Les liens entre les différentes maladies neurodégénératives tiennent compte pour la plupart de leurs processus neuropathologiques, des facteurs de risque, leur évolution et lesx défis thérapeutiques communs.

1. LIENS ENTRE MALADIES NEURODEGENERATIVES
E. NTAKIRUTIMANA
DES - NEUROLOGIE MEDICALE
CHU Kamenge, 18 Décembre 2020

2. I. Introduction
 Les maladies neuro-dégénératives (MND) du SNC constituent un ensemble
d’affections dont il n’existe pas d’équivalent dans les autres organes.
 Parmi les plus connues, on évoque par ordre de fréquence : la maladie
d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose en plaques, les démences
à corps de Lewy, la dégénérescence corticobasale et frontotemporale, la
paralysie supranucléaire progressive, la maladie de Huntington, la sclérose
latérale amyotrophique,….
 Ils comportent des altérations principalement neuronales qui surviennent de
manière isolée mais les mécanismes infectieux, immunopathologique,
toxique ou dysmétabolique semblent actuellement élucidés.
18/12/2020

3. I. Introduction
 Les MND peuvent être classées en fonction des zones atteintes, ou des symptômes
qu’elles occasionnent des paramètres qui se recouvrent parfois entre maladies :
• Les démences, des syndromes caractérisés par une altération de la fonction cognitive
(mémoire, raisonnement, orientation, compréhension, calcul, apprentissage, langage,
jugement…). Ex : la maladie d’Alzheimer : la principale cause de démence.
• Les syndromes parkinsoniens et les maladies apparentées, dans lesquels on observe des
troubles principalement moteurs regroupent la maladie de Parkinson (80 %), mais aussi
l’atrophie multisystématisée, la paralysie supranucléaire progressive, la dégénérescence
cortico-basale, la démence à corps de Lewy.
• Les maladies neuromusculaires, comme les amyotrophies spinales, dans lesquelles les
cellules nerveuses motrices sont touchées.
 Certaines sont classées dans les tauopathies, qui regroupent des maladies
neurodégénératives impliquant la protéine tau, d’autres dans les synucléopathies
liées à l’alphasynucléines…
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4. II. Lésions communes
 Atrophie macroscopique corticale, sous-corticale ou spinale;
 Perte neuronale par lésions axonales ou démyélinisation?;
 Gliose astrocytaire;
 Accumulation de protéines exogènes ou anormalement agencées (tau,
synucléine, béta-amyloide) ;
 Anomalies génétiques actuellement recensées pour certaines d’entre
elles (Mdie du motoneurone, Dégenerescence spinocerebelleuses,...)
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5. II.1. Selon les lésions macroscopiques observées
 Atrophie cérébrale modérée à sévère diffuse (Maladie d’Alzheimer) ou
localisée au niveau cortical (DCB, DFT, DSC, Mdie de Pick, Guam,…).
 Atrophie des structures basales (Huntington, Parkinson, Lewy) ou
cérébelleuses (cellules de Purkinje, olive, pont) ou même de la moelle
épinière (Mdie du motoneurone, Dégénérescence spino-cérébelleuses)….
II. Lésions communes
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6. II.2. Selon la nature des lésions microscopiques
 Agrégats d’α-synucléines : Démence à corps de Lewy et Maladie de
Parkinson idiopathique;
 Agrégats de protéine associée aux microtubules (tau) modifiée par
des dépôts de phospholipides : DFT, Pick et Alzheimer
 Accumulation de protéines (plaques) β-amyloides : maladie
d’Alzheimer;
 Agrégats de la protéine huntingtine mutée : Maladie de Huntington
 Dégénérescence neurofibrillaire : Maladie d’Alzheimer et Paralysie
supra nucléaire progressive;
 Agrégats de prions anormaux : Mdie de Creutzfeld-Jacob
 Inclusions intranucléaires de protéines avec expansion de poly
glutamine : Ataxies héréditaires;
 Agrégats de protéines superoxyde dismutase 1 (SOD 1), protéines
FUS et TDP-43 : Maladies du motoneurone.
 Des lésions de démyélinisation : SEP, SLA, ….
II. Lésions communes
18/12/2020

7. II.2. Selon la nature des lésions microscopiques
Agrégats de la protéine Huntingtine mutante (en haut)
vont se former dans des cellules humaines en culture.
Aggrégats de prions dans la Maladie de Creutzfeld Jacob
II. Lésions communes
18/12/2020

8. II.3. Selon les aspects neuropathologiques
Mais aussi :
 Ubiquitine (dans la maladie de Parkinson);
 Huntingtine (dans la maladie de Huntington).
 TDP-43 (SLA et DFT).
Séminaire Normastim, 26 mars 2015
90 % des MND sont caractérisées par une altération
de 3 protéines :
Tau (DFT/Paralysie Supranucléaire Progressive/DCB et
Maladie d’Alzheimer);
Alpha-synucléine (MPI/ DCL/AMS et Maladie
d’Alzheimer);
Beta-amyloïde (Maladie d’Alzheimer).
II. Lésions communes
 Rôle des protéinopathies
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9.  Protéine béta-amyloide
Séminaire Normastim, 26 mars 2015
II.3. Selon les aspects neuropathologiques
II. Lésions communes
18/12/2020

10.  Synucléopathies
 Inclusions intracytoplasmiques neuronales ou gliales, immunopositives pour la
protéine alpha-Syn. dans la MP, DCL et les AMS.
 L'α-Syn. est une protéine de 14 kDa (140 acides aminés) codée par le gène SNCA
sur le chromosome 4 du génome humain.
 Exprimée dans tout le SNC et, il semble qu'elle soit impliquée au niveau des
transmissions synaptiques neuronales et au niveau du métabolisme énergétique
neuronal.
 La séquence de l'α-Syn. est divisée en trois parties :
• la région N-terminale (AA 1–60) contient six domaines de répétition riches en
lysine et est impliquée dans la liaison aux lipides membranaires,
• la région centrale (AA 61–95) est responsable de la capacité agrégative de la
protéine et
• le domaine C-terminal (AA 96–140) est composé de résidus chargés et contient
notamment le site de phosphorylation au niveau de la sérine 129, site marqueur
pathogénique de la protéine.
II.3. Selon les aspects neuropathologiques
II. Lésions communes
Axe de signalisation PrPc-PDK1-TACE au
carrefour des MND amyloides
Les cahiers de l’ANR n° 13- Décembre 2020
18/12/2020

11.  Prions
 MND appelées aussi encéphalopathies spongiformes
transmissibles qui peuvent être sporadiques, génétiques ou
acquises.
 Chez l'homme : le Kuru ou maladie de Creutzfeldt-Jakob
 Chez les animaux d'élevage ou sauvages : la tremblante chez
les ovins ou bien l'encéphalopathie spongiforme bovine;
 Colby et Prusiner ont décrit la nature protéique de l'agent
infectieux « proteinaceous infectious particle » avant
d'identifier le gène PRNP chez l'homme codant pour la
protéine prion cytoplasmique (PrPc), exprimée de manière
ubiquitaire chez l'homme.
Séminaire Normastim, 26 mars 2015
II.3. Selon les aspects neuropathologiques
II. Lésions communes
18/12/2020

12.  Rôle de la gliose
 Les cellules microgliales contribuent à
phagocyter les particules étrangères.
 Au début de la formation des plaques, le
processus par lequel les cellules souches
migrent par la circulation sanguine
jusqu’au cerveau pour s’y transformer en
microglie n’est pas activé.
 Plus tard, lorsque les plaques sont
abondantes, le processus est actif mais ne
suffit plus à les contenir.
Séminaire Normastim, 26 mars 2015
II.3. Selon les aspects neuropathologiques
II. Lésions communes
18/12/2020

13.  Rôle du dysfonctionnement mitochondrial
 Evoqué dans la MP et la Maladie d’Alzheimer :
• Mutations dans le gène PARK6 (1p36), codant pour la protéine PINK1
(PTEN-induced putative kinase 1);
• Protéine à médiation mitochondriale TOM4 0 (Translocase of the
Outer Mitochondrial Membrane – 40 Kd).
 Inhibition des enzymes mitochiondriales par les protéines Aβ amyloïdes
et alpha-synucléine par un mécanisme toxique.
II.3. Selon les aspects neuropathologiques
II. Lésions communes
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14. Séminaire Normastim, 26 mars 2015
Tableau récapitulatif
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15. III. Lésions particulières à chaque maladie
 Infections virales (VIH, HTLV-1), prions (Maladie de Creutzfeldt-
Jacob).
 Lésions neuronales d’origine toxique (cycas, alcool), métabolique
(diabète) ou vasculaires (AVC, Vascularites) ;
 Auto-immunité (SEP, NMO);
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16. IV. Et la topographie des lésions?
 Atteinte de tout le SN : Maladie de Creutzfeldt-Jacob
 Atteinte corticale diffuse : Maladie d’Alzheimer
 Atteinte corticale localisée : DCB, DCL, DFT;
 Atteinte hippocampique : Alzheimer, DFT
 Atteinte du cortex et des NGC : Huntington, DCL, DCB, CFJ;
 Atteinte des NGC : DCB, Parkinson, Huntington, PSP;
 Atteinte du mésencéphale et/ou cérébelleuse : PSP, Ataxies cérébellesuses
 Atteinte cortico-médullaire : Maladie du motoneurone, Ataxies
héréditaires.
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17. IV. Et la topographie des lésions ?
18/12/2020

18. V. Quid de l’imagerie ?
DCB ou Mdie du Motoneurone
Sd de Guam et DFT
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19. VI. Un diagnostic difficile
 Diagnostic clinique en général;
 Absence de marqueurs biologiques pour la plupart;
 Appuyé par la neuropsychologie et la neuroimagerie
 Certitude neuropathologique généralement évoquée en post-mortem
(autopsies).
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20. VII. Des défis thérapeutiques similaires
 Aucun traitement curatif pour la plupart;
 Seules les traitements symptomatiques et la rééducation permettent
une survie de quelques mois à quelques années;
 Des thérapies géniques en cours d’essai et prometteuses mais sans
certitude.
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21. En conclusion
• Les différentes MND possèdent des similitudes entre elles et il pose
souvent un problème de diagnostic différentiel;
• Difficiles à élucider d’autant plus que la plupart surviennent chez des
personnes agées et donc pârfois confondues avec la sénescence;
• Mécanismes neuropathologiques, aspects cliniques,
neuropsychologiques et neuroimagerie, topographie des lésions et
défis thérapeutiques sont quelques éléments qui nous permettent
d’évoquer des similtudes et/ou des dissemblances entre certaines de
ces pathologies.
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22. Références
1. Tran A., Chan K., Kharidi V. et al. PET -MRI Imaging in Parkinson
Dementia Complex of Guam: A Case Report. Mov Disord. 2017; 32
(suppl 2).
2. Dubois B. et al. Maladies neurodégénératives. Quand le cerveau perd
la tête. Inserm, Magazine Grand Angle. Lancet Neurol., avril 2018 ;
3. Bossi L. Maladies neurodégénératives: modèles physiopathologiques et
cibles thérapeutiques. Séminaire Normastim, 26 mars 2015.
4. Agence Nationale de la Recherche, Les maladies neurodégénératives :
le défi des neurosciences. Les cahiers de l’ANR n° 13- Décembre 2020.
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