Pulmonary Resection is Associated with Long-Term Survival and Should Remain a Therapeutic Option in Oligometastatic Lung Cancer Oligometastatik Akciğer Kanserinde Pulmoner Rezeksiyon, Uzun Süreli Sağkalım ile İlişkilidir ve Terapötik Bir Seçenektir.

1. Pulmonary Resection is Associated with Long-Term
Survival and Should Remain a Therapeutic Option
in Oligometastatic Lung Cancer
Oligometastatik Akciğer Kanserinde Pulmoner Rezeksiyon, Uzun Süreli
Sağkalım ile İlişkilidir ve Terapötik Bir Seçenektir.

2. ÖZET
• Amaç:
• Yakın tarihli bir faz II çalışmasında, kapsamlı lokal konsolidatif tedavi,
oligometastatik KHDAK’de genel sağ kalımı iyileştirmiştir.
• Kıyaslamada Radyoterapi (RT) ile Pulmoner Rezeksiyon sonrası
sonuçları incelenmiş.

3. Tanımlar
• Konsolidasyon Tedavisi: Yüksek Doz Radyoterapi veya Cerrahi
Rezeksiyon (Genellikle tanı sırasında tek beyin ve tek sürrenal bez
metastazlarında, akciğerdeki primer tümör de uygunsa sistemik
tedavinin (KT) yanı sıra uygulanır).
• Kapsamlı LCT’de metastatik tüm hastalık bölgelerine lokal tedavi (bu
çalışmada RT veriliyor)
• Senkron Tümör: Akciğerde aynı anda başlayan iki tümöre, yani tanı
anında tespit edilen akciğer kanserini ifade eder.
• Metakron Tümör: Primer tümörün küratif tedavisini takiben ortaya
çıkan akciğer kanserini ifade etmek için kullanılır.

4. • Tek bir kurumda (2000-2017) T1-3 N0-2 M1 KHDAK, 3 veya daha az
senkron metastaz, performans durumu 0 ila 1 olan ve «kapsamlı
lokal konsolidatif tedavi» alan hastalar, primer lezyon için lokal
konsolidatif tedavi yöntemine göre analiz sağ kalım açısından analiz
edildi.
Metod

5. Bulgular
• Kriterleri karşılayan 88 hastanın 63'üne (%71,6) primer lezyon için lokal
konsolidatif tedavi modalitesi olarak Radyoterapi (RT) uygulandı.
• 25'ine (%28,4) Cerrahi uygulandı (Lobektomi 20/25 [%80,0],
Pnömonektomi 3/25 [%12,0], Sublobar 2/25 [%8,0]).
• Tanıdan tedavi modalitesine kadar geçen süre benzerdi.
• Cerrahi hastalar daha gençti ve intratorasik hastalık yükü daha düşüktü.

6. • 90 günlük tedavi sonrası mortalite düşüktü (Ameliyat 0/25 [%0.0],
Radyoterapi 1/63 [%1.6]).
• Medyan postoperatif sağkalım süresi 55,2 ay (%95 güven aralığı, 20,1'e
ulaşılmadı), 1 ve 5 yıllık genel sağkalım sırasıyla %95,7 ve %48,0 idi.
• Radyoterapi sonrası medyan postoperatif sağkalım 23.4 aydı (güven
aralığı, 17.2-35.9); 1 ve 5 yıllık genel sağkalımlar ise sırasıyla %74.3 ve %24.2 idi.
• Modaliteler arasında ilk başarısızlık bölgesi, kümülatif lokorejyonel başarısızlık
insidansı (P = .635) veya sistemik ilerleme (P= .747) açısından fark gözlenmedi.
Bulgular

7. Pulmoner rezeksiyon, oligometastatik
KHDAK'de uzun süreli OS ile ilişkilidir.
• Metastatik KHDAK hastalar için
prognoz tarihsel sınırlı ve kötü.
• Ancak sınırlı sistemik hastalık
yüklü (oligometastatik)
hastalarda hastalığın tüm
bölgelerine lokal konsolidatif
tedavi (LCT) uygulanması ile genel
sağkalımda (OS) veya
progresyonsuz sağkalımda idame
tedavi veya gözlem ile
karşılaştırıldığında iyileşme
gösterilmiş.

8. Kelime Kısaltmaları ve Baş Harf Kısaltmaları
BED = Biyolojik Eşdeğer Doz
ICI = İmmün Kontrol Nokta İnhibitörü
LCT = Lokal Konsolidatif Tedavi
NSCLC = Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri
OS = Genel Hayatta Kalım
SSS = Cerrahi Seçim Skoru

9. MATERYAL ve METOT
• Hasta Populasyonu:
• Çalışmaya 2000-2017 arası Teksas Üniversitesi MD Anderson Kanser
Merkezine Evre IV KHDAK ve 3 veya daha az senkron (eş zamanlı)
metastaz ile başvuran hastalar dahil edilmiş.
• Olgular, oligometastatik hastalık kapsamında (oligo met, limited met,
izole met, single met, soliter met); kayıtlarıyla manuel incelendi.
• Metastatik bölgelerin sayısı, son yayınlarla uyumlu bir şekilde
tanımlandı: intratorasik nodal hastalık, (dahil olan LN sayısına veya
konumuna bakılmaksızın) bir bölge olarak sayıldı ve tek bir organ
içindeki çoklu metastatik lezyonlar ayrı bölgeler olarak sayıldı.

10. MATERYAL ve METOT
• Senkron (Eşzamanlı) primer akciğer metastazları, Martini ve Melamed
kriterlerine ve hastada lezyonların genomik profiline göre pulmoner
metastazlardan ayırt edildi.
• Yalnızca kapsamlı LCT alan, yani tüm hastalık bölgelerine lokal tedavi alan
hastalar dahil edildi.
• Bu analizi, rezeke edilebilir primer lezyonlarla tıbbi olarak ameliyat edilebilir
kabul edilebilecek hastalarla sınırlamak için, cT1-3N0-2M1 hastalığı ve
Eastern Cooperative Oncology Group performans durumu 0-1 olan hastalar
dahil edildi (Şekil 1).
• Klinik pratikte tipik olarak rezektabl kabul edilen bir grupla sınırlamak için
cT4 ve/veya cN3 hastalığı olan hastaları dışlandı.

11. MATERYAL ve METOT
• Tanı anında 8. evreleme retrospektif uygulandı; M1 hastalığı olan hastalar
için güncel bir klinik standart olmadığı için invaziv mediastinal evrelemeye
tabi tutulmayan hastalara izin verdildi.
• Kurumumuzda, doz kısıtlamaları karşılanırsa, primer tümöre 55-60 Gray
toplam biyolojik olarak eşdeğer doza (BED) (alfa/beta oranı 10.0
varsayılarak hesaplanmış) orta düzeyde RT dozu yükseltmeye çalışırız; bu
nedenle LCTPrimary olarak radyoterapi uygulanan ve 55 Gray altında BED
alan hastalar dışlandı.
• Lokal tedavilerle ilgili olarak sistemik tedavinin alınması veya zamanlaması
ile ilgili herhangi bir kısıtlama getirilmemiştir.
• Bu çalışma, MD Anderson'ın Kurumsal İnceleme Kurulu tarafından
bilgilendirilmiş hasta onamı alınmadan onaylanmıştır.

12. Sonuç Tanımlamaları ve İstatistiksel Analiz
• Kapsamlı LCT için düşünülen tüm hastalar multidisipliner bir ortamda
değerlendirildi ve tedavilerin modalitesi ve sırasına ilişkin kararlar
bireysel olarak verildi.
• Cerrahi Seçim Skoru (SSS), popülasyonda ilerlemiş KHDAK'li hastalar
arasında OS'yi tahmin eden ve hasta ve tümör özelliklerinden (yaş,
komorbidite indeksi, ırk, histoloji, tümör yükü ve tip dahil, tedavi
tesisi, sigorta ve gelir) oluşan bileşik bir risk sınıflandırma ölçüsüdür.

13. • Lokal-bölgesel ilerleme; tedavi edilen primer tümörde veya bölgesel
LN’nda hastalık ilerlemesi olarak tanımlandı ve sistemik ilerleme; yeni
sistemik metastazların gelişimi olarak tanımlandı.
• Hayatta kalma süreleri Kaplan-Meier yöntemi kullanılarak tahmin
edildi ve gruplar arasındaki olay-zaman sonuçlarındaki farklılıklar log-
rank testi kullanılarak analiz edildi.

14. ŞEKİL 1. Birleştirilmiş Deneme Raporlama
Standartları diyagramı. Kapsamlı LCT,
birincil tümöre ve tüm metastatik hastalık
bölgelerine yönelik lokal tedavi olarak
tanımlandı; alt kapsamlı LCT, hastalığın
tüm bölgelerine değil, bazı bölgelerine
yönelik LCT olarak tanımlandı. MDACC, MD
Anderson Kanser Merkezi; NSCLC, küçük
hücreli dışı akciğer kanseri; LCT, lokal
konsolidatif tedavi; ECOG, Doğu Kooperatif
Onkoloji Grubu; PS, performans durumu;
BED, Biyolojik olarak eşdeğer doz.

15. Oligometastatik KHDAK
Akciğere KT+Rezeksiyon Akciğere KT+RT
Metastazlarına RT Metastazlarına RT

16. Sonuçlar
• Kohort Özellikleri:
• Dahil edilme kriterlerini karşılayan 88 hastanın 63'üne (%71,6)
radyoterapi, 25'ine (%28,4) LCTPrimer olarak pulmoner rezeksiyon
uygulandı.
• Hastaların çoğunda (57, %64.8) 2 ila 3 metastaz bölgesi vardı; beyin
(47/88, %53,4), kemik (23, %26,1) ve adrenal (10, %11,4) başvuru
anında en yaygın metastatik lezyon bölgeleriydi.
• Bilinen driver mutasyonlarının sıklığında gruplar arasında fark
gözlenmedi (RT: 17/63, %27.0; Cerrahi: 7/25, %28.0; P= .923).

17. • Sistemik tedavi (KT) her iki grupta benzer oranlarda uygulandı (RT:
58/63, %92.1; Cerrahi: 20/25, %80.0; P= .139).
• LCTPrimer olarak pulmoner rezeksiyon uygulanan hastalarda, LCTPrimer
olarak radyoterapi uygulananlara göre (8/63, %12/7; P<. 001);
hastaların geri kalanı metastatik hastalıklarının tedavisi için tek başına
radyoterapi aldı.
• Hiçbir hasta bir immün kontrol noktası inhibitörü (ICI) almadı.
• Tanı ile LCTPrimer arasında geçen süre açısından fark yoktu (RT: medyan,
4,4 ay, IQR, 2,5-6,0 ay; Cerrahi: 3,7 ay, IQR, 1,8-4,4 ay; P=,107).
Sonuçlar

18. LCTPrimary Tedavi Özellikleri
• Rezeksiyon uygulanan hastaların %96.0'ına (24/25) formal
lenfadenektomi uygulandı (ortanca toplanan LN sayısı 14.0;)
• LCTPrimary olarak RT alan 63 hastanın çoğuna konvansiyonel fraksiyone
eksternal ışın radyoterapisi (51/63, %81.0) uygulandı ve stereotaktik
vücut radyoterapisi (SBRT) daha az sıklıkla kullanıldı (9/63, %14.3;
radyoterapi fraksiyonasyon ayrıntıları şu an için mevcut değil) 3/63,
%4,8).

19. • Ameliyattan sonra 7 hastada nodal üst evreleme tespit edildi (7/25, %28.0;
4/7, cN0'dan pN1'e, 2/7 cN0'dan pN2'ye, 1/7 cN1'den pN2'ye yükseltildi).
• Her iki grupta da 30 günlük mortalite olmadı ve 90 günlük mortalite
oranları düşüktü (RT: 1/63, %1.6; Cerrahi: 0/25, %0.0; P= 1.000).
• Tüm kohorttaki medyan OS süresi 27,7 aydı (%95 CI, 21,1-42,7 ay). Radyoterapi sonrası 1, 3
ve 5 yıllık OS oranları %74,3 (%95 CI, 61,6-83,4), %35,3 (%95 CI, 22,2-48,7) ve %24,2 (%95 CI, 12,6-) idi. 37.8).
Radyoterapi sonrası medyan OS süresi 23,4 aydı (%95 CI, 17,2-35,9 ay, Şekil 2).

20. ŞEKİL 2. Primer tümöre LCT olarak Radyoterapi
uygulanan hastalarda tedavi sonrası OS'ye ilişkin
Kaplan–Meier OS tahminleri (N=63).
ŞEKİL 3. Primer tümör için LCT olarak Pulmoner
Rezeksiyon uygulanan hastalarda tedavi sonrası
OS'ye ilişkin Kaplan–Meier OS tahminleri (N=25).

21. LCTPrimer'den Sonra Tedavi Başarısızlığı Modelleri
• LTPrimer olarak RT uygulanan 63 hastanın 10'unda (%15.9) ilk tedavi
başarısızlığı anında lokorejyonal progresyon görüldü.
• Birincil tümöre RT’den sonra bir ve 3 yıllık lokal bölgesel ilerlemeden
kurtulma sırasıyla %87,7 (%95 CI, 79,6-96,7) ve %76,9 (%95 CI, 63,1-
93,8) idi.
• Tedavi edilen bir oligometastatik bölgede progresyon benzer şekilde
yaygın değildi (12/63, %19.1) ve yeni sistemik metastazların gelişimi
en sık gözlenen progresyon paterniydi (33/63, %52.4).

22. • Lokorejyonel tedavi başarısızlığı, pulmoner rezeksiyondan sonra (3/25,
%12,0) yaygın değildi; tahmini 1 ve 3 yıllık lokorejyonel ilerlemeden
kurtulma oranı %91,1 (%95 CI, 79,6-96,7) ve %86,5 (%95 CI, 73,5) -
100).
• Pulmoner rezeksiyondan sonra altı hastada (6/25, %24.0) bilinen bir
oligometastatik bölgede progresyon vardı ve 12 (%48.0) yeni sistemik
metastaz geliştirdi.
• Ameliyat sonrası 1 ve 3 yıllık sistemik ilerlemeden kurtulma oranları
%61,1 (%95 CI, 44,1-84,6) ve %41,4 (%95 CI, 23,4-73,1) idi.
• Şaşırtıcı bir şekilde, tüm çalışma kohortu içinde 2 grup arasında
loko-bölgesel veya sistemik ilerlemede hiçbir fark gözlenmedi.

23. Tartışma
• Kapsamlı LCT alan oligometastatik KHDAK'li hastaların bu
retrospektif analizinde, primer tümörlere rezeksiyon uygulanan
seçilmiş bir hasta grubu, radyoterapi alan bir grup hastayla
karşılaştırılabilir bir uzun süreli postoperatif sağkalım yaşadı.
• Her iki modalite de tedavi sonrası düşük mortalite ve metastatik
hastalığı olan hastalar için bekleneni aşan beş yıllık OS oranları
gözlendi.

24. • Oligometastatik NSCLC'li hastalarda sistemik kontrol, güncel hedefe
yönelik ajanlar ve ICI'lerin kullanımıyla gelişmeye devam ettikçe,
lokorejyonel kontrolün optimizasyonunun klinik olarak giderek daha
iyi hale geleceğini tahmin ediyoruz.
• Ancak netleşmeyen çalışma sonuçları gerekçesi ile primer tümörü
kontrol etmek için kullanılan tedavilerin optimal sırası ve modalitesi
çözümlenmeyi bekleyen bir klinik sorun oluşturmaktadır.

25. Çalışma Sınırlamaları
• Retrospektif doğası, kapsamlı LCT ile tedavi gören hastaların seçilmiş
olması ve kapsamlı LCT almayan hastalar arasında gerçek tedavi
niyetini retrospektif olarak belirlemenin zorluğudur.
• Ayrıca, belirli bir terapötik modalitenin toksisite profilinin, kullanımıyla
olası faydadan daha ağır basıp basmadığını incelemek için ileriye
dönük olarak kaydedilmiş kohortların ek analizlerine ihtiyaç vardır.
• Ek olarak, RT kohortu, adı geçen kurumda klinik uygulama
modelleriyle uyumlu bir minimum BED'ye göre tanımlanmış ve belirli
bir doz eşiğinin gelişmiş lokorejyonel kontrol veya hayatta kalma ile
ilişkili olup olmadığı daha fazla araştırma gerektirmekte.

26. • Hiçbir hasta sistemik tedavi olarak ICI almadı ve bu sonuçların güncel
sistemik ajanlarla tedavi edilen hastalara göre ekstrapolasyonu
(bilinene dayanan tahmin, dış değer bulma) zordur.
• Ayrıca, SSS'nin daha fazla doğrulanması ve oligometastatik KHDAK'li
hastalarda kullanılabilecek yeni prognostik araçların geliştirilmesi
gerekmektedir.
• Tıbbi kayıtlardaki veri aranmasına yönelik doğal dil işleme araması,
dahil edilmesini garanti edecek hastaları hariç tutmuş olabilir.
• Literatürdeki oligometastatik KHDAK'de LCTPrimer olarak cerrahi ve RT
sonrası karşılaştırmalı sonuçlara ilişkin veriler azdır.

27. Sonuç
• Kapsamlı LCT’de bileşen olarak primer tümörün Cerrahi Rezeksiyonu,
senkronize oligometastatik hastalık ile başvuran KHDAK’li seçilmiş
hastaların tedavi olarak Radyoterapi uygulanan bir kohortun sonuçları
ile karşılaştırıldığında, uzun süreli OS ile ilişkilendirilmiştir ve
terapötik bir seçenektir.

28. Teşekkürler