1. Кафедра радиохимии
химического факультета
МГУ имени М.В. Ломоносова
Лекция
«Валидация
радиофармацевтических
производств»
Бочагин Филипп Сергеевич
Ведущий специалист Отдела обеспечения качества
Завод «Медрадиопрепарат» филиал ФГУП «Федеральный центр по
проектированию и развитию объектов ядерной медицины» ФМБА России
Info.bochagin@mail.ru
Дата 23 мая 2013 г.
1

2. Структура лекции
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Что такое валидация? Общие положения
Нормативные требования
Цикл валидации
Анализ рисков
Этапы валидации
Виды валидации
Валидационный план
Требования к валидационной документации
Периодичность проведения валидации
Что подлежит валидации?
Квалификации чистых помещений
Квалификация модулей синтеза для ПЭТ
Валидация чистых сред
Валидация аналитических методик
2

3. 1. Что такое валидация? Общие
положения
Валидация – это документированное, выполненное
для наихудшего случая и представительной
выборки доказательство того, что объект валидации
соответствует предъявляемым к нему требований.
Требования GMP: Производители обязаны
проводить валидацию процессов и оборудования,
используемых при производстве ЛС.
Важно!
Валидация сама по себе не улучшает качества
продукции.
Её результаты могут либо повысить степень гарантии качества, либо
указать на необходимость совершенствования условий
производства.
3

4. 2. Нормативные требования
Нормативное регулирование
• Приложение 15 «Аттестация процессов и оборудования»
ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производства и контроля
качества лекарственных средств»;
• МУ 64-04-001-2002 «Производство лекарственных средств.
Валидация. Основные положения»;
• Руководство ICH Q9 по анализу рисков для качества
продукции (Quality Risk Management).
4

5. 3. Цикл валидации
Этапы валидации:
Анализ рисков (RA)
План валидации
Квалификация проекта (DQ)
Ревалидация
Контроль изменений
Квалификация монтажа (IQ)
Квалификация функционирования (OQ)
Квалификация эксплуатации (PQ)
Валидация аналитических методов
Мониторинг параметров
Валидация очистки
Валидация процесса
Валидация компьютерных систем
5

6. 4. Анализ рисков
Анализ риска – это количественная и/или качественная оценка
вероятности ущерба и его тяжести.
Эффективное применение анализа риска позволяет:
обеспечить высокое качество РФП, за счет предупредительных
мер по обнаружению и устранению потенциальных угроз для
качества;
принять лучшие и обоснованные решения (в том числе и для
надзорных органов);
облегчить выполнение требований законодательства, но не
снимает обязанности производителя.
Основные принципы анализа риска:
Оценка риска для качества должна основываться на научном
подходе и быть направлена на защиту потребителя;
Степень риска определяет необходимый объем работы и
подробность документирования.
6

7. 4. Анализ рисков
Типовая схема анализа рисков:
7

8. 4. Анализ рисков
Методы анализа рисков
Основные методы анализа рисков (диаграммы потоков, контрольные
листы, карты процесса, диаграммы Исикава и пр.).
Анализ вида и влияния отказов (Failure Mode Effects analysis – FMEA),
IEC 60812.
Анализа вида, влияния и критичности отказов (Failure Mode, Effects
and Criticality Analysis – FMECA), IEC 60812.
Анализ дерева отказов (Fault Tree Analysis – FTA), IEC 61025.
Анализ опасностей в критических контрольных точках (Hazard Analysis
and Critical Control Points – HACCP).
Анализ опасностей для эксплуатации (Hazard Operability Analysis –
HAZOP), IEC 61882.
Предварительный анализ опасности (Preliminary Hazard Analysis –
PHA).
Ранжирование и отсеивание рисков (Risk ranking and filtering).
Вспомогательные статистические методы (Supporting statistical tools).
Контрольные карты, диаграммы Парето и пр.
Неформальные методы анализа рисков (эмпирическими и/или по
внутризаводским инструкциям).
8

9. 5. Этапы валидации
• Квалификация проектной документации (Design Qualification – DQ). Проводится
проверка и оценка документации на соответствие техническому заданию заказчика,
принципам GMP и нормативной документации. Проводится аттестация не только
проектной документации, но и документации сложного оборудования, например, системы
получения, хранения и распределения воды для инъекций и очищенной воды.
• Квалификация монтажа (Installation Qualification – IQ). Проводится проверка наличия
сопроводительной документации (по эксплуатации, техническому обслуживанию,
сертификатов, СЭЗ, паспортов и пр.) и её комплектности, а также оценка качества
монтажа/установки технологического и лабораторного оборудования, инженерных
систем, чистых помещений на соответствие проекту и технической документации без
подключения и пуска.
• Квалификация функционирования (Operational Qualification – OQ). Проводится
проверка и оценка надёжности и эффективности эксплуатационных параметров
технологического оборудования, инженерных систем, функционирующих чистых
помещений путем достаточно продолжительной пробной эксплуатации. Квалификация
технологического оборудования на стадии OQ может проводиться как с использованием,
так и без использования имитатора препарата.
• Квалификация эксплуатации (Performance Qualification – PQ). Проводится проверка и
оценка надёжности и эффективности эксплуатационных параметров технологического
оборудования, инженерных систем, функционирующих чистых помещений путём
достаточно продолжительной пробной эксплуатации в соответствии с промышленным
регламентом, технологическими инструкциями, спецификациями. Квалификация
технологического оборудования на стадии PQ проводится с использованием имитатора
препарата или одной серии реального продукта (при необходимости и целесообразности)
с целью завершения квалификации.
9

10. 5. Этапы валидации
• Валидация очистки. Документальное доказательство того, что
процедура очистки оборудования адекватна, предохраняет от
перекрестной контаминации (т.е. контаминации одного продукта
другим продуктом или детергентом), последовательна и
воспроизводима.
• Валидация аналитической методики. Документальное
подтверждение того, что методика пригодна для достижения тех
целей, для которых она предназначена.
• Валидация процессов (Process Validation – PV). Завершающий
этап валидации – это валидация процессов, которая проводится
после выполнения всех стадий квалификации условий
производства (оборудование, инженерные системы, помещения и
др.). Документальное подтверждение того, что процесс,
выполняемый в рамках установленных параметров, протекает
эффективно и с воспроизводимыми параметрами, производя ЛС,
удовлетворяющее всем заданным требованиям к продукции и её
качеству.
10

11. 6. Виды валидации

Перспективная валидация. Проводится на вновь вводимом или
реконструируемом производстве перед его пуском, т.е. перед выпуском РФП в
гражданский оборот. При перспективной валидации обязательно проведение
всех стадий квалификации (DQ,IQ,OQ,PQ) и валидации процессов и
аналитических методов.

Сопутствующая валидация. Проводится аналогично перспективной во время
серийного производства, если оно не было валидированно ранее. При
сопутствующей валидации обязательно проведение всех стадий
квалификации (DQ,IQ,OQ,PQ) и валидации процессов и аналитических методов.

Ретроспективная валидация. Валидация процессов и аналитических методов
проводится во время серийного производства нестерильных лекарственных
средств (если оно не было валидированно ранее) на основе анализа ранее
полученных документально подтвержденных данных.

Повторная валидация (ревалидация).
а) Проводится в плановом порядке в сроки, устанавливаемые
предприятием в Отчете о проведении валидации.
б) Проводится до возобновления производства в случаях изменения
документации и/или условий производства, которые могут повлиять на
качество полупродукта и готового продукта. Объем валидационных работ
определяется предприятием исходя из внесенных изменений.
11

12. 7. Валидационный план
Валидационный план (программа аттестации) – документ, который описывает
философию, стратегию и методологию предприятия по проведению валидации.
Состав валидационного плана:
1. Цель проведения валидации
2. Термины и определения
3. Распределение ответственности за проведение валидации, подготовку, согласование
и утверждение протоколов и отчетов
4. Нормативные ссылки
5. Организационная схема проведения валидации (включая вид и этапы валидации,
место и время проведения валидации, привлекаемые сторонние организации или
эксперты)
6. Формы валидационных протоколов и отчетов, сводных таблиц и пр.
7. Требования к поверки и калибровки средств измерения
8. Перечень всех помещений, инженерных систем, оборудования и методик, процессов
валидации
9. График выполнения работ с указанием : наименования объекта
валидации/квалификации; этапов валидации/квалификации; валидаторов,
ответственных за согласование/утверждение протоколов; времени и места
проведения валидации и пр.)
10. Контроль изменений (условия периодической корректировки вал. плана)
11. Приложения (чертежи, схемы и пр.)
12

13. 8. Требования к валидационной
документации
СОДЕРЖАНИЕ ВАЛИДАЦИОННОГО ПРОТОКОЛА
1. Объект валидации/квалификации и его идентификация, дата(период) и место проведения.
2. Вид и этап валидации/квалификации.
3. Идентификация валидаторов (ФИО, должность, подпись, дата), сведения о привлеченных организациях
или экспертах.
4. Распределение ответственности за подготовку, согласование, утверждение и хранение протокола.
5. Термины и определения.
6. Процедуры и методы валидации/квалификации (применительно к объекту).
7. Критерии оценки условий/параметров.
8. Нормативная документация (ГОСТы, ОСТы, регламент, МУ и др.).
9. Сведения о калибровке/поверке средств измерений, используемых при проведении квалификации и
валидации.
10. Сведения о калибровке/поверке средств измерений (приборы, датчики и др.), установленных в
оборудовании, инженерных системах, помещениях и др.;
11. Результаты проверки и оценки тестов (испытаний, измерений, отбора проб и др.).
12. Выявленные отклонения/изменения и меры по их корректировке.
13. Комментарии и рекомендации (в т.ч. по срокам проведения повторной плановой
валидации/квалификации).
14. Вывод по результатам валидации/квалификации.
Примечание:
На каждой странице валидационного протокола рекомендуется приводить краткую информацию (название
предприятия, наименование протокола, этап/вид/стадия, код, страница ... из ...).
13

14. 8. Требования к валидационной
документации
СОДЕРЖАНИЕ ОТЧЕТА О ПРОВЕДЕНИИ ВАЛИДАЦИИ
1. Объект валидации и его идентификация, дата (период) и место проведения.
2. Цель и вид валидации.
3. Идентификация валидаторов (ФИО, должность, подпись, дата);
4. Исходная информация:
Общая характеристика объекта, включая критические параметры.
Перечень документации (регламенты, фармстатьи, проектная документации, инструкции,
спецификации, сертификаты, паспорта и др.).
Перечень методик проведения испытаний (измерений, отбора проб и др.) и критериев оценки
результатов.
Сведения о привлеченных организациях или экспертах.
5. Сведения о калибровке/поверке:
5.1. Средств измерений (приборы, датчики, весы и др.), установленных в оборудовании, инженерных
системах, помещениях и др.
5.2. Средств измерений, используемых при проведении валидации/ квалификации.
6. Документы:
6.1. Валидационные протоколы всех стадий квалификации (DQ,IQ,OQ,PQ) и валидации процессов (PV), или
ссылка на них с указанием места хранения.
6.2. Протоколы (отчеты и др.) с данными и результатами испытаний, отбора проб и т.п.
7. Анализ полученных результатов, в т.ч. по:
7.1. Проверке критических условий и параметров.
7.2. Выявленным отклонениям (изменениям), требующим действий по корректировке.
8. Вывод по результатам валидации.
14
9. Сроки проведения повторной плановой валидации.

15. 9. Периодичность проведения
валидации
в плановом порядке 1 раз в год (общепринятая
периодичность);
в плановом порядке 1 раз в 5 лет (при условии, что в
течение всего периода отсутствуют отклонения от
спецификаций, отсутствуют изменения в оборудовании и
процессах, проводится плановое техническое
обслуживание, персонал обучен и пр.);
проводится в случае изменения документации и/или
условий производства, которые могут повлиять на
качество полупродукта и готового продукта.
15

16. 10. Что подлежит валидации?
Объектами валидации являются:
1. Чистые помещения, чистые зоны (с однонаправленным воздушным
потоком, с не однонаправленным воздушным потоком);
2. Защитные боксы, изоляторы, ламинарные боксы;
3. Системы обеспечения чистыми средами (чистый воздух, газы,
сжатый воздух, ВДИ, ВОО, ВО и пр.);
4. Технологическое и вспомогательное оборудование (модули синтеза,
устройства фасования РФП, устройства контроля целостности
стерилизующих фильтров, автоклавы, термостаты, сухожаровые
шкафы, холодильники, сложное измерительное оборудование
контроля качества);
5. Автоматизированные (компьютеризированные) системы;
6. Аналитические методики (физико-химические, биологические,
микробиологические и пр.);
7. Процессы (технологические и вспомогательные);
8. прочее…
16

17. 11. Квалификации чистых
помещений
При валидации на стадии OQ проверяется:
 Концентрация аэрозольных частиц (подтверждение
класса чистоты)
 Кратность воздухообмена
 DOP – тест (тест на целостность приточного фильтра)
 Перепады давления
 Температура и влажность
17

18. 12. Квалификация модулей синтеза
для ПЭТ
При валидации на стадии IQ/OQ проверяется:

Тестовое оборудование и материалы (название, номера, краткая характеристика
измерительного оборудования, сертификаты калибровки, поверки);

Документации на модуль синтеза (руководства по эксплуатации и тех. обслуживании и пр.);

Сведения о рекомендуемом обслуживании;

Идентификационные данные модуля синтеза (название, номер, модель и пр.);

Характеристики подключаемых инженерных систем (электроэнергия, сжатый воздух, газы);

Условия эксплуатации (температура, относительная влажность);

Программное обеспечение (совместимость с ПК, полнота установки, версия и пр.);

Оборудование PLC;

Регулировка давления (газы, сжатый воздух);

Зажимное устройство, устройство считывания штрих-кода, теста кассеты;

Привода клапанов;

Температура нагревателя;
Вакуумная система;

Элементы управления оператора и индикаторы;

Точность отображения данных при печати отчетов;

Сигналы тревоги;
 пр.
и
18

19. 13. Валидация чистых сред
При валидации сжатого воздуха на стадии OQ/PQ
проверяется:
Концентрация частиц;
Содержание влаги;
Содержание углеводородов (масла);
Содержание жизнеспособных микроорганизмов.
19

20. 14. Валидация аналитических
методик
Стандартные рабочие аналитические характеристики,
которые следует рассматривать при валидации методик:
правильность;
прецизионность
(повторяемость,
промежуточная
прецизионность);
специфичность;
предел обнаружения;
предел количественного определения;
линейность;
диапазон;
робастность.
20

21. :
Благодарю за внимание!
21