Apresentação do Trabalho de Conclusão de Curso (Farmácia) Tema: Estratégias moleculares para combate à resistência bacteriana

1. Amanda Consulin Amorim
José Claudio Klier Monteiro Filho
Campinas, 2015
Orientador: Prof. Dr. Eduardo Tanoue da Penha
Banca: Profa. Ms. Michelle Carneiro Polli Parise

2.  REVISÕES PUBLICADAS POR
ANO
 CITAÇÕES EM CADA ANO
Evolução das publicações ao longo dos últimos 4 anos no banco de dados do ISI (Web of
Science®), com o termo “drug resistance bacteria”

3. As bactérias são seres unicelulares presentes há bilhões de anos na terra, porém sua descoberta
pelos humanos só foi feita mais tarde.
Seguindo a linha de descobrimento das bactérias e os antibióticos temos:
1590 -
Descobrimento
do microscópio
1670 - Bactérias
descobertas por
Van
Leuweenhoek
Até meados do séc. XIX –
Início da hipótese de que
bactérias são causadores de
infecções
1882 - Robert Koch:
Postulados
1910 - Paul Ehrlich:
salvarsan
1928 – Alexander
Flemming: P.
notatum
1940 – Conhecimento
sobre a resistência
 Resistência evoluindo
 Desenvolvimento de novos
antibióticos
 Requer muitos recursos
financeiros e técnicos

4.  Demonstrar o mecanismo de resistência das diversas espécies de
bactérias;
 Reconhecer o arsenal terapêutico contra tais agentes etiológicos, assim
como explicar sua inefetividade na época atual;
 Discutir possíveis novas estratégias terapêuticas moleculares para
combater a resistência bacteriana;

5.  Prescrição empírica do antibiótico
sem prévio antibiograma
 Falta de adesão ao tratamento
 Ejeção de gotículas de antibiótico
ao meio
 Mutação cromossômica
 Transpósons,
 Integrons,
 Propagação de plasmídios

6. Beta lactâmicos Aminoglicosídeos Tetraciclinas Polimixinas
Daptomicina Quinolonas Vancomicina Teixobactina

7. Mecanismo de ação
Inibição da síntese de parede
celular bacteriana que,
através da tensão anelar, liga
a molécula com a
transpeptidase.
Primeira classe de antibióticos a ser descoberta. A partir dela surgiu o conceito de que
produtos de origem microbiana poderiam vir a ser úteis contra infecções.
Fonte: GUIMARÃES, D. O., MOMESSO, L. S., PUPO, M. T., 2010

8. Resistência
 Alteração da composição da parede
 Dificuldade de penetração do fármaco à
bactéria por ↓ disponibilidade
 Degradação pela enzima beta lactamase
(sintetizada pela bactéria)
Solução
 Redução da afinidade por outros
componentes de parede
 Outras vias de administração (não via oral)
 Inserção de grupo volumoso à cadeia lateral
(impedimento estérico)
Disponível em:
http://qnint.sbq.org.br/novo/index.php?hash=tema.63

9. Classe desenvolvida para superar problemas como a instabilidade em meio ácido das
penicilinas. Apresenta modificações que as classificam em 4 gerações
Mecanismo de ação e Resistência
Idêntico ao das penicilinas
Solução
 Redução da afinidade por outros
componentes de parede
 Inserção de grupo volumoso à cadeia
lateral (impedimento estérico)
Diferença
Resistência em meio ácido
Fonte: LAZO, J. S.; BRUNTEN, L. L.; PARKER K. L., 2010

10. Apresenta em sua estrutura aminoaçúcares e
ação melhorada em pH alcalino
Mecanismo
 Inibe tradução do RNAm a nível ribossomal
 Fácil permeação ao interior da célula
Resistência
 Inativação enzimática
 Moléculas menos carregadas não passam membrana
Solução
 Aumentar a concentração do fármaco (dose)
 Associação com penicilinas, causando sinergismo
Fonte: Shutterstock

11. As tetraciclinas são antibióticos policetídicos
bacteriostáticos de amplo espectro e eficazes frente a
diversas bactérias aeróbicas e anaeróbicas Gram
positivo e Gram negativo.
Mecanismo
 Inibe a síntese protéica na fração 30S do ribossomo
 Permeia facilmente a membrana celular
Resistência
 Diminuição de concentração plasmático do antibiótico
(redução de influxo)
 Síntese de proteína de proteção ribossômica
 Inativação enzimática
Solução
 Inibição da bomba de efluxo através de derivado
semissintético (Tigeciclina)
Fonte: LAZO, J. S.; BRUNTEN, L. L.; PARKER K. L.,
2010

12. As polimixinas são antibióticos descobertos em 1947 e usados até 1960. São
compostos por cadeias de ácidos graxos ligados a anéis polipeptídicos catiônicos, com
oito a dez aminoácidos.
Mecanismo de ação
 Remoção de Ca+ e Mg da parede celular
(Aumentando permeabilidade de membrana)
Resistência
 Ativação de sistema genético de resistência
 Alteração da composição do LPS de parede
Solução
 Desconhecido
Fonte: FOX, A., 2015

13.  Primeira molécula de uso clínico da
família dos lipopeptideos cíclicos
 Descoberta e testada em 1985
 Por apresentar grande incidência de
miopatia, não prosseguiram com estudos
Mecanismo de ação
Cria canais de potássio na membrana, mas dependente das
concentrações fisiológicas de Ca² para polimerizar

14. Resistência
 Raramente se observa resistência
frente à daptomicina
 Cepas S. aureus e Enterococcus
spp. Possuem mutações gênicas
Modificações das bactérias
 Aumento da carga positiva de
superfície
 Alteração da composição de
ácidos graxos da membrana
 Aumento de carotenoides em
membranas  rigidez
 Combinação de fatores

15.  Descoberto há cerca de 50 anos atrás
 Síntese da cloroquina – aplicação frente a bactéria Gram negativa
 Alterações moleculares na Cloroquina → Ácido Nalidixico
 Aplicação: Infecções urinárias causadas por E. coli e outras bactérias Gram negativas
 1980: Substituição na 6ª posição do anel quinolônico por flúor e a sétima posição com um grupo amina
heterocíclico
Fonte: GUIMARÃES, D. O.,
MOMESSO, L. S., PUPO,
M. T., 2010

16. Resistência
Mutação genética da topoisomerase; resistência transmitida por plasmídeos,
mutações responsáveis pelo efluxo da droga
Mecanismo de ação
 Aumento do número de clivagens feitas pelas enzimas ao DNA
Venenos à topoisomerase
 Ligação com as frações soltas de DNA e inibição do acesso das
enzimas de catálise ao DNA

17.  Antibiótico tricíclico glicopeptídico
 Atividade contra Gram positiva e pouca atividade
contra Gram negativa
 1950: Primeira linha de tratamento contra S. aureus
(MRSA)
 1990: Tratamento alternativo às penicilinas
Mecanismo de ação
Inibição da síntese de peptidoglicanos, por ligar-se no lipídio II
Fonte: GUIMARÃES D.O., MOMESSMO L.S., PUPO M.T.,
2010

18. O mais novo antibiotico a ser elucidado
Identificação e isolamento: Novo método de cultivo de bactérias que permite o desenvolvimento em
condições normais
Elephteria produziu a Teixobactina
Atividade
 Excelente atividade contra Gram positivo ( C.
difficile, B. anthracis)
 Atividade intermédia contra S. aureus (VRSA)
 Atividade superior à Vancomicina em matar
populações em fase exponencial de S. aureus
(MRSA)
ESSE ANTIBIÓTICO ATUA SOMENTE PARA GRAM POSITIVO, ENQUANTO QUE A MAIOR PARTE DAS
BACTÉRIAS RESISTENTES AOS ANTIBIOTICOS SÃO GRAM NEGATIVAS
Fonte: LING, L.L. et al., 2015

19. Mecanismo de ação
Inibição da síntese de peptidoglicanos.
Resistência
 Atuação no mesmo sitio que
as Vancomicinas (ligação no
lipídio II)
 As bactérias não
desenvolveram genes de
resistência para este fármaco
 Se a bactéria desenvolver
resistência em um dos lipídios,
a molécula ainda poderá ligar-
se em outro lipídio
Fonte: LING, L.L. et al., 2015

20. Complexação de metais à moléculas de antibióticos: aumento da potência
Bacteriófagos: Supressores da resistência
Dióxido de silício não particulado: Inibe a formação de biofilmes
Nanotubos de carbono revestidos com prata PEGladas: boa ação contra
Gram positivos e Gram negativos
Tais estratégias podem vir a ser muito bem utilizadas e, se ainda combinadas, obter um
resultado excelente frente ao combate a resistência antimicrobiana.

21.  Entende-se então que a necessidade de nos defendermos das bactérias nocivas à
saúde, trata-se de uma disputa acirrada. A velocidade de adaptação aos antibióticos
tem avançado tanto quanto o descobrimento de novas moléculas. Entretanto, isso já
é de cunho genético e intrínseco destes organismos.
 Tendo em vista a discussão realizada, a solução obtidas a partir da literatura nesse
trabalho frente a resistência são:
 Elucidar novos antibióticos
 Modificar moléculas dos
antibióticos existentes
 Prescrição correta dos antibióticos
 Conscientizar a população do
uso racional de antibióticos
 Aperfeiçoar os exames
laboratoriais e continuar com a
pesquisa dos mecanismos de
defesa dos microrganismos

23. ABDELRAOUF, K.; et al. Pharmacokinetics and Renal Disposition of Polymyxin B in an Animal Model. Antimicrobial
Agents and Chemotherapy Journals. v.56, n.11, p.5724-5727, nov 2012. Disponível em:
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ALDRED, K.J.; KERNS, R.J.; OSHEROFF, N. Mechanism of Quinolone Action and Resistance. Biochemistry ACS
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ARAOS, R.; et al. Daptomicina: características farmacológicas y aporte en el tratamiento de infecciones por cocáceas
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BARREIRO, E.J., FRAGA C. A. M. Química Medicinal. As bases moleculares da ação dos fármacos. 3ª edição. São
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