1) O documento discute farmacovigilância e lista vários medicamentos removidos do mercado entre 1950-2010 devido a riscos à saúde. 2) É analisada a qualidade dos relatos de eventos adversos em diferentes países e sistemas de notificação. 3) São discutidas limitações dos estudos clínicos pré-comerciais em detectar todos os riscos de medicamentos.

1. FARMACOVIGILÂNCIA
Um novo olhar sobre o setor
Claudio Pericles, MD, MBA, MSc
Brasil
December 7, 2010 1

2. Agentes removidos do mercado 2000-2010
Troglitazone (Rezulin) 2000 risk of hepatotoxicity
Alosetron (Lotronex) 2000 risk of fatal complications of constipation; reintroduced 2002 on a restricted basis
Cisapride (Propulsid) 2000s risk of cardiac arrhythmias
Amineptine (Survector) 2000 hepatotoxicity, dermatological side effects, and abuse potential.
Phenylpropanolamine (Propagest, Dexatrim) 2000 risk of stroke in women under 50 years of age
Trovafloxacin (Trovan) 2001 risk of liver failure
Cerivastatin (Baycol, Lipobay) 2001 risk of rhabdomyolysis
Rapacuronium (Raplon) 2001 risk of fatal bronchospasm
Rofecoxib (Vioxx) 2004 risk of myocardial infarction
http://en.wikipedia.org/wiki/List_of_withdrawn_drugs
Co-proxamol (Distalgesic) 2004 UK: overdose dangers.
hydromorphone extended-release (Palladone) 2005 accidental overdose when administered with alcohol
Thioridazine (Melleril) 2005 UK: cardiotoxicity
Pemoline (Cylert) 2005 U.S.: hepatotoxicity
Ximelagatran (Exanta) 2006 risk of hepatotoxicity
Pergolide (Permax) 2007 U.S.: risk of heart valve damage. Still available elsewhere.
Tegaserod (Zelnorm) 2007 risk of cardiovascular ischemic events, including heart attack and stroke.
Aprotinin (Trasylol) 2007 increased risk of complications or death
Inhaled insulin (Exubera) 2007 doubts over long term safety and excessive costs
Lumiracoxib (Prexige) 2008 serious side effects, mainly liver damage
Rimonabant (Accomplia) 2009 risk of severe depression and suicide
Efalizumab (Raptiva) 2009 risk of progressive multifocal leukoencephalopathy;
Sibutramine (Reductil) 2010 Europe, Australasia, and U.S.: increased cardiovascular risk
U.S.: risks of veno-occlusive disease and poor result in acute myeloid leukemia
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) 2010
(AML)
2 Rosiglitazone (Avandia) 2010 Europe/US: risk of heart attacks and death.

3. Agentes removidos do mercado 1950-1999
1950s– Withdrawn because of risk of teratogenicity; returned to market for use in leprosy and
Thalidomide
1960s multiple myeloma
1950s–
Lysergic acid diethylamide (LSD) withdrawn after it became widely used recreationally
1960s
Diethylstilbestrol 1970s risk of teratogenicity
Phenformin and Buformin 1978 risk of lactic acidosis
Ticrynafen 1982 risk of hepatitis
Zimelidine 1983 risk of Guillain-Barré syndrome
Phenacetin 1983 risk of cancer and kidney disease
Methaqualone 1984 risk of addiction and overdose
http://en.wikipedia.org/wiki/List_of_withdrawn_drugs
Nomifensine (Merital) 1986 risk of hemolytic anemia
Terodiline (Micturin) 1991 Prolonged QT interval
Temafloxacin 1992 US: allergic reactions and cases of hemolytic anemia,
Flosequinan (Manoplax) 1993 US: increased risk of hospitalization or death
Alpidem (Ananxyl) 1996 rare but serious hepatotoxicity.
Chlormezanone (Trancopal) 1996 rare but serious cases of toxic epidermal necrolysis
Fen-phen (popular combination of Phentermine remains on the market, dexfenfluramine and fenfluramine – later
1997
fenfluramine and phentermine) withdrawn as caused heart valve disorder
Tolrestat (Alredase) 1997 risk of severe hepatotoxicity
Terfenadine (Seldane, Triludan) 1998 risk of cardiac arrhythmias; superseded by fexofenadine
Mibefradil (Posicor) 1998 dangerous interactions with other drugs
Etretinate 1990s Risk of birth defects; narrow therapeutic index
Tolcapone (Tasmar) 1998 Hepatotoxicity
Temazepam (Restoril, Euhypnos,) 1999 diversion, abuse, and overdose deaths
Astemizole (Hismanal) 1999 Arrhythmias because of interactions with other drugs
3
Grepafloxacin (Raxar) 1999 Prolonged QT interval

4. Farmacovigilância (FV)
Ciência e atividades relacionadas à detecção, avaliação, compreensão e
prevenção de efeitos adversos ou quaisquer problemas relacionadaos à
medicamentos
OMS
Os estudos pré-comercialização são insuficientes para garantir um perfil de
segurança. Relatos de eventos aversos (ADRs) podem bastar para se
interpor decisão regulatória abrupta
ISoP and ISPE discussions, Philadelphia, August 2003
Pharmacoepidemiol Drug Saf 14, 665-667, 2005
Epidemiologia >> Estatística >> Lançamento >> Estatística >> Vigilância (PMS)
Foco em
• Melhoria dos cuidados e segurança do paciente
• Melhor entendimento do perfil risco-benefício e de subpopulações mais adequadas
• Melhor comunicação médico-paciente
• Uso racional e seguro de medicamentos
4

5. Farmacovigilância (FV) – cont.
FV Pré-Comercialização é insuficiente:
• Estudos clínicos lidam com pequenas amostras, “encaixotadas”, sob cuidados médicos
de alta qualidade
FV como área de tensão:
• Custo para coleta e manejo (SAC >>> Central PV)
• Risco ao ciclo de vida de um produto
• E, nos dias atuais, controvérsias sobre privacidade, transparência, responsabilidade
Tendência atual:
• Sistemas de “data mining”
– Captam interações sutis, precoces e complexas
– NÃO DISPENSA a revisão do caso inicial, nem comprovações clínico-biológicas
“Aqui, Farmacovigilância só vai ser prioridade no
dia em que isso ameaçar meu emprego ou
mandar gente pra cadeia.”
(dito por um Diretor de Área Médica de uma BigPharma)
5

6. Cenário Pré-2004 Cenário Pós-2005
“Todas as drogas têm riscos…” “Todas as drogas têm riscos!!!”
Apreciação da relação risco/ “Reguladores” múltiplos:
benefício • Advogados, Juíszes e Procuradores
FDA como agência de • ONGs
gerenciamento de risco • Medical Journals
• Mídia leiga
Discussões Bayesianas • Associações de consumidores
Foco em sistemas PMS • Associações de pacientes
• Associações médicas
6

7. Questionamentos FDA DEZ/2010
naltrexona+ Segurança em longo
bupropiona prazo
Obesidade Risco cardíaco
ácido valpróico Teratogenia
Epilepsia Spina bifida
Hipospadia
belimumab Perfil de segurança
Lupus
Lenalidomide Neoplasias
secundárias
Mieloma múltiplo
7

8. FV como Ciência & Prática em Evolução
Período Quem Número de ADRs
1998-2001 China 900
(1 Bilhão de habitantes)
1998-2001 Uppsala Drug Monitoring >500.000
Centre (UDMC)
A China se juntou ao Programa de Farmacovigilância da OMS em 1998.
Fonte: Xi Sun et al., Chinese Cochrane Centre, Nov. 2004
8

9. ADRs 1995-2001 (Chile)
SISTEMA Nº %
Dermatológico 610 32
Haematológico 527 28
SNC 161 8
Gastrointestinal 115 6
Hepatico 44 2
Respiratório 83 4
Cardiovascular 98 5
Endoócrino 19 1
Geral 205 11
Outros 54 3
TOTAL Sistema Chileno de FV1916
(CENIMEF) 100
http://www.ispch.cl/
9

10. ADRs 1995-2001 (Chile)
CLASSE FARMACOLÓGICA Nº %
Antipsicóticos 496 36
Antineoplásicos 131 9
AINEs 115 8
Anticonvulsantes 102 7
Vacinas 77 6
Antidepressivos 34 2
Antibióticos 369 26
Outros 73 5
TOTAL 1397 100
Sistema Chileno de FV (CENIMEF)
http://www.ispch.cl/
10

11. ADRs 1995-2002 (Chile)
CAUSALIDADE Nº %
CERTA 64 4
PROVÁVEL 1000 56
POSSIVEL 549 31
IMPROVÁVEL 19 1
CONDICIONAL 95 5
INCLASSIFICÁVEL 66 4
TOTAL 1793 100
Sistema Chileno de FV (CENIMEF)
http://www.ispch.cl/
11

12. % do Alvo quanto à Coleta de Relatos de ADRs na África
RaPID Pharmacovigilance Program
O3i
(as validated by Uppsala VigiFlow)
Alvo Recomendado por UMC/WHO
100%
90%
80%
70%
% do alvo Botswana
em relação à 60% Ghana
coleta de relatos
de ADR Sierra Leone
50%
Sudan
40% Zambia
30% Zimbabwe
20% A maioria dos países opera a
1% - 5% do alvo
10%
0%
Country
12

13. Qualidade dos Relatos de Pacientes
(LAREB, Netherlands, 2009)
60%
53%
50%
40%
32%
Boa
30%
Média
Ruim
20%
15%
10%
0%
Boa Média Ruim
http://www.lareb.nl/kennis/signalen.asp?lg=EN
13

14. Critérios Mínimos para um Bom Relato de ADR
AVANÇADOS Evento Follow Up, Resultado
Evento Tratamento do ADR
Medicamento Uso prévio? Reintroduzido?
Co-morbidades e HPP
MÉDIOS Paciente Idade, Etnia, Peso, Altura
Evento Tempo entre uso e ADR
Evento Critérios de gravidade?
Medicamento Dose, LOTE
MÍNIMOS Paciente Iniciais, Gênero
Paciente Gravidez?
Evento Data, Descrição, Ongoing?
Medicamento Nome
14

15. Qualidade dos Relatos de Médicos
(PubMed/ MedLine, 2010)
35% 33% 33% 33%
?
30%
25%
20% Boa
Média
15%
Ruim
10%
5%
0%
Boa Média Ruim
As assessed on DEC/10
15

16. O que leva a um relato de FV?
Volume
de casos
Ambiente Diagnóstico
do caso do problema
Tempo, ADR
Publicidade
Logística
Do caso
etc
Relacionamento Gravidade
com produto do caso
16

17. O que vai para o SAC?
Mudanças de aspecto
Mudanças de sabor
Uso fora da validade
Erros de preparo/ diluição
Alterações da embalagem e/ou lacre
Queixas pós-troca de medicamento (princípio ativo ou marca comercial)
Perda de cabelo ou reações de imapcto estético
Reações alérgicas
Falta de eficácia em medicamentos de alto custo
17

18. ADRs & PubMed/ MedLine
Relatos de ADRs são de qualidade precária e incompletos (Agarwal VK,
2010)
Dados de segurança, mesmo quando provenientes de estudos clínicos, são
insuficientes (Watanabe N, 2010)
Informações de segurança provenientes do FDA chegam à mídia leiga de
maneira alterada (Yong PL, 2009)
Intervenção educacional contínua está associada à melhora da qualidade
dos relatos de ADRs (Olsen S, 2007; Sevene E, 2008; Pedrós C, 2009)
É importante padronizar e utilizar uma linguagem “natural” para o relato de
ADRs (Gysbers M, 2008)
Propagação de um sistema neural Bayesiano e sistemas de “data mining”
(Bate A, 2007)
Metodologia e resultados da implantação de sistemas de “data mining” do
tipo PEM (Prescription Event Monitoring) (Clark DW, 2006)
Sistemas on-line de relato de ADRs (Ashcroft DM, 2006)
18

19. Limitações dos Estudos Clínicos
Critérios
limitados
3500
3000
2500
Duração
2000 limitada
1500
Doses
isoladas
1000
Voluntários
500
sadios
0
Fase I Fase II Fase III Fase IV
Limitações das bases de dados de estudos clínicos:
•Crianças, idosos e gestantes
•Nefropatas, hepatopatas e co-morbidades variadas
•Polimorfismos genéticos
•Minorias étnicas
19

20. Planejamento de FV
Pré-lançamento Pós-comercialização
Qualidade
Quantidade
Deve ser contínuo, incluindo PMS
Documentar e comunicar riscos
Buscar colaboração externa (universidade, agências…)
Atuação proativa
Faz parte das diretrizes do FDA e EU
ICH E2E at ICH6 Osaka (14 November 2003)
20

21. FARMACOVIGILÂNCIA:
PROBLEMAS & TENDÊNCIAS
December 7, 2010 21

22. Geração & Interpretação de Sinais: Método Tradicional
Exposição do Dados
Paciente comparativos
Consultar Consultar
Marketing Base de dados
Sinais Sinal(is) Ação
Caso(s)
Suspeito(s) potenciais Integrar Refinado(s)
Identificar Informação
sinais
potenciais
Consultar Consultar
IT Literatura
Avaliação
Background
Estatística
22

23. Processo de Farmacovigilância
Métodos Data
Detecção de Sinais
tradicionais Mining
Geração de Hipóteses
Insight externo
Impacto Público,
Refutar/Verificar
Risco/ Benefício
Tipo A
(Baseada em mecanismo) Estimar Agir
Incidência
Informar
Tipo B
(Idiossincrática) Restringir uso/
Mudar Bula Retirar
23

24. Problemas …
Associações importantes: classificação da doença, idade, gênero, tempo de uso
da medicação…
Determinação da frequência de ADRs com base na incidência acumulada de
ADrs pode não ser a melhor ferramenta.
Odds ratio ≠ Relative Risk
Base de dados ampla é importante, para permitir mais interações
medicamentosas (com drogas novas e antigas)
Bases de dados individuais não costumam incluir vacinas e OTC
Bases de dados são falhas em indicar CAUSALIDADE
Algumas associações de sinais refletem subopulações de pacientes
Difícil determinar “falsos positivos”: implicações éticas e legais
Para obter respostas valiosas, é importante formular adequadamente as
questões, com base em dados clínicos e epidemiológicos.
24

25. E mais problemas…
O que fazer com os problemas relacionados à dispositivos?
• E.g., pó inalatório sem gás propulsor
O que fazer com o equívoco/ má administração “crônica”?
• E.g., agente biológico de dose e resposta individual variável
• E.g., medicamento popular entre médicos, mas que requer treinamento adequado
O que fazer com o “abuso” crônico, não psicotrópico?
• E.g., agente broncodilatador de meia-vida curta
O que fazer com um relato de medicamento sem marca?
• E.g., vacinas, no Brasil
• E.g, “genérico”
O que fazer com um EA pós-uso de falsificado?
O que fazer com o uso “off label” disseminado?
25

26. Tendências em FV: Mudança de Prioridades
Gerenciamento de Risco
Gerenciamento Detecção de Sinais
HOJE
De Risco
(Passivo) Detecção de Sinais Relatos agregados
Gerenciar FUTURO
Relatos agregados
Casos
(Proativo)
Gerenciar casos de AEs
Maior transparência na divulgação de dados de estudos clínicos
Uso de farmacogenômica para identificar subpopulações susceptíveis
Obrigatoriedade de estudos PMS (≠ “seeding” !)
Incentivos a braços de extensão em subpopulações especiais
Sistemas Epidemiológicos de IT
“Good Vigilance Practice” (GVP)
26

27. Métodos de Gerenciamento de Risco
Educação
• Bula (SmPC) e Orientação ao Paciente (PIL)
• Materiais promocionais
• Auditorias
Monitoração
• Clínica, Laboratorial etc
Restrição de uso
• Subpopulações especiais
• Doenças concomitantes
• Medicações concomitantes
Restrição à prescrição
• Receituários especiais
• Titulação de dose
• Treinamento de médicos e farmacêuticos
• Certificação de centros
Restrição a pacientes
• Métodos contraceptivos
• Estudos clínicos tipo PMS
27 • Registros de pacientes/ bases de dados

28. Nova Regulação em Farmacovigilância
EUROPA/ EMEA
Proposta da Comissão EU, para simplificação e agilização de procedimentos
PSURs e ADRs mais simples para as drogas mais antigas
Disponível sob solicitação e/ou durantye inspeções (prazo de 7 dias para entrega)
Boa parte das empresas têm baseado seu PVMF no MHRA’s Summary of
Pharmacovigilance Systems (SPS).
USA/ FDA
FV robusta e ativa
“FDA deve identificar necessidades não preenchidas quanto à segurança de
medicamentos.”
FDAA, Seção 601
“FDA tem autoridade expressa para ordenar estudos de segurança - “PMS” - e requerer
mudanças na bula”
“Decisões acerca de segurança envolvem escrutínio variável, e diferentes pessoas,
ainda que razoáveis e com significativa expertise, podem discordar.”
FDA Guidance, Drug Safety Information — FDA’s Communication to the Public
FDAA, Seções 904-915
28

29. FDA
SITUAÇÃO ATUAL
Incapacidade de detectar e gerenciar problemas relativamente óbvios
Incapacidade de detectar e comunicar sinais
Incapacidade de coletar a plenitude dos dados de estudos clínicos
TENDÊNCIAS
FDA passa a enfatizar compliance e controles internos
AUDITORIAS internas, proativas, por conta das companhias
Colaboração FDA/ EMEA
Criminal Enforcement & Product Liability (“Effective and Dissuasive Penalties”)
• Drug Safety Failures Implicate Both The Federal Food, Drug and Cosmetic Act (GMPs, GCPs, Adulterated
Drugs) and The Health Care False Claims Act and Anti-Kickback Law
• Corporate Healthcare Settlements Up to Almost $1 Billion
• Criminal Exposure: Jail And Large Fines (Felony or Misdemeanor )
• Civil Penalties for Individuals: Up to Tens of Millions
• State Consumer Fraud
29

30. PV Master File (PVMF)
Seções Básicas
• 1) Contact details (Qualified Person and PV Central)
• 2) Marketing authorizations
– All MKT authorizations worldwide
– All withdrawals in the last 5 years
– All safety restrictions and SmPC changes in the last 2 years.
– Risk minimisations activities
• 3) Company structure and Operating Model (incl. portfolio, mergers and PV organization)
• 4) PV-related CVs and Job descriptions
• 5) 3rd Party Agreements
• 6) Clinical Trials
• 7) PV-related Compliance measures (incl. SUSARs and PSURs)
• 8) PV-related computerized systems
• 9) PV-related Quality Management & Assurance (incl. audit & inspection activities, plus
archiving details)
30

31. FARMACOVIGILÂNCIA
como SOLUÇÃO
December 7, 2010 31

32. Talidomida: Gerenciamento de risco
Retirada do mercado na década de 1950
• Elevado índice de teratogenia, se usada durante a gravidez
• Pode ocasionar trombo-embolsimo
Altos resultados de eficácia
• Mieloma múltiplo
• Eritema nodoso
• Doença de Crohn
• Eritema multiforme
• LE discóide, AReumatóide, Síndr Behcet, Síndr Waldenstrom
• Estomatite aftosa relacionada à AIDS
• Reações enxerto-versus-hospedeiro
FDA concedeu status de “droga-órfã”
Monitoração intensiva durante tratamento
• Método contraceptivo
• Monitoração cardiovascular
32

33. Gerenciamento de Risco: Clozapina (Leponex)
Eficácia clara na esquizofrenia
Preocupação: Discrasias sanguíneas
Método de Gerenciamento:
• Envio periódico de sangue para análise
• Laboratórios certificados
• Resultados expressos em VERDE/ AMARELO/ VERMELHO
33

34. Gerenciamento de risco: Rituximab (MabThera) e
Infliximabe (Remicade)
Anti-TNF:
• Bloqueiam citocinas inflamatórias
• Eficácia clara na Artrite Reumatóide
Risco:
• TNF é importante mecanismo de imunidade celular (e.g., BK)
Método de Gerenciamento:
• Evitar uso em portadores de BK
• RX tórax e PPD antes da prescrição
• Em vários países, sistemas de registro de pacientes
34

35. Gerenciamento de Risco: Sertindole (SERLECT)
Cause of death Standaridized mortality Incidence rate ratios
ratio (95% CI) (95% CI)
All causes 087 (0.35-1.80) 0.60(0.24-1.26)
Suicide 1.30 (0.03-7.24) 0.95 (0.02-5.79)
Suicide and open 0.83(0.02-4.60) 0.060(0.01-3.54)
verdict
Cardiovascular 0.73 ((0.09-2.63) 0.50(0.06-1.85)
FIRST
Relatos de prolongamento QTc, arritmias cardíacas e morte súbita
Retirada espontânea do mercado Europeu, a despeito da boa eficácia antipsicótica
THEN…
Comparative study of prolongation of the QTc interval, cardiac dysrhythmias and mortality
(sertindole, risperidone and olanzepine) Wilton L, Heeley E, Pickering R, Shakir S. J
Psychopharmacol.2001;15(2);120-6
Estudo PEM vs dois outros antipsicóticos atípicos (olanzapina e risperidona)
Estudo comparativo de risco cardiovascular
6 casos de prolongamento do intervalo QT em 462 patients (1.3%, 95% CI 0.5-2.8%).
FINALLY…
Reintrodução do medicamento no mercado
Prescrição sob registro, em pacientes não cardiopatas
35

36. Gerenciamento de risco: Bosentan (TRACLEER)
Tracleer. (bosentan): antagonista do receptor da endotelina
Alta eficácia no tratamento da hipertensão pulmobnar grave (HAP)
.HAP tem alta morbidade e mortalidade, com reduzidas opções terapêuticas.
Riscos:
•Hepatotoxicidade
•Teratogenia
Gerenciamento:
Testes de gravidez mensais
Pacientes em Registro/ Programa de Acesso
Dispensação por Farmacêuticos treinados
Monitoração mensal das enzimas hepáticas (ALT e AST) e bilirrubina
Médicos prescritores especificamente capacitados (Cardio e Pneumo)
Não prescrito em casos de PAH secundária (especialmente pós-uso de
Phen-Fen)

37. Gerenciamento de Risco: Carvedilol
Bloqueador alfa + beta
Previamente aprovado em HAS e angina
Nova indicação: ICC grave (NYHA II & III)
Estudo:
• Carvedilol in the treatment of heart failure - Interim report in 847 patients
Acharya N, Wilton LV, Shakir S. Int J Clin Pharmacol Ther.2005.43;1:1-6.
• Melhora da classificação NYHA em 43% dos casos
• <2.5% de deterioração clínica
Risco:
• requer titulação cuidadosa
Gerenciamento:
• Prescrição somente por especialista
• Monitoração intensiva por 6 meses
37

38. Referências
ICH E2E
• www.ich.org
EMEA
Obrigado! • www.emea.europa.eu
Claudio.s.pericles@gmail.com
FDA
• www.fda.gov
Health Industry forum
• healthforum.brandeis.edu
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