Onko kaksostutkimuksella annettavaa geenitiedon aikakaudella?

1. Onko
kaksostutkimuksella
annettavaa geenitiedon
aikakaudella?
Geneettinen tulevaisuutemme
8.12.2015
Jaakko Kaprio
HY ja THL

2. Ympäristö vai geenit?
• Periytyykö?

3. Kuolleisuuden muutokset Suomessa
Keski-ikäisten miesten ikävakioitu kuolleisuus 100 000 tuhatta kohti
PKP laajeni
P Karjala Projekti alkoi
PK -85%
Koko maa -80%
Kuolleisuus per 100 000
1969-
1971
2006 Muutos
1969-1971
vuoteen
2006
Kokonais-
kuolleisuus
1328 583 -56%
SVT 680 172 -75%
Sepelvaltimo-
tauti
489 103 -79%
Kaikki syövät 262 124 -53%
Sepelvaltimotauti
Miesten elinajan odote kasvanut noin
20v sodan jälkeen; geenit eivät selitä
sitä
17.12.2015 Pekka Puska, Director General

4. Tupakoiva, runsaasti juova ammattitaidoton mies elää
19v vähemmän kuin tupakoimaton, raitis tai vähän
juova johtavassa asemassa oleva mies
15 797 miestä,
seurattu 35,7 v
vuodesta 1976
Elinajan-
odotteet ovat
68v ja 87v

5. Ympäristö vai geenit?
• Periytyykö?
• Jos niin, miten

6. Yhden perheen sukupuu
ominaisuus jonka ilmaantuvuus on 2,2/100 000

7. Kaksosuus/Monisikiöisyys
• Pohjoismaissa hyvät rekisterit jo 1600-luvulta
(www.genealogia.fi)
• Alan klassikko on prof. Aldur Eriksson
väitöskirja vuodelta 1973 ”Human twinning in
and around the Åland islands”
012345
Kolmossynnytyksiper10000
05
101520
Kaksossynnytyksetper1000
1960 1970 1980 1990 2000 2010
Vuosi
1900-luvun alusta 1970-luvulle Suomessa ja
muissa teollistuneissa maissa ilmaantuvuus
lievästi laskeva.
Voimakas nousu 1980-luvulla (sinisenä
kaksoset ja punaisena kolmoset)

8. Monotsygoottiset eli samanmunaiset identtiset
kaksoset
• varhainen jakautuminen 1-3
vrk - erilliset vesi- ja
suonikalvot (30%)
• 4-8 vrk yhteinen suonikalvo
(68%)
• > 8 vrk yhteinen vesikalvo
(2%)
• > 14 vrk yhteenkasvaminen

9. Ditsygoottiset eli erimunaiset, ei-
identtiset kaksoset
• samanaikainen kahden munasolun
hedelmöittyminen
• erilliset suoni- ja vesikalvot
• Englanniksi dizygotic (DZ), joskus näkee
’fraternal’
• Poika-poika, tyttö-tyttö ja poika-tyttö parien
odotusarvot on noin 1:1:2

10. Ovatko kaksoset erilaisia kuin
yksöset?
• Syntyvät pienempinä, mutta aikuisina ei ole enää eroa
• Käyttäytymisen osalta ei eroa (Pulkkinen ym, Twin Research
2003) – verrattiin 1874 11-12v kaksosta ja heidän 23 200
luokkatoveria Kaksosten Kehitys ja Terveys-tutkimuksessa
• Kaksosten vuorovaikutuksessa nuoruudessa eroa koska heillä
samanikäinen sisarus (FT Varpu Penninkilampi-Kerolan
väitöskirja 2006)
• Syöpäilmaantuvuus ja kuolleisuus aikuisilla suomalaisilla
kaksosilla ei eroa väestöstä.

11. Mortality (three year moving average) among twins, and the general population in Denmark,
age 6-89 years.
Christensen K et al. BMJ 1995;310:432-436
©1995 by British Medical Journal Publishing Group
Aikuisiän
sairastuvuudessa ja
kuolleisuudessa ei
ole eroa kaksosten
ja yksösten välillä
Sama tulos saatu Ruotsissa kokonaiskuolleisuuden osalta kun verrataan kaksosia saman perheen muihin
sisaruksiin ja perheisiin joissa vain yksi lapsi.

12. Perimän merkityksen arviointi
kaksostutkimuksen avulla

13. Perimän merkityksen
arvioiminen
kaksostutkimuksen avulla
Monotsygoottiparit (monozygotic - MZ) muodostuvat alunperin yhdestä
hedelmöittyneestä munasolusta, joka jakautuu raskauden alussa
Monotsygoottiparin kaksoset ovat perimältään identtisiä eli heidän genominsa
sekvenssi on sama
Erot MZ kaksosten välillä eivät johdu geeneistä
DZ-kaksoset ovat geneettisesti sisaruksia
DZ-parit voivat olla samaa tai eri sukupuolta
MZ-parien suurempi samankaltaisuus taudin tai ominaisuuden suhteen verrattuna
DZ-pareihin verrattuna viittaa perimän vaikutuksesta
MZ/DZ vertailun avulla voidaan arvioida:
 perimän osuutta
 yhteisten ulkoisten tekijöiden merkitystä

14. Mitä ‘geenien osuus’ tarkoittaa?
Yksilöiden välisten geneettisten erojen osuus
väestön sairausriskin kokonaisvaihtelusta
Geenien osuus on abstraktio (kuten taudin
ilmaantuvuus tai kuolevuus)
Se on tutkitun väestön, ei yksilöiden ominaisuus
Sillä ei ole yhtä tai oikeata arvoa, vaan se voi
vaihdella ajan ja väestön muiden ominaisuuksien
mukaan
englanniksi ’heritability’

15. Perimän osuuden arvionti
polkumallin avulla
Twin 1 Twin 2
A1 A2C1 C2E1 E2
1.0 (MZ) / .5 (DZ) 1.0
rMZ = a*a + c*c
rDZ = 0.5*a*a + c*c
Yksinkertaistaen
a2 = 2(rMZ- rDZ)
Eli 2*(0.78 – 0.37)
= 2* .41
= .82
Jossa ’a’ on perimän
(A1 tai A2)
polkukerroin
ilmiasuun (Twin1 tai
Twin 2)

16. a2
m:0.20
f:0.47
c2
m:0.42
f:0.18
e2
m:0.39
f:0.35
a2
m:0.84
f:0.90
e2
m:0.16
f:0.10
PI at birth BMI at 16 y
r
m: 0.11, f: 0.09
re m: 0.16, f: 0.07
Twin 1
Variable 1
A A A AC C C CE E E E
1.0 (0.5) 1.0 1.0 (0.5) 1.0
Twin 1
Variable 2
Twin 2
Variable 1
Twin 2
Variable 2
ra
rc re ra rc re
Monimuuttuja-analyysin avulla osoitetaan
että syntymäpainon ja nuoruusiän
lihavuuden yhteys johtuu mm. yhteisistä
geeneistä
(Pietiläinen et al, Obes Res 2002)
ra m: 0.21, f: 0.13
FinnTwin16

17. 2015

18. Syövän perimäosuuksien arviointi
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
Heritability(95%CI)
Cancer Site or Type

19. • Yhteensä 104 251 naista mukana
• Seuranta-aika 32 v
• Rintasyövän elinaikainen riski 9.4%
• Identtiset parit:
– 124 molemmilla
– 1175 vain toisella
– Pareittainen riski 28.1%
• Epäidenttiset parit:
– 141 molemmilla
– 2223 toisella
– Pareittainen riski 20%
• Periytyvyysarvio:
– 31% (95%LV 11-51)
– V2000 27%
• Yhteisten ympäristötekijöiden osuus:
– 16% (0-31%)
Mucci LA, Hjelmborg JB, Harris JR, Czene K, Havelick DJ, Scheike T, Graff RE, Holst K, Möller S,
Unger RH, McIntosh C, Nuttall E, Brandt I, Penney KL, Hartman M, Kraft P, Parmigiani G,
Christensen K, Koskenvuo M, Holm NV, Heikkilä K, Pukkala E, Skytthe A, Adami H-O, Kaprio J :
Familial risk and heritability of cancer among twins in the Nordic countries. JAMA (in press).

20. Geeni-ympäristö
vuorovaikutukset

21. Liikunta muokkaa perimän osuutta lihavuudessa
Mustelin L et al, Int J Obes 2009 (based on Finntwin16 adults). Toistettu useasti
(Vietnam Era vets – MaCaffery et al, AJCN 2009, & FinnTwin12, Geminakar -
Silventoinen et al, AJCN 2009)
0
20406080
100
Heritability%
Low Medium High
Leisure time physical activity

22. Sukupuolierojen synnystä
• Biologiset syyt
• Raskaudenaikaiset vaikutukset –
testosteronille altistumisen hypoteesi
• Sosiaaliset syyt kasvun aikana
• Verrataan erisukupuolta olevien kaksosparien
naisia ja samaa sukupuolta olevien parien
naisia – vaikuttaako kaksosveli?

23. Mental Rotation Test (MRT)
Miehet suoriutuvat paremmin

24. Fig. 1. Mean mental rotation test scores (with 95% confidence intervals) for females and
males from same-sex and opposite-sex twin pairs.
Vuoksimaa E et al. Psychological Science 2010;21:1069-
1071
Copyright © by Association for Psychological Science

25. Perimän vaikutuksen vakioiminen – taudin
tai ominaisuuden suhteen diskordantit parit
Twin A
Twin B
centile

26. Lihavuuteen liittyvät metabolian
muutokset näkyvät jo varhain
Naukkarinen J, Rissanen A, Kaprio J, Pietiläinen KH. Causes and consequences of obesity:
the contribution of recent twin studies. Int J Obes (Lond). 2011 Oct 11. doi: 10.1038/ijo.2011.192. [Epub ahead of print]

27. Alkoholinkäyttö (vuosien 1975 ja 1981 kyselyjen perusteella ) ja
kuolleisuus 1981-2011. N= 14,787 24-60 vuotiasta tervettä aikuista
kaksoskohortista.
Sipilä P, Rose RJ ja Kaprio J, Addiction 2015