2. Viral kontaminasyon riski hücre hatlarından elde edilen tüm
biyoteknolojik ürünler için ortak bir problemdir.
Viral klirens değerlendirmesi,
İn vitro hücre kültürlerini (IFN, MoAb, rekombinant DNA türevi ürünleri)
ve in vivo hibridoma hücrelerini (ascites) kapsamaktadır.
Biyoteknolojik ürünlerin potansiyel viral kontaminasyonlarını kontrol
etmek için 3 prensip vardır:
1. Hücre hatları ve diğer hammaddeleri seçmek ve test etmek
2. İnfektif virüslerin temizlenmesi için üretim proseslerinin kapasitesini
değerlendirmek
3. Üretimin farklı basamaklarında ürünü viral kontaminasyon açısından
test etmek
3. Virüs Kontaminasyonunun Potansiyel Kaynakları
A. Master Hücre Bankası’nda (MCB) bulunabilen virüsler
- Herpes virüs veya endojen retrovirüs
B. Üretim sırasında bulaşan virüsler
- Hayvan serumu kullanımı
- Ekspresyonu indüklemek için virüs kullanılması
- Kontamine ajan kullanımı (afinite kolonu..)
- Formülasyonda kontamine eksipiyen kullanımı
- Hücre ve vasat işlemleri sırasında
4. Hücre hattı niteliği: Virüsler için Testler
A. MCB, WCB ve Üretim için Kullanılan Hücre Limitindeki Hücreler
için Virüs Testleri
MCB WCB Limitteki Hücreler
Retrovirüs ve diğer endojen virüsler
için testler
İnfektivite + +
Elektron mikroskopisi + +
Ters- Transkriptaz + +
Diğer virüs spesifik testler Uygun
görülürse
Uygun görülürse
Endojen olmayan virüsler için testler
İn vitro analizler + +(ilki için) +
İn vivo analizler + +(ilki için) +
Antikor üretim testleri +
Diğer virüs spesifik testler +
5. B. Tavsiye Edilen Viral Tarama ve Teşhis Analizleri
Polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) insan virüsü ve diğer spesifik virüs sekanslarını taramada
kullanılabilir.
Tablo: Virüs testleri için kullanılan analizlerin kullanımı ve limitleri
Test Test maddesi
Tarama
kapasitesi
Tarama limiti
Antikor üretimi
Hücre lizatı ve kültür
vasatı
Spesifik viral
antijenler
Hayvan test sistemleri
için infektif olmayan
antijenler
İn vivo virüs
taraması
Hücre lizatı ve kültür
vasatı
İnsanlar için
patojenik olan
çeşitli virüsler
Üremede başarısız olan
ya da test sisteminde
hastalık üreten ajanlar
İn vitro virüs
taraması:
İnsanlar için
patojenik olan
çeşitli virüsler
Üremede başarısız olan
ya da test sisteminde
hastalık üreten ajanlar
1. Hücre bankası
karakterizasyonu
1. Hücre lizatı ve
kültür vasatı
(co-kültivasyon için)
2. Üretim
taraması
İşlenmemiş ürün hasatı
veya Hücre lizatı ve
kültür vasatı
6. Tablo: Virüs testleri için kullanılan analizlerin kullanımı ve limitleri
Test Test maddesi Tarama kapasitesi Tarama limiti
Transmisyon
Elektron
Mikroskopisi(TEM):
Virüs ve virüs
benzeri partiküller
Kalitatif analizlerle
kimlik
değerlendirmesi
1. Hücre substratı 1. Canlı hücreler
2. Hücre kültürü
supernatantı
2. Hücresiz kültür
supernatantı
Ters – Transkriptaz
(RT)
Hücresiz kültür
supernatantı
Retrovirüsler ve
eksprese olan
retroviral RT
Uygun koşullar
altında sadece
optimal aktivitedeki
enzimleri tarar.
Retrovirus
infektivitesi (RV)
Hücresiz kültür
supernatantı
Enfeksiyöz
Retrovirüsler
RV üremede
başarısız olursa
Ko-kültivasyon Canlı hücreler
Enfeksiyöz
Retrovirüsler
RV üremede
başarısız olursa
7. Test Test maddesi Tarama kapasitesi Tarama limiti
1. İnfektivite bitiş
noktası
RV üremede
başarısız olursa
2. TEM bitiş noktası
RV üremede
başarısız olursa
3. RT bitiş noktası
RV üremede
başarısız olursa
Polimeraz zincir
reaksiyonu (PCR)
Hücreler, kültür
sıvısı ve diğer
maddeler
Spesifik virüs
sekansları
Primer sekanslar
hazır bulunur.
Virüsün enfeksiyöz
olduğunu
göstermez
Tablo: Virüs testleri için kullanılan analizlerin kullanımı ve limitleri
8. B. Tavsiye Edilen Viral Tarama ve Teşhis Analizleri
1. Retrovirüsler için testler
MCB ve Limitteki Hücreler için:
- hassas hücre kültürlerinde infektivite analizleri
- Elektron mikroskopi çalışmaları
İnfektivite yoksa infektif olmayan retrovirüslerin teşhisi için:
- Ters transkriptaz analizi yapılır
2. İn vitro analizler
- Test maddesinin, duyarlı indikatör hücre kültürlerine
inokülasyonu (aşılanması) (çeşitli insan ve hayvan virüslerini tarar)
3. İn vivo analizler
test maddesinin, hayvana(süt kuzusu, olgun fare,embriyonlaşmış yumurta)
aşılanması ile hücre kültüründe üreyemeyen virüslerin ortaya çıkması sağlanır.
9. B. Tavsiye Edilen Viral Tarama ve Teşhis Analizleri
4. Antikor üretim testleri
Kemirgen hücrelerinde bulunan tür spesifik virüsler; test maddesi ile aşılanmış
hayvanların serum antikor seviyesi veya enzim aktivitesi ile saptanabilir.
Bu testler:
- Fare Antikor Üretimi (MAP) Testi
- Sıçan Antikor Üretimi (RAP) Testi
- Hamster Antikor Üretimi(HAP) Testi
Tablo: Antikor Üretim Testinde Saptanan Virüsler
MAP HAP RAP
Laktik Dehidrogenaz Virüs Lenfotik Koriyomenenjit Virüs
(LCM)
Hantaan Virüs
Lenfotik Koriyomenenjit Virüs Reovirüs Tip 3 Reovirüs Tip 3
Hantaan virüs Sendai Virüs
Sendai virüs
Reovirüs tip 3
10. B. Tavsiye Edilen Viral Tarama ve Teşhis Analizleri
4. Antikor üretim testleri
Tablo: Antikor Üretim Testinde Saptanan Virüsler
MAP HAP RAP
Fare Adenovirus(MAV) Fare Pnömoni Virüsü Fare Ensefalomiyelit virüs
Fare Sitomegalovirüs(MCMV) SV5 Fare Pnömoni Virüsü
Fare Ensefalomiyelit virüs Sıçan Koronavirüs (RCV)
Fare hepatit virüsü Toolan Virüs
Fare Pnömoni Virüsü
Polyoma virüs
Timik virüs
11. B. Tavsiye Edilen Viral Tarama ve Teşhis Analizleri
C. Hücre hatlarının kabul edilebilirliği
Endüstri ürünlerinde kullanılan bazı hücre hatlarının endojen retrovirüsler, diğer
virüsler ve viral sekanslar içerdiği saptanmıştır. Bu nedenle, düzenleyici otorite
tarafından belirlenen ürünün risk/yarar analizlerini baz alarak seçim yapılması
gerekmektedir.
12. VİRAL KLİRENS PROSEDÜRLERİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ VE
KARAKTERİZASYONU
Viral klirens prosedürlerinin değerlendirilmesi ve karakterize edilmesi,
biyoteknolojik ürünün güvenliğini sağlamak açısından
önemli bir role sahiptir.
Viral klirens değerlendirmesi,
bilinmeyen, şüphelenilmeyen ve zararlı virüslerin uzaklaştırılması
hususunda güvenlik önlemi sağlayacaktır.
Çalışmalar, iyi belgelenmiş ve kontrol edilmiş şekilde
yürütülmelidir.
Viral klirens: Virüsten arındırma ya da inaktive etme
13. Viral klirens çalışmalarında hedeflenen:
- Virüsün uzaklaştırılması/inaktivasyonunda etkili olduğu varsayılan proses
basamaklarını değerlendirmek
- Prosesten elde edilen tüm virüs azaltma kademelerini kantitatif olarak
tahmin etmektir.
Bu, çeşitli proses basamaklarında sağlanmalıdır:
- Belli miktar virüsün ham materyale veya farklı kesitlere planlı eklenmesi
(spiking)
- Virüsün uzaklaştırılması/inaktivasyonunun ilerleyen basamaklarda
gösterilmesi(demonstrasyon)
*Spiking çalışmaları: bu çalışmalar viral klirensin mümkün metodlarını saptamak amaçlı yapılır. Sonuçlar numerik olmakta
ve bu numaralara dayanılarak prosesin, ayırmaya çalışılan virüs için uygun olup olmadığı saptanır.
Spiking çalışması, virüs sayısının/aktivasyonunun orjinal örneğe göre 104 veya 105 faktör artması(spiked) için
geliştirilmiştir. Bu yeni değer, proses akışı boyunca yürütülür. Başlangıçtaki aktivite değeri ile proses sonundaki değer
“Redüksiyon Faktörü”nü (RF) hesaplamada kullanılır.
RFstep = log10 [(V1 x T1)/(V2 x T2)]
14. Üreticiler, virüs klirens değerlendirmesi için yapılan
çalışmalardaki yaklaşımlarını açıklamalı ve gerekçelendirmelidir.
Değerlendirilen her üretim basamağında, viral infektivitenin yok
edilme mekanizması tanımlanmalıdır;
- inaktive edilerek yada
- uzaklaştırılarak
İnaktivasyon basamakları için çalışma şu şekilde planlanmalıdır;
- örnekler farklı zamanlarda alınmalı
- inaktivasyon eğrisi çizilmeli
15. Viral klirens değerlendirme çalışmaları;
- Master Hücre Bankasındaki bilinen virüslerin klirensinin
gösterilmesi ve
- Saptanamayan veya üretim prosesi aşamasında bulaşan
virüslerin uzaklaştırılacağının güvencesinin sağlanması
amacıyla yapılmaktadır.
Azaltma faktörleri normalde logaritmik skalada ifade edilir ki,
bu da virüs infektivitesinin hiçbir zaman sıfıra indirgenemeyeceğini
göstermektedir.
16. Bilinen virüslerin klirens çalışmalarının yanında, diğer virüslerin
klirens kabiliyetini karakterize eden çalışmalar da yürütülmelidir.
Bilinmeyen virüslerle ilgili yapılan çalışmaların amacı,
prosedürün sağlamlığının karakterize edilmesidir.
17. VİRAL KLİRENS PROSEDÜRLERİNNİ DEĞERLENDİRİLMESİ
VE KARAKTERİZASYONU
A. Virüslerin Seçimi
B. Dizayn ve Çalışmaların Sonuçları
C. Viral Klirens Çalışmaların Yorumlanması;
Geçerlilik
D. Viral Klirens Çalışmalarının Limitleri
E. İstatistikler
18. A. Virüslerin Seçimi
Klirens değerlendirme ve proses karakterizasyonu çalışmaları için
virüsler seçilmelidir. Çünkü:
- Ürünü kontamine edebilecek virüsleri tanımlamak
- Virüsleri genel olarak elimine etmek üzere kurulan sistemin
kabiliyetini test etmek için geniş kapsamlı fiziko-kimyasal özellikler
sunmak gerekmektedir.
Üretici, değerlendirme amaçlarına ve karakterizasyon çalışmalarına
Uygun virüsler seçtiğini doğrulamalı ve belgelendirmelidir.
19. 1. “İlgili” Virüsler ve “Model” Virüsler ve
Nonspesifik “Model” Virüsler
2. Diğer Hususlar
A. Virüslerin Seçimi
20. A. Virüslerin Seçimi
1. “İlgili” Virüsler ve “Model” Virüsler ve Nonspesifik “Model”
Virüsler
Öncelikle hangi virüslerin kullanılacağına karar verilmelidir:
“İlgili” Virüsler: tanımlanmış veya bilinen virüslerle aynı tür virüslerdir.
Bu tür virüslerin klirens kabiliyeti, saflaştırma veya inaktivasyon
proseslerinde gösterilmelidir.
“Model” Virüs: “İlgili” Virüs mevcut olmadığında ya da prosese adapte
edilemediğinde (ör:in vitro ortamda uygun titrede yetişmemesi) yerine
“Model” Virüs kullanılır. Bilinen virüsle aynı sınıf ya da aileden olması
tercih edilir.
21. Kemirgen kaynaklı hücre hatları:
- Endojen retrovirüs veya retrovirüs-benzeri partiküller içerirler.
(C-Tip, A-Tip, R-Tip partiküller)
- Mürin orjinli hücreler için;
Mürin Lösemi Virüsü spesifik “Model” Virüs
- Monoklonal Antikor salgılayan insan kaynaklı hücre hatlarında;
Üretim prosesinin Herpes Virüs klirens kabiliyeti berilrlenmelidir.
Pseudo-rabies Virüs spesifik “Model” Virüs
A. Virüslerin Seçimi
22. Amaç; üretim prosesinin genel virüs klirens kabiliyetini karakterize
etmekse (klirens prosesinin sağlamlığını) viral klirens
karakterizasyon çalışmaları farklı özelliklere sahip Nonspesifik
“Model” Virüsler yapılmalıdır.
Tüm virüs tiplerini test etmek gerekli değildir.
Fiziksel ve kimyasal tedaviye güçlü rezistans gösteren virüslere
öncelik verilmelidir.
Virüs türlerinin ve sayısının seçimi, üretim prosesi ve hücre
hatlarının kalite ve karakterizasyonundan etkilenir.
A. Virüslerin Seçimi
23. Kullanışlı “Model” Virüs Örnekleri:
1. Nonspesifik “Model” Virüsler
- SV40 (Polyomavirüs), Human Polio Virüs (Sabin), Hayvan
Parvovirüs veya diğer küçük, zarfsız virüsler
- Parainfluenza Virüs, Sinbdis virüs(alfavirüs) veya diğer zarflı RNA
virüsleri
- Herpes virüs(HSV, Pseudorabies virüs) veya diğer DNA virüsleri
2. Kemirgen hücre substratları için Murine Retrovirüsleri genelde
Spesifik “Model” Virüs olarak kullanılır.
A. Virüslerin Seçimi
24. Viral Klirens Çalışmalarında Kullanılan Virüs Örnekleri:
Virüs Aile Genus Doğal
konak
Genom Şekil Rezistans
Vesiküler
Stomatitis Virüs
Rabdo Vesikulo virüs At
Sığır
RNA Mermi Düşük
Paraİnfluenza Virüs Para-
mikso
Paramikso virus Çeşitli RNA Pleo/
Küresel
Düşük
MuL V Retro Tip-C Onkovirüs Fare RNA Küresel Düşük
Sindbis Virüs Toga Alfavirüs İnsan RNA Küresel Düşük
Pseudo-rabies
Virüs
Herpes Domuz DNA Küresel Orta
Poliovirus Sabin
Tip 1
Picorna Enterovirüs İnsan RNA İkosa-
hedral
Orta
SV 40 Papova Polyomavirüs Maymun DNA İkosa-
hedral
Çok
Yüksek
Parvovirüsler Parvo Parvovirüs
Köpek
Domuz
DNA
İkosa-
hedral
Çok
Yüksek
25. 2. Diğer Hususlar:
a. Yüksek titreye büyüyen virüsler tercih edilir.
b. Kullanılan her virüs için etkili ve güvenilir bir analiz yöntemi
gereklidir.
A. Virüslerin Seçimi
26. B. Dizayn ve Çalışmaların Sonuçları
1. Tesis ve personel
Üretim tesisine her virüs giremez -> GMP kısıtlaması
Bu nedenle, viral klirens çalışmaları farklı bir laboratuvarda virolojik uzmanlığı
olan personel tarafından yürütülmelidir.
2. Küçültülmüş üretim sistemi (Scaled-down)
Scaling down validasyonu uygulamalı olarak kanıtlanmalıdır.
Küçültülmüş versiyondaki saflaştırma kademesi üretim prosedürüne mümkün
olduğunca yakın olmalıdır.
Kromatografik ekipman, kolon-yatak yüksekliği, linear akış hızı, akış hızı/yatak
hacmi oranı (ör: temas süresi), jel tipi, Ph, sıcaklık ve, proteinin, tuzun ve
ürünün konsantrasyonu dahil tüm veriler “ticari-boyut üretimi” temsil
niteliğinde olmalıdır. Benzer “yıkama profili” (elüsyon) ile sonuçlanmalıdır.
27. 3. Virüslerin Aşamalı (Stepwise) Eliminasyonunun Analizi
Viral klirens çalışmalarında, virüs eliminasyonu için birden fazla üretim
basamağının değerlendirilmesi istenilen bir durumdur.
Virüslerin temizlendiği her basamak ayrı ayrı değerlendirilmelidir.
Her basamağın etkinliğinin uygun şekilde değerlendirilmesi için basamak
materyalde yeterli virüs bulunmalıdır.
Genelde, virüs in-proses materyaline eklenerek test edilir.
Kantitatif infektivite analizinin uygun duyarlılık ve tekrarlanabilirliği olmalı ve
sonucun istatistik validasyonuna olanak vermelidir.
Kantitatif -> plak analizi: tek enfeksiyöz üniteye tekabül eden her plak sayılır
Tüm infektif analizler, metodun hassaslığını sağlamak açısından uygun virüs
kontrolleri içermelidir.
B. Dizayn ve Çalışmaların Sonuçları
28. 4. İnaktivasyona Karşı Fiziksel Uzaklaştırmanın Belirlenmesi
Virüs infektivitesindeki düşüş iki şekilde gerçekleşir:
- virüsü uzaklaştırma ya da
- inaktive etme
Değerlendirilen her üretim basamağında, virüs infektivitesinin
hangi şekilde azaltıldığı belirtilmelidir.
B. Dizayn ve Çalışmaların Sonuçları
29. 5. İnaktivasyon Değerlendirmesi
Virüs inaktivasyonu kolay, birinci dereceden bir reaksiyon
olmayıp, genelde komplekstir. (hızlı “faz 1” ve yavaş “faz 2”)
Çalışma öyle bir şekilde planlanmalı ki, örnekler farklı zamanlarda
alınmalı ve inaktivasyon eğrisi çizilmeli.
Nonspesifik veya spesifik “Model” virüslerin, “CHO intrastoplazmik
retrovirus-benzeri partiküller”in yerine kullanıldığı inaktivasyon
çalışmaları için; tekrarlanabilir klirens en az 2 bağımsız çalışmayla
kanıtlanmalıdır.
B. Dizayn ve Çalışmaların Sonuçları
30. 6. Kolonların Fonksiyonları ve Rejenerasyonu
Zamanla ve tekrarlanan kullanımlar sonucunda, kromatografi
kolonlarının ve saflaştırmada kullanılan diğer cihazların saflaştırma
kabiliyeti değişebilir.
Defalarca kullanımdan sonraki viral klirensin stabilitesinin hesaplanması,
kolonların tekrar kullanımına destek sağlayabilir.
Sistemin tekrar kullanımından önce; herhangi bir virüsün potansiyel
olarak üretim sistemi tarafından tutulması durumunda, uygun bir şekilde
imha edileceği ya da uzaklaştırılacağı hususunda teminat sağlanmalıdır.
Örneğin; temizleme ve rejenerasyon prosedürlerinin, virüsleri inaktive
ettiği ya da uzaklaştırdığı gösterilerek kanıtlanabilir.
B. Dizayn ve Çalışmaların Sonuçları
31. 7. Spesifik Önlemler
a. Yüksek titrede virüs hazırlarken agregasyon oluşması önlenmelidir.
Agregat oluşumu;
- uzaklaştırmayı uzatabilir
- inaktivasyonu azaltabilir
- Mevcut üretimle olan korelasyonu bozabilir
b. Hatasız şekilde analiz edilebilecek minimum virüs miktarı dikkate
alınmalıdır.
c. Çalışma, virüsün infektivitesinin kaybının (dilüsyon,
konsantrasyon,filtrasyon ve titrasyondan önce örneklerin
saklanması gibi sebeplerden dolayı) değerlendirildiği paralel kontrol
analizleri içermelidir.
B. Dizayn ve Çalışmaların Sonuçları
32. d. Virüs ”spike” ürüne küçük hacimde eklenmeli ki ürünün
karakteristiğini bozmasın ve dilüe etmesin diye. Dilüe edilmiş test-
protein numunesi ticari boyuttaki ürünle özdeş olamaz.
e. Tamponlar, ortam veya reaktiflerdeki ufak değişiklikler bile viral
klirensi ciddi anlamda etkileyebilir.
f. Virüs inaktivasyonu zaman-bağımlıdır;
Ürünün, tampon çözelti içindeki ya da kromatografi kolonunda kalış
süresi ticari-boyut prosesindeki koşulları yansıtmalıdır.
B. Dizayn ve Çalışmaların Sonuçları
33. g. Tamponlar ve ürünler; toksisite veya analizlerdeki girişimler
açısından bağımsız olarak değerlendirilmelidir.
Bu bileşenler, indikatör hücreleri olumsuz etkileyebilir.
Eğer solüsyonlar indikatör hücrelere toksikse; dilüsyon, Ph ayarlaması,
virüs içeren tamponun diyalizi yapılabilir.
Eğer ürünün kendisinin anti-viral etkisi varsa, klirens çalışması ürünsüz
yürütülür(mock run)
h. Çoğu saflaştırma tasarısı aynı veya benzer tampon ve kolonları
kullanırlar. Belirli proseslerle yürütülen virüs eliminasyonunun etkinliği
kullanıldığı üretim evrelerinde değişebilir.
i. Üretim koşulları/tamponların fazla sitotoksik veya virusidal olduğu
zaman genel redüksiyon faktörleri azımsanabilir ve olay bazında
değerlendirilebilir.
B. Dizayn ve Çalışmaların Sonuçları
34. C.Viral Klirens Çalışmaların Yorumlanması;
Geçerlilik
Virüs klirensinin değerlendirilmesindeki amaç:
- Virüs klirensinde etkili olduğu varsayılan proses basamaklarını
karakterize etmek ve değerlendirmek
- Üretim prosesinden elde edilen genel virüs redüksiyon düzeylerinin
kantitatif olarak hesaplamak
Virüs kontaminantları için;
Virüsün inaktive edildiğinin/uzaklaştırıldığının gösterilmesinin yanında,
Final ürün için uygun güvenlik düzeylerinin sağlandığını gösteren
saflaştırma prosesi içinde yürütülen viral klirens için fazladan kapasite
olduğunun gösterilmesi de önemlidir.
35. Üretim prosesindeki virüs klirensinin miktarı ile işlenmemiş üründeki
virüs miktarı karşılaştırılmalıdır.
İşlenmemiş yığındaki virüs miktarını hesaplama, infektivite için analiz
yöntemleri ya da Transmission Electron Microscopy (TEM)
yöntemleriyle yapılır.
Bütün saflaştırma prosesi, işlenmemiş üründe bulunan virüs
miktarından çok daha fazla virüsü elimine edebilmelidir.
Virüslerin sınıfına göre klirens mekanizması da değişmektedir.
C.Viral Klirens Çalışmaların Yorumlanması;
Geçerlilik
36. Viral klirensin etkinliğini destekleyen data ile ilgili karara varılırken
faktörlerin kombinasyonu düşünülmelidir. Bunlar:
- Test virüslerinin uygunluğu
- Klirens çalışmalarının dizaynı
- Erişilen Log Redüksiyonu
- Zaman-bağımlı inaktivasyon
- Proses parametrelerindeki değişimin virüs klirensi üzerindeki
potansiyel etkisi
- Analiz duyarlılığının limitleri
- Belirli virüs sınıfları için inaktivasyon/uzaklaştırma prosedürlerinin
olası selektivitesi
Son redüksiyon faktörü bireysel faktörlerin toplamı olarak ifade edilir.
1 Log redüksiyonu -> ihmal edilebilir
C.Viral Klirens Çalışmaların Yorumlanması;
Geçerlilik
37. Son redüksiyon faktörü bireysel faktörlerin toplamı olarak ifade edilir.
1 Log redüksiyonu -> ihmal edilebilir
Log redüksiyonu: bir yüzeyden dezenfekte edilen ya da temizlenen canliı
mikropların relativ sayısını göstermede kullanılan bir matematiksel
terimdir.
• Log Redüksiyonu
• 1 log reduction means the number of germs is 10 times smaller
• 2 log reduction means the number of germs is 100 times smaller
• 3 log reduction means the number of germs is 1000 times smaller
• 4 log reduction means the number of germs is 10,000 times smaller
• 5 log reduction means the number of germs is 100,000 times smaller
• 6 log reduction means the number of germs is 1,000,000 times smaller
• 7 log reduction means the number of germs is 10,000,000 times smaller
C.Viral Klirens Çalışmaların Yorumlanması;
Geçerlilik
38. D. Viral Klirens Çalışmalarının Limitleri
Viral klirens, son üründe kabul edilebilir güvenliği sağlamakta fakat
kendileri güvenlik oluşturmamaktadır.
Viral klirens çalışmalarının dizaynınındaki bazı faktörler, prosesin virüs
infektivitesini uzaklaştırma kabiliyetinin yanlış hesaplanmasına sebep
olabilir.
E. İstatistikler
Viral klirens çalışmaları , sonuçları değerlendirmek için dataların
istatistik analizlerini de içermelidir.
İstatistik verileri varılan sonuçları desteklemelidir.
