1. Microorganismes objectionnables :
définition et philosophie de cette
approche
Christian POINSOT
20 mai 2010
1

2. Présentation du laboratoire ICARE
2

3. BP 60006
Biopôle Clermont Limagne
63360 SAINT BEAUZIRE
FRANCE
Tél : 04 73 33 99 99 – Fax : 04 73 33 99 77
Créé en 1995
2000 m2 de laboratoire
dont la moitié en zone
classées de la classe D
à la classe A
50 collaborateurs
3

4. Icare est un laboratoire
qui œuvre pour la maîtrise
de la contamination
essentiellement dans le
domaine de la
microbiologie industrielle
Laboratoire sous assurance qualité
 certifié ISO 9001 et accrédité COFRAC
 strict respect des BPL et des exigences FDA
 établissement pharmaceutique
4

5. Prestations proposées
 Validation de stérilisation
 Analyses microbiologiques
Activité antiseptique et
désinfectante
 Identifications de micro-
organismes
Réception de zones classées
(QI/QO/QP)
 Rédaction et mise en œuvre de
protocoles de qualification
 Maîtrise de la contamination des process
de fabrication
 Stérilisation à façon
 Conseil et assistance technique
 Formation
5

6. Sommaire
 Quelle définition pourrait on donner d'un
microorganisme objectionnable ?
 Sur quels textes s'appuyer pour définir si
un microorganisme est objectionnable ?
 Quelle différence y a t il entre un
microorganisme objectionnable et un
microorganisme pathogène ?
6

7.  Comment déterminer en pratique si un
microorganisme est objectionnable ?
 Quelle démarche adopter pour maitriser le
risque relatif à la présence de
microorganismes objectionnables dans une
forme pharmaceutique ?
 Exemples
7

8. Définition
8

9. Définition
 Un microorganisme “objectionnable” est un
un contaminant microbien dont la présence
dans une forme pharmaceutique peut
induire des effets néfastes sur le plan de
la sécurité lorsque ce produit est utilisé
par un patient.
 Ce concept devrait être exclusivement
réservé aux formes non stériles.
 Ce terme d'origine anglo-saxone devrait en
fait être traduit par “microorganisme
inacceptable”. 9

10.  Un microorganisme objectionnable peut
engendrer un risque d'infection ou de
mortalité pour le patient.
 Il peut agir à différents niveaux :
stabilité du produit,
intégrité du conditionnement ou du système
de fermeture,
interférence avec les méthodes analytiques,
modification de la biodisponibilité du
principe actif.
10

11.  Le concept ne s'applique pas aux produits stériles
pour lesquels aucun microorganisme n'est toléré
dans le produit fini.
 Il s'applique aux contrôles microbiologiques des
produits non stériles.
 A prendre en compte pour les microorganismes
retrouvés dans le monitoring de l'environnement et
les validations de nettoyage des équipements en
contact avec les produits finis non stériles.
11

12. Textes de référence
12

13. Textes de référence
 FDA - GUIDE TO INSPECTIONS OF
MICROBIOLOGICAL PHARMACEUTICAL
QUALITY CONTROL LABORATORIES
(7/93)
 FDA - GUIDE TO INSPECTIONS OF
HIGH PURITY WATER SYSTEMS (7/93)
13

14. Code of federal regulation
 21 CFR section 211.84 (d) (6) testing and
approval or rejection of components, drug
product containers, and closures.
« Chaque lot de composants ou d'articles
de conditionnement primaire qui est
susceptible de présenter une contamination
microbiologique préjudiciable
(objectionnable) au vu de son utilisation
prévue doit être soumis à des tests
microbiologiques avant utilisation. »
14

15.  21 CFR section 211.113 (a) Control of
microbiological contamination
« Des procédures écrites appropriées,
destinées à empêcher la présence de
microorganismes objectionnables dans les
produits pharmaceutiques ne devant pas être
stériles, doivent être établies et suivies. »
15

16.  21 CFR section 211.165 (b) Testing and
release for distribution
« Il doit y avoir si nécessaire des tests de
laboratoire appropriés sur chaque lot de
produit pharmaceutique devant être exempt
de microorganismes objectionnables. »
16

17. Pharmacopée européenne
5.1.4. Qualité microbiologique
des préparations
pharmaceutiques et des
substances pour usage
pharmaceutique non stériles
texte harmonisé
USP <1111> 17

18.  La présence de certains microorganismes dans
des préparations non stériles peut réduire
voire annuler l’activité thérapeutique du
produit, et constitue un danger potentiel pour
la santé du patient. Les fabricants sont donc
tenus d’assurer une faible charge microbienne
(biocharge) dans les formes pharmaceutiques
finies, par la mise en oeuvre des textes en
vigueur sur les Bonnes Pratiques de Fabrication
au cours de la fabrication, de la conservation
et de la distribution des préparations
pharmaceutiques.
18

19.  Le tableau 5.1.4.-1 comprend une liste de
microorganismes spécifiés pour lesquels sont
établis des critères d’acceptation. Cette
liste n’est pas forcément exhaustive et la
recherche d’autres microorganismes peut
être nécessaire pour une préparation
donnée, selon la nature de la matière de
départ et le procédé de fabrication.
19

20. Outre les microorganismes cités dans le
tableau 5.1.4.-1, l’importance à accorder à la
présence d’autres microorganismes doit être
évaluée au regard de différents facteurs :
— utilisation du produit : risque variable selon la
voie d’administration (ophtalmique, nasale,
respiratoire) ;
— nature du produit : aptitude à favoriser la
croissance microbienne, propriétés
antimicrobiennes adéquates ;
20

21. — mode d’administration ;
— catégorie de patients visée : risque
potentiellement différent pour les nourrissons,
les jeunes enfants, les personnes fragiles ;
— emploi d’agents immunosuppresseurs, de
corticostéroïdes ;
— existence de pathologies, de blessures, de
lésions organiques.
21

22. Lorsqu’elle est justifiée, une évaluation des
facteurs en cause, au regard du risque induit,
est conduite par du personnel disposant d’une
formation spécialisée en analyse
microbiologique et interprétation des données
microbiologiques.
Pour les matières premières, cette évaluation
tient compte du traitement auquel est soumis
le produit, des techniques actuelles de
contrôle et de la disponibilité de produits de la
qualité désirée.
22

23. Différence entre microorganismes
objectionnables, spécifiés ou pathogènes
23

24.  Un pathogène est un microorganisme qui
provoque une maladie
 Un spécifié est un microorganisme dont le
mode de recherche est décrit dans la
pharmacopée. Il peut être pathogène
(Staphylococcus aureus) ou non (gram –
résistant aux sels biliaires)
 Un objectionnable est indésirable
24

25.  Un objectionnable peut être un pathogène
dont la recherche n'est pas prescrite
 Les spécifiés de la pharmacopée européenne
sont Salmonella, Escherichia coli,
Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus
aureus, Candida albicans, clostridies,
bactéries gram-négatives résistantes aux
sels biliaires

26. Eléments à prendre en compte pour
déterminer si un microorganisme est
objectionnable
26

27.  Espèce
 Quantité retrouvée dans le produit
 Caractéristiques du produit
 Mode d'administration
 Type de patients auxquels le produit est
administré
27

28. Démarche à adopter : étude de
risque
28

29. 1.Évaluer le produit fini et les risques de
contamination du patient

De quelle forme pharmaceutique s'agit-il ?


comprimés avec faible Aw  risque faible

crème pour application locale avec Aw élévée
 risque élevé

Comment la préparation est elle utilisée ?

sur peau saine  risque faible

sur peau lésée  risque plus élevé
29

30. 
A quel type de patients la préparation est
elle destinée ?

patients en bonne santé  risque faible

patients atteints d'une pathologie  risque
plus élevé

nourrissons, enfants ou personnes agées 
risque encore plus élevé

Patients immunodéprimés  risque très élevé
30

31. 
Évaluer le microorganisme considéré

Est il potentiellement pathogène ?

si oui dans quelles conditions ?

quelle est la dose minimale infectante ?

Peut il survivre dans le produit ?

Peut il dégrader ou diminuer l'efficacité du
produit ?

Est il l'indice de la présence d'autres
microorganismes objectionnables ? 31

32. Exemples
32

33. Exemples
GUIDE TO INSPECTIONS OF
MICROBIOLOGICAL PHARMACEUTICAL
QUALITY CONTROL LABORATORIES
Un exemple pertinent de ce problème est le
rappel de métaprotérénol sulfate en solution
pour inhalation.
La monographie de l'USP (XXII) ne spécifie
pas de tests microbiologiques pour ce produit.
Malgré tout l'agence a exigé le rappel du
produit car il était contaminé par Pseudomonas
cepacia.
33

34. Exemples
GUIDE TO INSPECTIONS OF
MICROBIOLOGICAL PHARMACEUTICAL
QUALITY CONTROL LABORATORIES
L'évaluation du risque sanitaire a mis en
évidence que le risque d'infection pulmonaire
était particulièrement grave et potentiellement
mortel chez les patients présentant une
maladie des voies respiratoires de type
obstructif chronique et chez les patients
immunodéprimés.
34

35. GUIDE TO INSPECTIONS OF
MICROBIOLOGICAL PHARMACEUTICAL
QUALITY CONTROL LABORATORIES
Un fabricant trouve des quantités élevées
d'Enterobacter cloacae dans une préparation
orale produite à partir d'une substance
naturelle.
Comme ils n'ont pas isolé E. coli, le produit est
libéré.
Les analyses de la FDA ont confirmé que E.
cloacae était présent dans la plupart des
échantillons et mis en évidence E. coli dans un
échantillon.
35

36. GUIDE TO INSPECTIONS OF
MICROBIOLOGICAL PHARMACEUTICAL
QUALITY CONTROL LABORATORIES
Dans ce cas il a été négligé le fait que la
contamination microbiologique pourrait ne pas
être uniforme.
Lorsque l'on procède à des identifications la
présence de microorganismes en quantité
significativement élevée peut masquer la
présence d'autres microorganismes.
Il aurait du être anticipé que la présence de E.
cloacae pouvait masquer celle de E. coli.
36

37. Conclusion
37

38. Conclusion
Identifier les microorganismes présents même
si ce n'est pas requis dans les
monographies ou textes généraux
Déterminer une liste de microorganismes
objectionnables pour chaque forme
pharmaceutique
Déterminer une liste de microorganismes
objectionnables pour chaque groupe de
patient
38