vitaminique
 Renutrition
 Fractionnement des repas
 Nutrition artificielle (entérale>parentérale)
 Antiémétiques

16. PREVALENCE DE LA CHOLESTASE GRAVIDIQUE
Pays Prévalence Période Premier auteur
(%) (année)
France 0,2 1972 – 1973 Gagnaire (1975)
0,5 – 0,7 1988 – 1989 Royer (1994)
Suède 1,5 1971 – 1974 Berg (1986)
1,0 1980 – 1982 Berg (1986)
Bolivie 9,2 1976 Reyes (1979
Chili 15,6 1974 – 1975 Reyes (1975)
Blancs 15,1
Indiens (Araucanos) 27,6
Chili 4,0 non précisée Ribalter (1991)
Bacq et al GCB, 1998

17. CHOLESTASE GRAVIDIQUE : CLINIQUE
Prurit du 3ème T de la grossesse
• ictère : rarement (10 à 20 % des cas)
• insuffisance hépatocellulaire : jamais
Bacq ,Hepatology 1997

18. CHOLESTASE GRAVIDIQUE : BIOLOGIE
ALAT :  dans 94 % des cas
( > 10 N dans 40 % des cas)
• γ-GT : N ou 
• PAL :  (grossesse)
• TP : N ou  (facteur V normal)
Acides biliaires sériques = 

19. CHOLESTASE GRAVIDIQUE
PRONOSTIC
 Pronostic maternel : toujours favorable.
 Pronostic fœtal : beaucoup plus réservé
→ prématurité (60 %)1
→ mort brutale in utero (16%o)1
La cholestase gravidique est une grossesse à risque
surveillance maternelle et fœtale régulière
1
Bacq et al Hepatology 1997

20. CHOLESTASE GRAVIDIQUE : PHYSIOPATHOGENIE
 Facteurs génétiques
 Facteurs hormonaux
 Facteurs exogènes

21. CHOLESTASE GRAVIDIQUE (CG) :
PHYSIOPATHOGENIE
Facteurs génétiques
 Cas familiaux, incidence élevée dans
certains groupes ethniques.
 Acquisitions récentes concernant la
génétique des cholestases familiales :
→ éclairage nouveau pour comprendre la
physiopathogénie de la CG

22. CHOLESTASES FAMILIALES
Locus Maladie Protéine mutée
18q 21-22 C. récurrente bénigne
18q 21-22 CIFP 1 FIC1 Aminophospholipides
sang bile
2q 24 BSEP Acides biliaires
CIFP 2
Phospholipides
7q 21 CIFP 3 MDR 3 (phosphatidylcholine)
hépatocyte

23. Génétique et cholestase gravidique
 Incidence plus élevée de cholestase gravidique
chez les mères ou les tantes de malades atteints
de cholestase récurrente bénigne ou de cholestase
intra-familiale progressive
 Hypothèse :
 ces femmes ont la mutation à l’état hétérozygote
 l’expression clinique n’a lieu qu’à l’occasion d’une
grossesse (influence de co-facteurs)

24. CHOLESTASE GRAVIDIQUE : PHYSIOPATHOGENIE
Facteurs génétiques
 Mutation à l’état hétérozygote de MDR31
 Un probant atteint d’une CIFP3 :
→ identification de la mutation homozygote
→ recherche de la mutation chez 4 femmes de la famille avec
ATCD de cholestase gravidique : mutation hétérozygote +
expression de cette mutation lors de la grossesse (facteurs
hormonaux : modulation de l’activité MDR3 par la
progestérone… ).
 Mutations à l’état hétérozygote des autres
protéines impliquées dans les CFP ?
1
Jacquemin, Lancet 1999

25. CHOLESTASE GRAVIDIQUE : PHYSIOPATHOGENIE
Facteurs hormonaux
 Oestrogènes
 Progestérone

26. CHOLESTASES GRAVIDIQUES : Facteurs hormonaux
hépatocyte
Dérivés sulfatés et MRP2 ↓
Estriol ↑
glucuroconjugués ↑
NTCP
Acides
biliaires ↑ Acides biliaires ↑
BSEP ↓
OATP
Sang Bile
NTCP = Na+ dependant taurocholate cotransporting polypeptide
OATP = organic anion co-transporting polypeptide

27. CHOLESTASES GRAVIDIQUES : Facteurs hormonaux
hépatocyte
Dérivés sulfatés et MRP2 ↓
Estriol ↑
glucuroconjugués ↑
NTCP
Acides
biliaires ↑ Acides biliaires ↑
BSEP ↓
OATP Pregnanolone / Pregnanediol
+
N- acetylglucosamine ?
Sang Ac. glucuronique Bile
sulfate
↑
Pregnanolone ?
Progesterone ↑ Pregnanediol MDR3
NTCP = Na+ dependant taurocholate cotransporting polypeptide
OATP = organic anion co-transporting polypeptide

28. CHOLESTASE GRAVIDIQUE : PHYSIOPATHOGENIE
Facteurs exogènes
 Chez une même malade :
 Récidive non systématique lors des grossesses ultérieures.
 Variation de l’intensité de la cholestase d’une grossesse à l’autre.
 Variation saisonnière de l’incidence de la cholestase
gravidique.
 Diminution de prévalence dans certains pays.
 Rôle favorisant d’un traitement par progestérone naturelle.

29. TRAITEMENT DE LA CHOLESTASE GRAVIDIQUE
Mère
 Arrêt traitements hormonaux
 Tt symptomatique du prurit
hydroxyzine
 Prévention et Tt carence vit. K
 Traitement de la cholestase :
 Cholestyramine
Foetus  Acide urso-désoxycholique
• Enregistrement rythme
cardiaque++
• Cholestase sévère
→ déclenchement à 36
semaines

30. Méta-analyse AUDC CIG : 9RCT, 207 AUDC, 247 TC dont 70Pbo
Bacq, AFEF 2010
Amélioration du prurit
AUDC vs tous contrôles AUDC vs placebo
Diafera Diafera
Roncaglia
Nicastri
Glantz
Glantz
Nicastri
Kondrackiene Palma
4,73 (IC 95%:1,61-13,89)
Binder
P<0,01
Combined
3,77 (IC 95%:1,80-7,85)
Combined
P<0,001
.01 .1 1 10 100 .01 .1 1 10 100 1000 10000
Odds Ratio Odds Ratio
Q = 3,30 P = 0,34
Q = 8,38 P = 0,14

31. Méta-analyse AUDC CIG : 9RCT, 207 AUDC, 247 TC dont 70Pbo
Bacq, AFEF 2010
Normalisation de l'ALAT
AUDC vs tous contrôles AUDC vs placebo
Floreani
Glantz
Glantz
Binder Diafera
Diafera
Palma
Roncaglia
Palma
Nicastri
Nicastri
Kondrackiene Combined 8,98 (3,05-26,43) P<0,001
Combined 4,42 (1,99-9,81) P<0,001
.01 .1 1 10 100 1000 .1 1 10 100 1000 10000
Odds Ratio Odds Ratio
Q =3,38 P = 0,34
Q = 7,47 P = 0,38

32. Méta-analyse AUDC CIG : 9RCT, 207 AUDC, 247 TC dont 70Pbo
Bacq, AFEF 2010
Prématurité totale
AUDC vs. autres traitements AUDC vs. placebo
palma
binder
palma
liu
nicastri
roncaglia
nicastri
glantz
kondrackiene
glantz
floreani
Combined 0,59 [0,19-1,76]
Combined
0,43 [0,24-0,79] P=0,43
P=0,002
.00001 .0001 .001 .01 .1 1 10 .01 .1 1 10
Odds Ratio Odds Ratio
Q=10,35 ; p=0,17 Q=3,02 ; p=0,22

33. Méta-analyse AUDC CIG : 9RCT, 207 AUDC, 247 TC dont 70Pbo
Bacq, AFEF 2010
Détresse fœtale in utero
AUDC vs. autres traitements AUDC vs. placebo
diafera diafera
liu
palma palma
roncaglia
kondrackiene nicastri
binder
floreani glantz
glantz
nicastri Combined 0,75 [0,32-1,75]
Combined
0,48 [0,26-0,88] P=0,59
P=0,005
.001 .01 .1 1 10 100 .001 .01 .1 1 10
Odds Ratio Odds Ratio
Q=12,46 ; p=0,13 Q=3,37 ; p=0,34

34. Méta-analyse AUDC CIG : 9RCT, 207 AUDC, 247 TC dont 70Pbo
Bacq, AFEF 2010
Séjour en réanimation néo-natale
AUDC vs. autres traitements AUDC vs. placebo
diafera diafera
roncaglia
kondrackiene nicastri
nicastri
binder palma
palma
floreani Combined 0,39 [0,05-3,00]
P=0,36
Combined 0,50 [0,25-0,99]
P=0,047
.01 .1 1 10 100 .01 .1 1 10 100
Q=0,81 ; p=0,99 Odds Ratio Odds Ratio
Q=0,21 ; p=0,90

35. LA STEATOSE HEPATIQUE AIGUE GRAVIDIQUE
(S.H.A.G.)
 Seule hépatopathie gravidique pouvant entraîner une
insuffisance hépatique aiguë.
 Seconde moitié de la grossesse.
 Stéatose microvacuolaire centrolobulaire.
 Incidence annuelle : environ 1/10 000 grossesses.
 50 à 100 fois plus rare que les lésions hépatiques de
la pré-éclampsie.

38. SHAG : physiopathologie
anomalie de la β-oxydation
mitochondriale
déficit en 3-hydroxyacetyl CoA
deshydrogénase (LCHAD)
(mutations G1528C et E474Q)
Mère hétérozygote pour une
mutation d’une enzyme impliquée
dans la b-oxydation + enfant
homozygote pour la même mutation
-> accumulation des AG dans la
circulation maternelle

39. © Masson, Paris, 1987 Gastroenterol Clin Biol, 1987, 11, 128-132
Mise au point
La stéatose hépatique aiguë gravidique :
une maladie aisément curable
J. BERNUAU (1), M. LEVARDON (2) et M. G. HUISSE (3)

40. STEATOSE HEPATIQUE AIGUË GRAVIDIQUE
Interruption grossesse Formes majeures gravité
Décès
Formes mineures Insuffisance
hépatique aiguë
nausées ictère, ascite,
vomissements encéphalopathie
douleurs abdo.
Insuffisance
prurit
rénale aiguë
Syndrome ALAT ↑
toxémique uricémie ↑ CIVD
Polyuro- 50% créatininémie ↑
polydypsie leucocytes ↑
Plaquettes ↓ temps
Troisième trimestre

41. SHAG
• Diagnostic :
 échographie
 TDM
 PBF :
 formes atypiques ou mineures
 persistance des lésions 2 à 3
semaines après la délivrance
 affirme le diagnostic et permet de
rassurer :
récidive exceptionnelle lors des grossesses
ultérieures

42. SHAG : traitement
 Evacuation utérine précoce
 Césarienne non obligatoire
 Evolution le plus souvent favorable sans récidive lors
des grossesses ultérieures (75%)
 Quelques cas d’aggravation maternelle (HF) dans la
semaine suivant l’accouchement nécessitant une TH
 Risques pour le fœtus +++
 Cardiomyopathie, neuropathie, hypoglycémie, ins.
Hépatique, mortalité
Lee, World J Gastroenterol 2009

43. LESIONS HEPATIQUES DE LA PREECLAMPSIE
HTA gravidique
protéinurie
5%
Dépôts de fibrine
(sinusoïdes)
0,3% Foyers de nécrose
Infarctus hémorragiques
intrahépatiques
Hématome sous capsulaire
intrahépatique
Rupture d’ Hématome sous
capsulaire intrahépatique

44. LESIONS HEPATIQUES DE LA PREECLAMPSIE
(maladie systémique du 3e trimestre)
 Clinique
 Douleurs abdominales (épigastre, HCDt)
 Atteintes extrahépatiques (reins, SNC)
 Ictère=0
 Biologie
 ↑ALAT
 HELLP (4-12%) : mauvais pronostic H E L L P
 Risques évolutifs hémolyse ALAT ↑ plaquettes ↓
 Eclampsie
 Ins rénale aiguë
 Hématome rétroplacentaire
 Prématurité / MFIU
 A distance : diabète, HTA, coronaropathie, AVC, IRC

45. LESIONS HEPATIQUES DE LA PREECLAMPSIE
HTA gravidique
protéinurie
5%
Dépôts de fibrine
(sinusoïdes)
0,3% Foyers de nécrose Extraction Guérison sans
séquelle
foetale
Infarctus hémorragiques
intrahépatiques
Hématome sous capsulaire
intrahépatique
Mauvais
Chirurgie en pronostic
Rupture d’ Hématome sous
capsulaire intrahépatique urgence

46. CONCLUSIONS
 L’association prurit + ALAT - en fin de
grossesse doit faire évoquer une cholestase
gravidique.
 La SHAG est la seule hépatopathie gravidique
responsable d’insuffisance hépatique aiguë.
Son diagnostic précoce et l’évacuation
utérine ont transformé le pronostic de cette
affection.
 Des douleurs abdominales en fin de
grossesse doivent faire évoquer une pré-
éclampsie et rechercher les anomalies
biologiques du syndrome HELLP, un
hématome du foie. L’interruption de
grossesse doit être rapidement envisagée.

47. A VOUS DE JOUER !
LE QUIZZ …

48. Observation n°1
ALAT ABT
175 42
36
140
30
105 Acct 24
70 prurit 18
12
35
6
0 0
19+3 31+2 34+3 36+3 38+2 6
Semaines d'aménorrhée + jours
ALT (UI/l) TBA (µmol/l)

49. Observation n°2
 Femme, 46 ans
 Origine asiatique
 10ème pare, 11ème geste
 Adressée en urgence à son gynécologue pour
douleurs abdominales avec malaise dans un
contexte de grossesse évolutive à 11 semaines.

55. DIAGNOSTIC ?
Grossesse intra-hépatique !

56. Echographie-Doppler (2)

58. GROSSESSE INTRA-HEPATIQUE
 < 0,05 % des GEU
 localisation : tjs lobe droit
 diagnostic : per laparotomie
 un seul cas publié avec diagnostic pré-op
(échographie)

59. Suites opératoires
 Simples
 AnaPath :
 13 grammes
 Sexe féminin
 Pas de maflormations 55 mm