Лекція навчального курсу "Молекулярна онкологія, патологія та генетика: від фундаментальних знань до патогістологічної діагностики"
Організатори: Медична лабораторія CSD спільно з Center for research and education of translational biology and medicine (www.tbm.center )
Віктор Євгенович Досенко - український патофізіолог, генетик, завідувач відділу загальної та молекулярної патофізіології Інституту фізіології імені О. О. Богомольця НАН України, професор, доктор медичних наук.
Досенко В.Є. Пухлина як типовий патологічний процес
1.
2. ПУХЛИНА ЯК ТИПОВИЙ
ПАТОЛОГІЧНИЙ ПРОЦЕС
загальні механізми канцерогенезу
Лектор – Досенко Віктор Євгенович,
д.м.н., професор,
завідувач відділу загальної та молекулярної патофізіології Інституту
фізіології ім. О.О.Богомольця НАН України
3. ОСНОВНІ ПРИЧИНИ СМЕРТНОСТІ
> 8 міліонів людей захворює на рак кожного року,
Кожну хвилину в світі на рак захворює 17 осіб.
Кожну хвилину помирає від раку легень – 2 чоловіка,
від раку молочної залози – 1 жінка
5. ПУХЛИНА – типовий патологічний
процес, що характеризується
безмежним та безконтрольним
поділом клітин, не пов`язаним із
структурою та функцією органу
9. Алексей Оловников
ТЕОРІЯ МАРГІНОТОМІЇ
A theory of marginotomy. The
incomplete copying of
template margin in enzymic
synthesis of polynucleotides
and biological significance of
the phenomenon.
J Theor Biol. 1973 Sep
14;41(1):181-90.
10. ТЕЛОМЕРА – кінцева ділянка хромосоми,
що складається з некодуючих
послідовностей нуклеотидів (TTAGGG)n,
де n – кількість повторів ( n 1000 )
11. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2009
"for the discovery of how chromosomes are protected by telomeres
and the enzyme telomerase"
12. ТЕЛОМЕРАЗА – фермент, що відновлює
послідовність нуклеотидів на кінцях
хромосоми та може забезпечити
необмежену кількість клітинних поділів
13.
14. Telomere length in different histologic types of ovarian
carcinoma with emphasis on clear cell carcinoma
April 2011 Modern Pathology 24(8):1139-45
15. ПУХЛИНА – типовий патологічний
процес, що характеризується
безмежним та безконтрольним
поділом клітин, не пов`язаним із
структурою та функцією органу
19. ЕВОЛЮЦІЯ ПОГЛЯДІВ НА ПРИРОДУ
ОНКОГЕНІВ
3. Проонкогени активно експресуються у проліферуючих
клітинах і є абсолютно необхідними для життєдіяльності
організму.
Це – ПРОТОНКОГЕНИ, гени, що кодують білки-регулятори
клітинного поділу
1. У деяких вірусів є гени, продукти яких порушують
регуляцію клітинного циклу.
Це - ОНКОГЕНИ, а такі віруси є онкогенними
2. В геномі кожної клітини є онкогени, але в неактивному стані.
При онкогенезі відбувається активація ПРООНКОГЕНІВ,
акі кодують патогенні онкопротеїни
21. ГОЛОВНІ МЕХАНІЗМИ АКТИВАЦІЇ
ПРОТООНКОГЕНІВ
1. Транслокація в ділянку активної транскрипції
Наприклад, перенос гену myc з 8 на 14 хромосому в ділянку генів легких ланцюгів
імуноглобулінів збільшення myc активація поділу (лімфома Беркіта)
Транслокація гена abl з 9 на 22 хромосому надлишкова продукція ABL (тир-ПК)
активація поділу ( хронічний мієлолейкоз)
22.
23. ГОЛОВНІ МЕХАНІЗМИ АКТИВАЦІЇ
ПРОТООНКОГЕНІВ
1. Транслокація в ділянку активної транскрипції
Наприклад, перенос гену myc з 8 на 14 хромосому в ділянку генів легких ланцюгів
імуноглобулінів збільшення myc активація поділу (лімфома Беркіта)
Транслокація гена abl з 9 на 22 хромосому надлишкова продукція ABL (тир-ПК)
активація поділу ( хронічний мієлолейкоз)
2. Ампліфікація
Наприклад, збільшення кількості копій N-myc (в нормі знаходиться в 2 хромосомі)
утворення гомогеннозабарвлених регіонів, інтеграція копій до інших хромосом (4, 9,
13), накопичення екстрахромосомних копій активація транскрипції ДНК
(нейробластома, рак легень)
24.
25. ГОЛОВНІ МЕХАНІЗМИ АКТИВАЦІЇ
ПРОТООНКОГЕНІВ
1. Транслокація в ділянку активної транскрипції
Наприклад, перенос гену myc з 8 на 14 хромосому в ділянку генів легких ланцюгів
імуноглобулінів збільшення myc активація поділу (лімфома Беркіта)
Транслокація гена abl з 9 на 22 хромосому надлишкова продукція ABL (тир-ПК)
активація поділу ( хронічний мієлолейкоз)
2. Ампліфікація
Наприклад, збільшення кількості копій N-myc (в нормі знаходиться в 2 хромосомі)
утворення гомогеннозабарвлених регіонів, інтеграція копій до інших хромосом (4, 9,
13), накопичення екстрахромосомних копій активація транскрипції ДНК
(нейробластома, рак легень)
3. Генна мутація
Наприклад, мутація гена ras порушення гідролізу ГТФ (ГДФ має пригнічувати
активність G-протеїна) підтримання G-протеїна в постійно активному стані
активація транскрипції ДНК (разні пухлини)
26.
27. ОНКОГЕННІ ФАКТОРИ
ФІЗИЧНІ: іонізуюче
опромінення, ультрафіолетове
опромінення
ЕНДОГЕННІ
ЕКЗОГЕННІ
БІОЛОГІЧНІ: ДНК та
РНК-вмісні віруси
ХІМІЧНІ: поліциклічні та
гетероциклічні вуглеводні,
алкілюючі, ацетилюючі
сполуки, ароматичні аміни,
аміди та ін.
- порушення
гормонального
гомеостазу
- генетична схильність
- хромосомні хвороби
(нестабільність геному)
та ін.
28. СТАДІЇ ОНКОГЕНЕЗУ
2. Промоція (розбурювання) – активація поділу
клітин, що мають потенціну здатність до безмежного,
неконтрольованого поділу
1. Трансформація (ініціація) – утворення клітини, що
має потенціну здатність до безмежного,
неконтрольованого поділу
3. Прогресія – набуття нових властивостей
пухлинними клітинами, що дозволяють безмежно, та
неконтрольовано ділитися та розповсюджуватися
30. СТАДІЇ ОНКОГЕНЕЗУ
2. Промоція (розбурювання) – активація поділу
клітин, що мають потенціну здатність до безмежного,
неконтрольованого поділу
1. Трансформація (ініціація) – утворення клітини, що
має потенціну здатність до безмежного,
неконтрольованого поділу
3. Прогресія – набуття нових властивостей
пухлинними клітинами, що дозволяють безмежно, та
неконтрольовано ділитися та розповсюджуватися
31. Метастазування як активний процес
3. Виживання в циркулюючій крові
1. Адгезія та проникнення крізь
базальну мембрану
2. Проникнення крізь судинну стінку
(інтравазація)
4. Прикріплення до судинної стінки
5. Проникнення крізь ендотелій та
базальну мембрану (екстравазація)
6. Активація ангіогенезу та
проліферація в іншому органі
32. АПОПТОЗ (від грец. apoptosis – опадання, листопад) –
біологічно запрограмована загибель клітини, процес елімінації
клітин, що вичерпали ліміт поділу, завершили виконання своїх
функцій або клітин з порушеннями генетичного апарату
МОРФОЛОГІЧНІ
ПРОЯВИ АПОПТОЗУ:
фрагментація ДНК,
каріорексис, каріолізис,
конденсація мітохондрій,
утворення апоптотичних
тілець та ін.
33. ПОРІВНЯЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА АПОПТОЗУ ТА
НЕКРОЗУ
АПОПТОЗ НЕКРОЗ (ОНКОЗ)
ФІЗІОЛОГІЧНЕ
ЗНАЧЕННЯ
+ + + -
ЗМІНИ КЛІТИННОЇ
МЕМБРАНИ
Збереження цілісності,
утворення апоптотичних
тілець
Порушення цілісності
ЗМІНИ В ЦИТОПЛАЗМІ Конденсація цитоплазми,
деградація білків цитоскелету
Аутоліз
ЗМІНИ ЯДЕРНОГО
АПАРАТ У
Конденсація, впорядкована
фрагментація хромосом
Набухання,
невпорядкована
фрагментація хромосом
ЕНЕРГОЗАЛЕЖНІСТЬ + -
СИНТЕЗ БІЛКА + -
ШВИДКІСТЬ від 10 сек до 12 год від секунд до 1 години
ЗВОРОТНІСТЬ + -
ЗАПАЛЬНА ВІДПОВІДЬ - + + +
34. ОНКОГЕННІ ФАКТОРИ
ФІЗИЧНІ: іонізуюче
опромінення, ультрафіолетове
опромінення
ЕНДОГЕННІ
ЕКЗОГЕННІ
БІОЛОГІЧНІ: ДНК та
РНК-вмісні віруси
ХІМІЧНІ: поліциклічні та
гетероциклічні вуглеводні,
алкілюючі, ацетилюючі
сполуки, ароматичні аміни,
аміди та ін.
- порушення
гормонального
гомеостазу
- генетична схильність
- хромосомні хвороби
(нестабільність геному)
та ін.
35. ФАКТОРИ, ЩО ІНДУКУЮТЬ АПОПТОЗ
Фізичні – іонізуюче
випромінювання, УФ-
випромінювання, гіпертермія
Хімічні – канцерогени (ПАВ,
нітрозаміни, аміноазосполуки
та ін.), цитостатики
Біологічні – віруси, в тому числі
онкогенні (вірус Ебштейн-Барр,
HTLV-1,2)
ЕНДОГЕННІ
ЕКЗОГЕННІ
- підсилення (ослаблення)
впливу гормонів і
факторів росту (статеві
гормони, катехоламіни,
TGF- та ін.)
- дефіцит або надлишок
інтерлейкінів (цитокінів)
- вплив інтерферонів
- аноїкоз
- втрата більшої частини
цитоплазми
- активація перекисного,
вільнорадикального
окиснення
- гіпоксія
- гіпоглікемія, гіперглікемія
та ін.
54. Репарація ДНК –
багатостадійний
процес, до якого
залучено десятки
білків
Мутації в “генах
репарації”
спричинюють
розвиток пухлин,
варіації –
збільшують
ймовірність
55. НОКАУТ КЛЮЧОВОГО ФЕРМЕНТУ РЕПАРАЦІЇ
(N-МЕТИЛ ДНК-ГЛІКОЗИЛАЗИ) ЗМЕНШУЄ КІЛЬКІСТЬ
ХРОМОСОМНИХ АБЕРАЦІЙ !
Контрольні клітини MDG-/-
56. Ochratoxin A з Aspergillus
ochraceus або Penicillium
verrucosum
68. “Онкогенез – заблокований онтогенез” ?
“За малігнізації не відбувається нічого, окрім
ембріоналізації” ?
“Рак, що несе відповідальність за мільйони
смертей, нерозривно пов`язаний із життям” ?
АНАПЛАЗІЯ (морфологічна, біохімічна,
імунологічна та ін.) – це повернення до
ембріонального стану
ОНТОГЕНЕТИЧНА КОНЦЕПЦІЯ
КАНЦЕРОГЕНЕЗУ
73. Rudolf Virchow Julius Conheim
EMBRYONAL-REST HYPOTHESIS
(cancer arises from activation of ‘dormant’ cells present in
mature tissue, that are remainders of embryonic cells