3. Le cycle du VIH
Ce cycle
comporte
plusieurs
étapes
importantes, et
certaines sont
des cibles
thérapeutiques
potentielles.
4. Le cycle du VIH
Ce cycle
comporte
plusieurs
étapes
importantes, et
certaines sont
des cibles
thérapeutiques
potentielles.
5. Attachement et pénétration
La gp120 se fixe au récepteur cellulaire et la gp41 est responsable
de la fusion avec la cellule.
6. Pénétration du
VIH dans une
cellule humaine.
La cible thérapeutique
La gp41 : les biologistes ont construit une
petite protéine dont la structure ressemble
à celle des hélices de la protéine gp41. Cette
protéine se fixe sur les hélices de la gp41 et
empêchent celles-ci de se replier pour faire
fusionner les 2 membranes. L’entrée du
rétrovirus est donc impossible.
Mais cette zone du virus mute facilement et de plus, ce processus
mettant en jeu plusieurs protéines, parfois en inhiber une ne
suffit pas.
7. Transcription inverse
Chacun des ARN viraux est associé à une RT
polymérase, enzyme assurant la formation d’un brin
transcrit d’ADN de l’ARN viral. Ces deux ADNc
monobrins vont s’associer et former une molécule
d’ADN, appelée provirale.
L’information du virus est donc maintenant sous la
forme d’ADN, séquence compréhensible et
intégrable dans le programme génétique cellulaire.
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12. La cible thérapeutique
Les inhibiteurs nucléotidiques et nucléosidiques de la
transcriptase inverse (INTI) : Les nucléotides et
nucléosides sont incorporés dans l'ADN viral à la place
des synthons naturels de l'ADN, arrêtant ainsi toute
réplication ultérieure par une terminaison de la chaîne
peptidique.
Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase
inverse (INNTI) : les INNTIs arrêtent l'activité de la
transcriptase inverse du VIH en ralentissant le taux de
certaines réactions chimiques importantes impliquées dans
la synthèse de l'ADN.
La transcriptase inverse : 2 types de molécules
contre cette protéine
13. Intégration
L’ADN franchit la paroi du noyau, grâce à une enzyme :
l’endonucléase. Une fois à l’intérieur, il se circularise et
s’insert sous l’effet de l’intégrase dans le programme
génétique de la cellule cible.
L’intégration se déroule en 2
étapes :
- l’intégrase élimine des
nucléotides des extrémités de
l’ARN viral
- puis l’insère au hasard dans le
génome de la cellule infectée
Une fois intégré l’ADN proviral s’exprime comme l’ADN cellulaire.
14. La cible thérapeutique
L’intégrase : plusieurs inhibiteurs de l’intégrase sont
en cours d’étude. On connaît aujourd’hui précisément
les mécanismes moléculaires de l’insertion ainsi que
la structure 3D de l’enzyme.
Des composés ont donc pu être mis au point afin de
se fixer sur le site actif de l’enzyme afin d’inhiber
son activité.
15. Traduction
Une fois sortis du noyau par l’un des pores nucléaires, l’ARNm
est lu par les ribosomes du Réticulum Endoplasmique Rugueux.
L’ARNm vient en fait se glisser entre les deux sous unités du
ribosome. Pour chaque codon (groupe de trois nucléotides) de
l’ARNm, le ribosome attribuera un acide aminé. Ceux-ci se
polymériseront au fur et à mesure de la lecture. Un codon
initiateur AUG (Adénine-Uracile-Guanine) fera débuter la
synthèse tandis qu’un codon stop (UAA ; UGA ; UAG) en
marquera la fin.
Le mécanisme de fabrication des protéines de la cellule est
maintenant entièrement dédié à la fabrication de nouveaux
virus.
16. Maturation des protéines
Les précurseurs protéiques que l’ARNm a
traduit ne sont pas encore matures. La
protéase va achever leur maturation en les
scindant pour qu’ils puissent constituer le
virus final.
17. La cible thérapeutique
La protéase : cette protéine à pour rôle d’achever la maturation
des protéines virales.
En inhibant son activité les virions formés seront incapables
d’infecter de nouvelles cellules.
Les inhibiteurs de protéase (IP)
sont des molécules qui ont été
developpées par le génie
biochimique en déterminant sa
structure 3D.
Par exemple le saquinavir est
l’analogue structural de la
séquence peptidique du site de
clivage de la protéase. En
s’insérant sur le site il inhibe son
activité.
18. Mais en mutant le VIH peut devenir résistant à ses molécules. Ci-
dessous la substitution d’une Glycine par une Valine ne permet plus
au saquinavir de se fixer aussi efficacement sur la protéase.
Ceci conduit à une baisse voire une disparition de l’efficacité de
l’antiviral.
Protéase « sauvage » Protéase mutée
19. Assemblage et Bourgeonnement
Les différentes protéines du virus s’assemblent pour former de
nouveaux virions. Des ARN proviraux rejoignent les enzymes
virales. Les protéines constitutives s’assemblent pour former la
capside, englobant cet ensemble.
Ensuite la capside sort de la cellule infectée en arrachant une
partie de la membrane cellulaire (ceci lui procurant une
protection supplémentaire). Le virus est prêt a infecter de
nouvelles cellules.
20. Les limites des antirétroviraux
Les trithérapies ne guérissent en aucun cas du VIH ; et ce sont
des traitements lourds et à vie.
L'émergence de résistance virale aux trithérapies : des mutations
adaptatrices. (vues précédemment avec l’exemple de mutants
résistants au saquinavir)
Les effets secondaires liés à leur utilisation.
