Рак 101 (Мария Шутова, ИоГЕН РАН)
•
0 recomendaciones•886 vistas
http://bioinformaticsinstitute.ru/guests В пятницу 10 октября в 19.00 Мария Шутова (ИоГЕН РАН) выступала в Институте биоинформатики с открытой лекцией, посвященной изучению рака. Рак -- одна из наиболее распространенных причин смерти по всему миру. В лекции рассматривается, как знания об эволюции, работе генома, репрограммировании, а также использование биоинформатических методов помогли лучше понять, как развивается раковая опухоль и предложить новые методы лечения разнообразных типов рака. Рассмотрены мышиные модели развития рака и интересные результаты, которые были получены с их помощью.
Recomendados
Más contenido relacionado
La actualidad más candente
La actualidad más candente (20)
Similar a Рак 101 (Мария Шутова, ИоГЕН РАН)
Similar a Рак 101 (Мария Шутова, ИоГЕН РАН) (20)
Más de BioinformaticsInstitute
Más de BioinformaticsInstitute (20)
Рак 101 (Мария Шутова, ИоГЕН РАН)
- 1. Рак 101 Мария Шутова, к.б.н., н.с. ИОГен РАН
- 2. биология развития ЭСК TF iPSCs регенеративная медицина редактирование генома наследственные GEMMs рак заболевания эволюция
- 7. Типы рака легких (гистология)
- 8. SCLC vs NSCLC • metastasizes late • long latency period • usually treated before it spreads • slow growing and progression • beger prognosis, higher 5 year survival rate • surgery before metastasis • smoking is the main case • metastasizes early • shorter latency • usually discovered aker spreading to regional nodes • 35 weeks average survival with treatment • radiamon and chemotherapy • Myc, p53 mutamons
- 9. Yates et al., 2012
- 10. Chromosomal instability Microsatellite instability Yates et al., 2012
- 11. Фенотип опухоли • накопленные мутации • (stem-‐cell-‐like?) свойства начальных клеток, тип начальных клеток • микроокружение опухоли – изначальное, и в процессе роста • терапия
- 12. Типы рака легких (генетика) Bunn et al., 2012 97% этих мутаций – взаимоисключающие! +p53, Rb
- 13. Pietanza & Marc Ladanyi, 2012 Sharma et al., 2010 Типы рака легких (генетика)
- 14. Типы рака легких (cell of origin) Kate D. Sutherland, Anton Berns, 2010 in vitro known as Bronchialveolar Stem Cells? (Kim et al., 2005) “Stemness” tests: -‐ in vitro propermes (+spheres) -‐ lineage tracing by spec markers -‐ xenograks (trachea, subcutaneously) -‐ chemoresistance Goding et al., 2014
- 15. Типы рака легких (cell of origin) Kate D. Sutherland and Anton Berns, 2010
- 16. биология развития ЭСК TF iPSCs регенеративная медицина редактирование генома наследственные GEMMs рак заболевания эволюция
- 17. “Stemness”? Goding et al., 2014
- 18. Krizhanovsky & Lowe, 2009 “Stemness”? Kreso and Dick, 2014
- 19. “Stemness”? Karagiannis & Yamanaka, 2014
- 20. Apostolou & Hochedlinger, 2013
- 21. Buganim et al., 2013
- 22. Buganim et al., 2012
- 23. Buganim et al., 2012
- 24. Nguyen et al., 2012
- 25. reprogramming vs cancer Apostolou & Hochedlinger, 2013
- 26. Hochedlinger et al., 2004 reprogramming of the cancer genome leukemia, lymphoma, and breast cancer fail RAS-‐inducible melanoma developed cancer with higher penetrance, shorter latency, and an expanded tumor spectrum
- 27. Lgr5 story (Clevers lab)
- 28. Lgr5 story (Clevers lab) !
- 29. биология развития ЭСК TF iPSCs регенеративная медицина редактирование генома наследственные GEMMs рак заболевания эволюция
- 30. genemcs + cell of origin = cancer evolumon Podlaha et al., 2012
- 31. cell of origin + genemcs = cancer evolumon классическая модель: множественная, последовательная клональная экспансия обусловленная накоплением мутаций, селектируемых под давлением микроокружения (most recent common ancestor) временной и/или географический анализ клонов Yates & Campbell, 2012
- 32. + environment
- 33. genemcs + cell of origin + environment = cancer evolumon
- 34. Методы анализа Single-‐cell sequencing: -‐ лимитированное количество клеток в биопсии (вариант – ксенографт в мыши) -‐ полногеномная амплификация генома каждой клетки -‐ > биасы -‐ неравномерное покрытие -‐ allele dropout (8-‐40%) -‐ мат модели, использующиеся для нахождения эволюционных связей между организмами Смешанные популяции: -‐ случайный набор молекул ДНК -‐ обнаружение (распределение) мутаций зависит от покрытия и частот аллелей -‐ специально разработанные алгоритмы много гетерогенных сэмплов разных популяций одной опухоли
- 35. Yates & Campbell, 2012
- 36. Whole-‐genome sequencing data convergent evolumon (обычно – 2-‐20 мутаций) Yates & Campbell, 2012
- 37. Сложности
- 38. Сложности • большинство раков ассоциированы с множеством генов, которые мутируют с низкой частотой • гетерогенность мутаций в определенном гене • только 10 генов (из тысяч), связанных с раком яичника встречаются менее чем в 10% случаев (только TP53 > 10%)
- 39. Сложности • НО они обычно кластеризуются и показывают нарушения определенных клеточных процессов (сигнальных сетей) • -‐> имеет смысл использовать транскриптомные данные для подтверждения геномных
- 40. Сложности + copy number alteramons, DNA methylamon
- 41. Сложности • часто – эпистатические взаимодействия генов (со-‐ появление мутаций в парах генов, “онкоген-‐ индуцированное старение” как естественная защита клетки на одиночную мутацию в онкогене, конвергентная эволюция между разными клонами)
- 42. Сложности • ограниченное количество фенотипов • пластичность клеток опухоли (переход из NSCLC в SCLC после лечения, с сохранением специфических мутаций)
- 43. Варианты решения • борьба с гетерогенностью опухолей (механическая, маркеры) • новые, более точные алгоритмы обработки • улучшение технологий single-‐cell sequencing • алгоритмы совместной обработки «-‐омных» данных • Genemcally engineered mouse models (GEMMs)
- 44. биология развития ЭСК TF iPSCs регенеративная медицина редактирование генома наследственные GEMMs рак заболевания эволюция
- 45. /очередная/ Нобелевская премия exon1 exon3 Гомологичная рекомбинация в ЭСК ген exon1 exon2 exon3 exon1 exon3 exon1 exon2 exon3 (2007)
- 48. ФЕНОТИП
- 49. ГЕНОТИП
- 50. ФАРМАКОЛОГИЯ Kwon and Berns, 2013
- 51. -‐ быстрое получение трансгенных мышей с использованием ЭСК-‐технологий -‐ отсутствие “генетического шума” (клональность) -‐ интактные in vivo условия -‐ тестирование лекарств -‐ анализ ВСЕЙ опухоли и метастаз на разных временных стадиях -‐ индуцированные точечные мутации (CRISPR-‐Cre, TALEN), регуляция экспрессии генов (малые молекулы, РНК-‐ интерференция) -‐ отличие driver и passenger мутаций -‐ маркировка всей опухоли или ее частей (флуоресцентные/биолюминесцентные репортеры) -‐ контроль за cell-‐of-‐origin (специфичные промоторы) -‐ контролируемые волны спонтанного мутагенеза (транспозоны) Huijbers et al., 2011, 2014
- 52. Huijbers et al., 2014
- 53. Положительный пример: Mycl1 и Pten в эволюции SCLC global DNA copy alteratons (Trp53-‐/Rb1-‐ SCLC GEMM) significantly mutated genes in all tumors McFadden et al., 2014
- 54. Future of cancer biology Kool et al., 2009
- 55. Инсерционный мутагенез с использованием ДНК транспозонов (common insermon sites analysis) Kool et al., 2009
- 56. Future of cancer bioinformamcs Ding et al., aug 2014
- 57. http://www.discoverymedicine.com/Donald-D-Rao/files/2013/03/discovery_medicine_no_81_john_nemunaitis_figure_2.jpg.jhtml?id=2|attachment_13 Figure 2. Genome Based Personalized Cancer Therapeutics, a Two Pronged Approach-The One Two Punch. Schematic illustration of Rao et al., 2013 Future of cancer research
- 59. CRISPRs (clustered regularly interspaced short palindromic repeats) Protospacer Adjacent Momff (PAM) sequence
- 60. Transcripmon acmvator-‐like effector nucleases (TALENs) = TAL effector DNA binding domain + DNA cleavage domain
- 62. Gaj et al., 2013