Hormonioterapia neoadjuvante do_câncer_de_mama

Hospital Universitário - Universidade Federal do Rio de Janeiro
Hospital Universitário - Universidade Federal do Rio de JaneiroResidência Médica em Obstetrícia e Ginecologia en Hospital Universitário - Universidade Federal do Rio de Janeiro
Milena Bigio Mesquita
Residente de Mastologia-UFRJ
Orientador: Jacques Bines
Introdução
 O conceito de hormonioterapia é baseado na
dependência dos tumores de mama aos hormônios
esteróides.
 A presença de receptores hormonais positivos ou
negativos está relacionada com a capacidade de divisão
celular.
 O bloqueio desse hormônio será responsável pela
incapacidade de divisão celular.
Hormonioterapia neoadjuvante do_câncer_de_mama
Principais tipos de
hormonioterapia
 Moduladores seletivos dos receptores de estrogênio
(SERMS)
 O mecanismo ocorre pela competição pelo receptor de
estradiol, impedindo a transcrição genética.
 Possui ação complexa, pois também age como agonista
em outros tecidos como osso e o endométrio.
 O tamoxifeno é a droga mais conhecida.
 Relacionado com eventos tromboembólicos.
Principais tipos de
hormonioterapia
 Inibidores da Aromatase
 Eles inibem ação da enzima aromatase, impedindo a
conversão de androgênio em estrogênio nas pacientes
pós- menopausa.
 São contra – indicados nas mulheres pré- menopausa e
devem ser usados com cautela em pacientes com
amenorréia induzida pela quimioterapia.
 Os principais representantes são Anastrozol, Letrozol
e o Exemestano.

Mecanismo de ação das terapias
hormonais
Terapia Mecanismo de ação
Ablação ovariana Reduz estrogênio- efetivo na pré-
menopausa
Tamoxifeno Antiestrogênio- efetivo na pré e pós-
menopausa
Inibidores da Aromatase Bloqueio da conversão de estrona em
estradiol
Análogos GnRH Bloqueio do estrogênio por diminuir LH
efetivo, na pré- menopausa somente
Efeitos Colaterais
Tamoxifeno Inibidores da Aromatase
 Cardiovasculares: rubor,
hipertensão,
tromboembolismo,angina.
 Genitourinários:
sangramento vaginal,pólipos,
câncer de endométrio.
 Endócrinos: fogachos,
amenorréia, retenção hídrica.
 Oculares: catarata,
retinopatia, trombose veia
retiniana.
 Músculos –esqueléticos:
fraqueza, parestesia, dor
óssea e osteoporose.
 Cardiovasculares:
vasodilatação, hipertensão,
edema periférico.
 Cutâneos: rash, alopecia,
prurido.
 Gastrointestinais: náuseas,
vômitos, dor abdominal e
anorexia
Terapia neoadjuvante
 Objetivos:
 Oferecer condições para aquelas pacientes com câncer
de mama cuja abordagem cirúrgica primária não é
viável.
 Oferecer a possibilidade de cirurgia conservadora, para
pacientes que desejam conservação da mama.
 A terapia neoadjuvante também permite avaliação
inicial da eficácia da terapia sistêmica.
Hormonioterapia neoadjuvante
 O potencial da hormonioterapia neoadjuvante foi
verificado inicialmente com uso do Tamoxifeno.
 Em pacientes idosas, risco cirúrgico elevado,
receptores hormonais positivos e em tumores
localmente avançados.
 Estudos recentes em mulheres mais jovens na pós-
menopausa, mostraram bons resultados
cirúrgicos,independente da idade.
Hormonioterapia neoadjuvante
 Atualmente também tem sido indicada para tumores
operáveis, reduzindo as taxas de mastectomias e
aumentando o índice de cirurgias conservadoras.
 Em pacientes pré – menopausa a terapia endócrina
neoadjuvante permanece no campo investigacional.
 Outra opção recente e promissora é o uso de inibidores
da Aromatase.
 A eficiência dos inibidores da Aromatase foi
comprovada por 3 estudos principais.
Estudo P024
 Publicado em 2001 por Eiermann.
 Estudo duplo- cego, randomizado, utilizou 337
pacientes com receptores hormonais positivos.
 As pacientes eram inelegíveis para a cirurgia
conservadora de mama.
 Comparou uso do Letrozol ao Tamoxifeno.
Estudo P024
 A resposta global foi de 55% para inibidores da
Aromatase e 36% para o Tamoxifeno.
 As pacientes submetidas ao tratamento com inibidores
da Aromatase tiveram taxa de cirurgia conservadora de
45% e as submetidas com Tamoxifeno uma taxa de 35%
 O Letrozol foi mais eficiente em reduzir a proliferação
celular medida pelo Ki67.
 A taxa de resposta global foi mais alta entre as
pacientes HER2 positivas.
Estudo IMPACT
 Publicado em 2005, por Smith.
 Randomizou 330 pacientes para uso de Anastrozol ou
Tamoxifeno, ou ambos 3 meses antes da cirurgia.
 Os objetivos do estudo foram avaliar a redução tumoral
ao exame clínico e ultrassonográfico e o índice de
cirurgias conservadoras.
Estudo IMPACT
 Não houve diferença estatisticamente significativa
entre os grupos.
 Mostrou uma tendência à melhor resposta clínica com
o uso de Anastrozol nos tumores HER 2 positivos.
Estudo PROACT
 Publicado em 2006 por Cataliotti.
 Randomizou 403 pacientes, com critérios semelhantes
ao IMPACT, incluiu mulheres com tumores
inoperáveis e aquelas em uso de quimioterapia.
 Não houve diferença significativa entre os grupos.
 Mostrou tendência a favor do uso do Anastrozol nas
pacientes em terapia hormonal sem quimioterapia.
Hormonioterapia neoadjuvante do_câncer_de_mama
Conclusão
 A meta- análise destes 3 estudos concluiu que inibidores da
Aromatase são mais efetivos que o Tamoxifeno no que se
refere à conservação da mama.
 Em 2oo8,foi realizado um estudo por Mlineritsch , que
utilizou examestane na pós- menopausa por 12 semanas,
em pacientes com tumores maiores ou igual a 3,0
cm,apresentou taxa de 76% na conservação da mama.
 Os resultados iniciais do estudo Z1031,realizados em 2010,
por Ellis et al, mostraram que os 3 inibidores da Aromatase
são semelhantes na resposta clínica neoadjuvante.
Hormonioterapia neoadjuvante na
pré-menopausa
 Esse estudo ainda permanece em campo
investigacional.
 Nessas pacientes, o tratamento cirúrgico e a
quimioterapia devem ser oferecidos.
 Em 2001, foi publicado um estudo por Gazet et al. que
abordou 13 pacientes na pré-menopausa receptor
hormonal positivo.
 Elas receberam Análogo do GNRH durante 3 meses.
 Depois de 3 meses, 7 dessas 13 pacientes apresentaram
resposta clínica.
Hormonioterapia neoadjuvante na
pré- menopausa
 Em 2007, foi feito um estudo por Torrisini et al. para
investigar o uso do Letrozol associado ao Análogo do
GnRH nesse grupo de pacientes.
 Elas receberam Análogo de GnRH durante 5 meses, em
média, e o Letrozol durante 4 meses.
 Dessas 32 pacientes avaliadas, uma obteve resposta
patológica completa e 15 tiveram resposta clínica
parcial.
Comparação entre quimioterapia e
hormonioterapia neoadjuvante
 A comparação foi publicada por Semiglazov em 2007
 Nesse trabalho avaliou 239 pacientes na pós-
menopausa com câncer de mama não operável e
receptor hormonal positivo, estágio II ou III.
 118 pacientes receberam a combinação de
Doxorrubicina com Paclitaxel a cada 3 semanas por 4
ciclos.
 60 receberam Examestane, 61 receberam Anastrozol
por 3 meses
Comparação entre quimioterapia e
hormonioterapia neoadjuvante
 Conclusão:
 A taxa de cirurgia conservadora foi maior no grupo que
utilizou inibidores da Aromatase ( 33%), o grupo que
realizou quimioterapia teve uma taxa de 24%.
 A taxa de resposta clínica , taxa de resposta patológica
e a taxa de progressão da doença não tiveram
diferenças significantes.
 A terapia primária com IA apresenta menos efeitos
colaterais do que a quimioterapia.
Comparação entre quimioterapia e
hormonioterapia neoadjuvante
 Estudo realizado pelo GEICAM (2010):
 O estudo foi realizado com 95 pacientes, com câncer de
mama receptor hormonal positivo na pré e pós menopausa.
 47 pacientes receberam quimioterapia durante 3 meses,
total de 4 ciclos.
 48 pacientes receberam Exemestane, durante 24 semanas.
 As pacientes na pré-menopausa receberam Análogo de
GnRH.
 O tumor era medido por RM.
Comparação entre quimioterapia e
hormonioterapia neoadjuvante
 Conclusões:
 A taxa de resposta foi maior nas pacientes pré
menopausa que realizaram quimioterapia.
 A pior resposta foi observada no grupo tratado com
examestane e análogos de GnRH.
 A resistência a terapia endócrina foi maior nas
pacientes pré menopausa.
 As pacientes pós menopausa com Ki 67 baixo, tiveram
resultados melhores com hormonioterapia.
Comparação entre quimioterapia e
hormonioterapia neoadjuvante
 Conclusões:
 As pacientes que realizam tratamento com quimioterapia
são prováveis de alcançar resposta patológica completa do
que as que utilizaram exemestane.
 A quimioterapia resultou em 3 casos de resposta patológica
completa, nenhum caso foi observado nas pacientes que
utilizaram exemestane.
 56% pacientes que usaram exemestane foram submetidas a
cirurgia conservadora.
 O grau de toxicidade foi maior nas pacientes que
realizaram quimioterapia, incluindo neutropenia febril.
Critérios para seleção
hormonioterapia neoadjuvante
 A positividade do receptor de estrogênio, continua
sendo critério mais importante; expressão do RE deve
ser maior do que 6, pelo escore de Allred.
 A positividade do receptor de progesterona não é
considerada como critério de seleção.
 A positividade do HER 2 foi associada com baixa
supressão do Ki67, tanto na resposta ao tamoxifeno
quanto ao letrozol.
Tempo de duração da
hormonioterapia neoadjuvante
 O tempo de duração da terapia endócrina deve ser
individualizada para cada paciente.
 A duração mínima é de 3 a 4 meses.
 Caso o tumor esteja respondendo à terapia endócrina,
o tratamento pode ser estendido para 6 meses ou mais.
 Se em algum momento for evidenciada progressão ao
tratamento, a cirurgia será recomendada.
Tempo de duração
 Foi realizado um estudo clínico em que 32 mulheres
com tumor maior ou igual 2,0 centímetros foram
tratadas com Letrozol, por um tempo mínimo de 4
meses.
 72% das pacientes foram aptas para cirurgia
conservadora.
 As pacientes que conseguiram uma boa resposta,
continuaram o tratamento, com duração máxima de 8
meses.
Tempo de duração
 Desse grupo,15 pacientes ( 47%) permaneceram no
tratamento com duração média de 7 meses.
 A cada mês, 4,6% de respostas ao tratamento foram
alcançadas.
Prognóstico
 O Ki 67 é um marcador precoce da resposta ao
tratamento hormonal neoadjuvante.
 As pacientes que permaneceram com alta taxa do Ki67
depois de 2 semanas de terapia endócrina, tiveram
menor sobrevida livre da doença.
 As pacientes com alta taxa do Ki 67 devem realizar
quimioterapia neoadjuvante ou cirurgia.
 São tumores com alta resistência a terapia endócrina.
Conclusão
 A literatura não mostra diferença significativa na
sobrevida global e na sobrevida livre da doença,
quando comparado ao tratamento adjuvante.
 O uso da hormonioterapia neoadjuvante tem como
vantagem avaliação da resposta tumoral ao
tratamento.
 Permite maiores índices de cirurgia conservadora
Conclusão
 Nas pacientes pós-menopausa o inibidor da Aromatase tem
se mostrado superior ao Tamoxifeno, em reduzir o risco de
recorrência da doença.
 O Anastrozol se mostrou agente antiproliferativo superior,
comparado ao Tamoxifeno.
 O tratamento neoadjuvante na pré- menopausa pode
beneficiar um grupo selecionado de pacientes,desde que
com adequada supressão ovariana.
 Pesquisas atuais têm focado em identificar a base
molecular de resposta para endocrinoterapia e subtipos
tumorais resistentes a manipulação endócrina.
Obrigado!!
Bibliografia
 Rotinas de Mastologia ; Carlos H. Menke, Artmed 2007
 Doenças da mama; Guia prático baseado, em
evidências,Antônio Frasson, Editora Atheneu, 2011.
 www.uptodate.com
 www.ncbi.nih.gov
 www.pubmed.com
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Hormonioterapia neoadjuvante do_câncer_de_mama

  • 1. Milena Bigio Mesquita Residente de Mastologia-UFRJ Orientador: Jacques Bines
  • 2. Introdução  O conceito de hormonioterapia é baseado na dependência dos tumores de mama aos hormônios esteróides.  A presença de receptores hormonais positivos ou negativos está relacionada com a capacidade de divisão celular.  O bloqueio desse hormônio será responsável pela incapacidade de divisão celular.
  • 4. Principais tipos de hormonioterapia  Moduladores seletivos dos receptores de estrogênio (SERMS)  O mecanismo ocorre pela competição pelo receptor de estradiol, impedindo a transcrição genética.  Possui ação complexa, pois também age como agonista em outros tecidos como osso e o endométrio.  O tamoxifeno é a droga mais conhecida.  Relacionado com eventos tromboembólicos.
  • 5. Principais tipos de hormonioterapia  Inibidores da Aromatase  Eles inibem ação da enzima aromatase, impedindo a conversão de androgênio em estrogênio nas pacientes pós- menopausa.  São contra – indicados nas mulheres pré- menopausa e devem ser usados com cautela em pacientes com amenorréia induzida pela quimioterapia.  Os principais representantes são Anastrozol, Letrozol e o Exemestano. 
  • 6. Mecanismo de ação das terapias hormonais Terapia Mecanismo de ação Ablação ovariana Reduz estrogênio- efetivo na pré- menopausa Tamoxifeno Antiestrogênio- efetivo na pré e pós- menopausa Inibidores da Aromatase Bloqueio da conversão de estrona em estradiol Análogos GnRH Bloqueio do estrogênio por diminuir LH efetivo, na pré- menopausa somente
  • 7. Efeitos Colaterais Tamoxifeno Inibidores da Aromatase  Cardiovasculares: rubor, hipertensão, tromboembolismo,angina.  Genitourinários: sangramento vaginal,pólipos, câncer de endométrio.  Endócrinos: fogachos, amenorréia, retenção hídrica.  Oculares: catarata, retinopatia, trombose veia retiniana.  Músculos –esqueléticos: fraqueza, parestesia, dor óssea e osteoporose.  Cardiovasculares: vasodilatação, hipertensão, edema periférico.  Cutâneos: rash, alopecia, prurido.  Gastrointestinais: náuseas, vômitos, dor abdominal e anorexia
  • 8. Terapia neoadjuvante  Objetivos:  Oferecer condições para aquelas pacientes com câncer de mama cuja abordagem cirúrgica primária não é viável.  Oferecer a possibilidade de cirurgia conservadora, para pacientes que desejam conservação da mama.  A terapia neoadjuvante também permite avaliação inicial da eficácia da terapia sistêmica.
  • 9. Hormonioterapia neoadjuvante  O potencial da hormonioterapia neoadjuvante foi verificado inicialmente com uso do Tamoxifeno.  Em pacientes idosas, risco cirúrgico elevado, receptores hormonais positivos e em tumores localmente avançados.  Estudos recentes em mulheres mais jovens na pós- menopausa, mostraram bons resultados cirúrgicos,independente da idade.
  • 10. Hormonioterapia neoadjuvante  Atualmente também tem sido indicada para tumores operáveis, reduzindo as taxas de mastectomias e aumentando o índice de cirurgias conservadoras.  Em pacientes pré – menopausa a terapia endócrina neoadjuvante permanece no campo investigacional.  Outra opção recente e promissora é o uso de inibidores da Aromatase.  A eficiência dos inibidores da Aromatase foi comprovada por 3 estudos principais.
  • 11. Estudo P024  Publicado em 2001 por Eiermann.  Estudo duplo- cego, randomizado, utilizou 337 pacientes com receptores hormonais positivos.  As pacientes eram inelegíveis para a cirurgia conservadora de mama.  Comparou uso do Letrozol ao Tamoxifeno.
  • 12. Estudo P024  A resposta global foi de 55% para inibidores da Aromatase e 36% para o Tamoxifeno.  As pacientes submetidas ao tratamento com inibidores da Aromatase tiveram taxa de cirurgia conservadora de 45% e as submetidas com Tamoxifeno uma taxa de 35%  O Letrozol foi mais eficiente em reduzir a proliferação celular medida pelo Ki67.  A taxa de resposta global foi mais alta entre as pacientes HER2 positivas.
  • 13. Estudo IMPACT  Publicado em 2005, por Smith.  Randomizou 330 pacientes para uso de Anastrozol ou Tamoxifeno, ou ambos 3 meses antes da cirurgia.  Os objetivos do estudo foram avaliar a redução tumoral ao exame clínico e ultrassonográfico e o índice de cirurgias conservadoras.
  • 14. Estudo IMPACT  Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos.  Mostrou uma tendência à melhor resposta clínica com o uso de Anastrozol nos tumores HER 2 positivos.
  • 15. Estudo PROACT  Publicado em 2006 por Cataliotti.  Randomizou 403 pacientes, com critérios semelhantes ao IMPACT, incluiu mulheres com tumores inoperáveis e aquelas em uso de quimioterapia.  Não houve diferença significativa entre os grupos.  Mostrou tendência a favor do uso do Anastrozol nas pacientes em terapia hormonal sem quimioterapia.
  • 17. Conclusão  A meta- análise destes 3 estudos concluiu que inibidores da Aromatase são mais efetivos que o Tamoxifeno no que se refere à conservação da mama.  Em 2oo8,foi realizado um estudo por Mlineritsch , que utilizou examestane na pós- menopausa por 12 semanas, em pacientes com tumores maiores ou igual a 3,0 cm,apresentou taxa de 76% na conservação da mama.  Os resultados iniciais do estudo Z1031,realizados em 2010, por Ellis et al, mostraram que os 3 inibidores da Aromatase são semelhantes na resposta clínica neoadjuvante.
  • 18. Hormonioterapia neoadjuvante na pré-menopausa  Esse estudo ainda permanece em campo investigacional.  Nessas pacientes, o tratamento cirúrgico e a quimioterapia devem ser oferecidos.  Em 2001, foi publicado um estudo por Gazet et al. que abordou 13 pacientes na pré-menopausa receptor hormonal positivo.  Elas receberam Análogo do GNRH durante 3 meses.  Depois de 3 meses, 7 dessas 13 pacientes apresentaram resposta clínica.
  • 19. Hormonioterapia neoadjuvante na pré- menopausa  Em 2007, foi feito um estudo por Torrisini et al. para investigar o uso do Letrozol associado ao Análogo do GnRH nesse grupo de pacientes.  Elas receberam Análogo de GnRH durante 5 meses, em média, e o Letrozol durante 4 meses.  Dessas 32 pacientes avaliadas, uma obteve resposta patológica completa e 15 tiveram resposta clínica parcial.
  • 20. Comparação entre quimioterapia e hormonioterapia neoadjuvante  A comparação foi publicada por Semiglazov em 2007  Nesse trabalho avaliou 239 pacientes na pós- menopausa com câncer de mama não operável e receptor hormonal positivo, estágio II ou III.  118 pacientes receberam a combinação de Doxorrubicina com Paclitaxel a cada 3 semanas por 4 ciclos.  60 receberam Examestane, 61 receberam Anastrozol por 3 meses
  • 21. Comparação entre quimioterapia e hormonioterapia neoadjuvante  Conclusão:  A taxa de cirurgia conservadora foi maior no grupo que utilizou inibidores da Aromatase ( 33%), o grupo que realizou quimioterapia teve uma taxa de 24%.  A taxa de resposta clínica , taxa de resposta patológica e a taxa de progressão da doença não tiveram diferenças significantes.  A terapia primária com IA apresenta menos efeitos colaterais do que a quimioterapia.
  • 22. Comparação entre quimioterapia e hormonioterapia neoadjuvante  Estudo realizado pelo GEICAM (2010):  O estudo foi realizado com 95 pacientes, com câncer de mama receptor hormonal positivo na pré e pós menopausa.  47 pacientes receberam quimioterapia durante 3 meses, total de 4 ciclos.  48 pacientes receberam Exemestane, durante 24 semanas.  As pacientes na pré-menopausa receberam Análogo de GnRH.  O tumor era medido por RM.
  • 23. Comparação entre quimioterapia e hormonioterapia neoadjuvante  Conclusões:  A taxa de resposta foi maior nas pacientes pré menopausa que realizaram quimioterapia.  A pior resposta foi observada no grupo tratado com examestane e análogos de GnRH.  A resistência a terapia endócrina foi maior nas pacientes pré menopausa.  As pacientes pós menopausa com Ki 67 baixo, tiveram resultados melhores com hormonioterapia.
  • 24. Comparação entre quimioterapia e hormonioterapia neoadjuvante  Conclusões:  As pacientes que realizam tratamento com quimioterapia são prováveis de alcançar resposta patológica completa do que as que utilizaram exemestane.  A quimioterapia resultou em 3 casos de resposta patológica completa, nenhum caso foi observado nas pacientes que utilizaram exemestane.  56% pacientes que usaram exemestane foram submetidas a cirurgia conservadora.  O grau de toxicidade foi maior nas pacientes que realizaram quimioterapia, incluindo neutropenia febril.
  • 25. Critérios para seleção hormonioterapia neoadjuvante  A positividade do receptor de estrogênio, continua sendo critério mais importante; expressão do RE deve ser maior do que 6, pelo escore de Allred.  A positividade do receptor de progesterona não é considerada como critério de seleção.  A positividade do HER 2 foi associada com baixa supressão do Ki67, tanto na resposta ao tamoxifeno quanto ao letrozol.
  • 26. Tempo de duração da hormonioterapia neoadjuvante  O tempo de duração da terapia endócrina deve ser individualizada para cada paciente.  A duração mínima é de 3 a 4 meses.  Caso o tumor esteja respondendo à terapia endócrina, o tratamento pode ser estendido para 6 meses ou mais.  Se em algum momento for evidenciada progressão ao tratamento, a cirurgia será recomendada.
  • 27. Tempo de duração  Foi realizado um estudo clínico em que 32 mulheres com tumor maior ou igual 2,0 centímetros foram tratadas com Letrozol, por um tempo mínimo de 4 meses.  72% das pacientes foram aptas para cirurgia conservadora.  As pacientes que conseguiram uma boa resposta, continuaram o tratamento, com duração máxima de 8 meses.
  • 28. Tempo de duração  Desse grupo,15 pacientes ( 47%) permaneceram no tratamento com duração média de 7 meses.  A cada mês, 4,6% de respostas ao tratamento foram alcançadas.
  • 29. Prognóstico  O Ki 67 é um marcador precoce da resposta ao tratamento hormonal neoadjuvante.  As pacientes que permaneceram com alta taxa do Ki67 depois de 2 semanas de terapia endócrina, tiveram menor sobrevida livre da doença.  As pacientes com alta taxa do Ki 67 devem realizar quimioterapia neoadjuvante ou cirurgia.  São tumores com alta resistência a terapia endócrina.
  • 30. Conclusão  A literatura não mostra diferença significativa na sobrevida global e na sobrevida livre da doença, quando comparado ao tratamento adjuvante.  O uso da hormonioterapia neoadjuvante tem como vantagem avaliação da resposta tumoral ao tratamento.  Permite maiores índices de cirurgia conservadora
  • 31. Conclusão  Nas pacientes pós-menopausa o inibidor da Aromatase tem se mostrado superior ao Tamoxifeno, em reduzir o risco de recorrência da doença.  O Anastrozol se mostrou agente antiproliferativo superior, comparado ao Tamoxifeno.  O tratamento neoadjuvante na pré- menopausa pode beneficiar um grupo selecionado de pacientes,desde que com adequada supressão ovariana.  Pesquisas atuais têm focado em identificar a base molecular de resposta para endocrinoterapia e subtipos tumorais resistentes a manipulação endócrina.
  • 33. Bibliografia  Rotinas de Mastologia ; Carlos H. Menke, Artmed 2007  Doenças da mama; Guia prático baseado, em evidências,Antônio Frasson, Editora Atheneu, 2011.  www.uptodate.com  www.ncbi.nih.gov  www.pubmed.com