1. Abordagem Clínica no
Câncer de Cólon
Carlos Frederico Pinto
Instituto de Oncologia do Vale
Hospital Regional do Vale do Paraiba

2. Resumo da apresentação
Fatores de Risco e Rastreamento
Estagiamento
Fatores prognósticos
Tratamento adjuvante
Tratamento da doença avançada
Quimioterapia Terapia Alvo Dirigida
Quimioterapia em metástases hepáticas
Manejo de toxicidade
2

3. Resumo da apresentação
Fatores de Risco e Rastreamento
Estagiamento
Fatores prognósticos
Tratamento adjuvante
Tratamento da doença avançada
Quimioterapia Terapia Alvo Dirigida
Quimioterapia em metástases hepáticas
Manejo de toxicidade
3

4. Câncer Colorretal
Terceiro tipo mais comum de câncer,
segunda causa de morte nos EUA.
Início usual como um pólipo não
canceroso, que com o tempo, evolui
para uma lesão cancerosa.
4

5. Mutações Sequências em Colon
EPITÉLIO DISPLASIA MODERADA/ IN SITU CARCINOMA
NORMAL SEVERA INVASOR
5

6. Fatores de Risco para o
Câncer Colorretal
Polipose (crescimento celular anormal
associado ao envelhecimento) pré-
canceroso ou não
Idade
Doença Inflamatória Intestinal
Dieta rica em gordura saturada, como carne
vermelha
História familiar ou pessoal de câncer
Obesidade
Tabagismo
6

7. Síndromes Hereditárias do
Câncer Colorrectal: HNPCC
Carcinoma Colorretal Hereditário Não Poliposo
(HNPCC), ou síndrome de Lynch, representa 5% a
10% de todos os casos
O risco de cancer colorretal nas famílias com
HNPCC é de 70% a 90%
Pessoas com a S. Lynch são diagnosticados com
câncer com idade mediana de 45 anos
Teste genético para a HNPCC está disponível e
medidas preventivas podem ser tomadas
7

8. Síndromes Hereditárias do
Câncer Colorrectal: PAF
Polipose Adenomatosa Familiar (PAF) representa 1% dos
casos
Pessoas com PAF desenvolvem centenas ou milhares de
polipos colonicos, inicialmente benígnos, mas há chance
próxima a 100% de que se tornarão malignos se não
tratados
Pessoas desenvolvem câncer com ~ 40 anos
Mutação no gene APC causa a PAF: teste genético
disponível
Screening anual para pólipos recomendado
Há uma forma atenuada, com menos pólipos em formação
8

9. Prevenção e detecção
precoce
O cancer colorretal pode ser prevenido através
de screening regular e remoção de pólipos
colônicos
Diagnóstico precoce aumenta a chance de
sucesso do tratamento
Screening deve ser iniciado aos 50 anos para a
população geral, pessoas com história familiar
de câncer colorretal, sintomas ou história
pessoal de doença inflamatória dos cólons
deve iniciar antes dos 50 anos
9

10. Métodos de Rastreamento
Colonoscopia (a melhor maneira de prevenir e
detectar com cancer colorretal)
Colonografia virtual
Sigmoidoscopia
Pesquisa de Sangue
Oculto nas Fezes
Enema baritado
de duplo contraste
Exame retal direto 10

11. Sintomas Comuns
Mudança de hábito intestinal: diarreia,
constipação, sensação de evacuação
incompleta
Sangue vivo ou escuro nas fezes
Fezes que parecem mais afiladas que o
usual
Desconforto abdominal, gezes dolorosos,
sensação de plenitude, cólicas
Perda de peso inexplicável, fadiga
constante ou anemia inexplicável
11

12. Estágios do Câncer de Cólon
12

13. CCR: AJCC Guidelines da
6a Edição
Os estágios II e III foram redefinidos:
estágio II dividido em IIA (T3) e IIB
(T4)
Estágio III dividido em:
IIIA (T1-2N1MO)
IIIB (T3-4N1M0)
IIIC (TqquerN2M0)
N2 denota metástases em 4 ou mais
linfonodos regionais
13

14. Fatores prognósticos
Estágio patológico
Grau histológico
CEA pré-cirurgia
Expressão de TS
marcador de sensibilidade ao
tratamento - esquemas alternativos ?
Cromossomo DCC/18q (LOH)
estágio II (?) - negativo
14

15. Outros Fatores Prognósticos
Invasão Angiolinfática:
em 10 estudos (análise univariada) mostrou
afetar negativamente o prognóstico, há um
certo consenso....
Invasão perineural:
potencial fator
MSI – H BOM PROGNÓSTICO
Instabilidade microssatélite
erro de reparo(RER), positivo quando >30%
15

16. Resultados de sobrevida
INT-0089
Linfonodos #dissec SG 5anos Benefício
N0 1-10 73 14%
>20 87
N1 1-10 67 23%
>20 90
N2 1-10 51 20%
>20 71
16

17. Modelo derivado de estimativas de sobrevida em
5 anos com cirurgia + terapia adjuvante
Linfonodos T Baixo Grau Alto Grau
C + QT C + QT
0 linfonodos T3 74 82 70 79
T4 63 74 57 70
T1-2 71 81 67 77
1- 4 lnfds + T3 53 66 46 61
T4 37 53 30 46
T1-2 51 64 44 59
>4 lnfds + T3 27 44 21 37
T4 13 27 9 21
17

18. Terapia Adjuvante no
Carcinoma Colorretal
1990 5fu/lev melhor que 1998 Semanal = mensal
cirurgia isolada 2002 LV5FU2 = bolus
1994 5fu/lv melhor que mensal
cirurgia isolada 2004 FOLFOX melhor
1998 5fu/lv melhor que que LV5FU2
5fu/lev 2004 Xeloda =/+ Mayo
1990 6 meses = 12 meses 2009 FOLFOX update:
1998 Levamisol ineficaz melhor que LV5FU2
1998 HDLV = LDLV
18

19. Fluorouracil e Leucovorina
19

20. Eletrólise e Platinas
1845 Sal de Peyrone:
cis-diamminedichloroplatinum
1893
Alfred Werner descreveu a
estrutura quimica
Nobel de Quimica em 1913
1965
Rosenberg eletrólise: E. coli
não se dividem mais...
1978 Cisplatina
Aprovada para uso clínico
20

21. Cisplatina e Oxaliplatina
21

22. 22

23. Mosaic Update, JCO, 2009
23

24. X-ACT e MOSAIC: Sobrevida em
Estágio III (comparação cruzada)
Probabilidade estimada
Capecitabina (n = 1.004)
1,0 X-ACT
Bolus 5-FU/LV (n = 983)
FOLFOX (n = 672)
MOSAIC
LV5FU2 (n = 675)
0,8
0,6
0,4
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Anos
População ITT Twelves et al, ASCO GI 2008
24
and Associated Presentation

25. mFOLFOX6 to mFOLFOX6 + bevacizumab in
stage II or III carcinoma of the colon: Results of
NSABP Protocol C-08.
25
N. Wolmark. PASCO 2009 LBA4.

26. mFOLFOX6 to mFOLFOX6 + bevacizumab in
stage II or III carcinoma of the colon: Results of
NSABP Protocol C-08.
26
N. Wolmark. PASCO 2009 LBA4.

27. Qual paciente estágio II pode
ser candidato a quimioterapia?
Menos de 13 linfonodos na peça
cirúrgica
T4 ou perfuração/obstrução ao
diagnóstico
Pouco diferenciado (incluindo anel de
sinete e mucinoso
Invasão neural ou linfovascular
Guideline ASCO
27

28. Conclusões sobre a terapia
adjuvante no câncer colorretal
Quimioterapia adjuvante para pacientes com
Estágio II é usada para pacientes com fatores de
risco selecionados.
Quimioterapia adjuvante para pacientes com
Estágio III é considerado standard para todos.
A adição de Bevacizumab não agregou benefício
ao resultado do FOLFOX adjuvante.
28

29. Resumo da apresentação
Fatores de Risco e Rastreamento
Estagiamento
Fatores prognósticos
Tratamento adjuvante
Tratamento da doença avançada
Quimioterapia em metástases hepáticas
Quimioterapia Terapia Alvo Dirigida
Manejo de toxicidade
29

30. Tratamento da Doença
Avançada
FOLFIRI - Irinotecan
FOLFOX - Oxaliplatin
Capecitabine (Xeloda)
Xeliri (CapIri)
Xelox (CapOx)
Bevacizumab + quimio
Cetuximab + quimio

31. Estudos “Adjuvantes” em Pacientes
com Metástases Hepáticas
EORTC 40983
FOLFOX + cirurgia vs cirurgia apenas
Endpoit primário: SLR 3 anos, ressecabilidade
350 pacientes já incluidos
CLOCC
FOLFOX +/- ARF para doença irressecável
NCCTG/NSABP
É necessário tratamento HAI com tratamento
sistêmico ótimo?
Cape/OXL adjuvante
+/- FUdR HAI
31

32. Alberts: FOLFOX para pacientes com
metástases hepáticas (ASCO 2003)
42 pacientes com avaliação cirúrgica para
“ressecção sub-ótima”
FOLFOX4
Resposta = 62%
17 tentativas de ressecção, 14 completas
59% dos ressecados recidivaram
Sobrevida Mediana = 31,4 meses
32

33. Irinotecan
33

34. Irinotecan + 5FU/LCV
em CCR estágio IV
IFL Douillard AIO
N 683 387 430
RR 39% 41% 18%
TTP 7m 6,7m 8,8m
OS 14,4m 16,8m 20,1m
Toxicidade: diarréia, neurtropenia,
alopécia, mortes precoces.
34

35. N9741: Update em follow up de
17,4 meses em CCR estágio IV
IFL FOLFOX valor p IROX
RR 29% 38% 0.03 29%
TTP 6,9m 8,8m 0.0009 6,7m
OS 14,6m 19,4m 0.0001 17,6m
n=795
35

36. N9741 - UPDATE
36

37. ESMO 2004: FOCUS Trial
MCR UK
2135 pacientes com doença incurável
uso otimizado de 5FU, oxaliplatina e irinotecan
Dr. Matthew Seymour: “O estudo demonstra com
suficiente evidência que é possível obter
resultados similares de sobrevida com tratamento
sequêncial.
Esse resultado não é aplicável ao tratamento
adjuvante
37

38. Sobrevida Mediana de acordo com a
exposição aos 3 agentes principais
Autor Ano % pcts OS
c/ 3 drogas (m)
Saltz 2000 5% 14,8
Douillard 2000 16% 17,4
DeGramont 2000 29% 16,2
Giacchetti 2000 60% 19,4
Tournigand 2001 68% 21,0
Grothey 2002 75% 21,4
38

39. Existe uma sequência
superior?
NÃO
Todos agentes possuem atividade em
1a e 2a linhas
A sequência pode ser decidida de acordo
com o perfil de toxicidade mais aceitável
Exposição aos 3 agentes é preferível, no
entanto o uso de qualquer um deles como
monoterapia não está recomendado
39

40. Terapia dirigida a
Alvos Moleculares:
Vantagens:
Uma vez que atuam somente em
células cancerosas, elas deveriam ter
menos toxicidade sistêmica
Menos toxicidade sistêmica uso
crônico mais tolerável
Uso Crônico em terapia adjuvante;
prevenção; terapia de manutenção
40

41. Exemplo de droga com alvo
molecular de uso crônico
TAMOXIFENO
Uso crônico para prevenção de câncer de mama:
REDUÇÃO DE 45% NO NUMERO DE CASOS NOVOS
Uso crônico no tratamento adjuvante
REDUÇÃO DE 30% DA MORTALIDADE EM MULHERES
NA PÓS MENOPAUSA
Pré requisito (alvo molecular):
RECEPTOR DE ESTROGÊNIO POSITIVO
41

42. “Terapia Alvo” em Colon:
Inibidores de Fatores de Crescimento:
• Anti-EGFR (Epidermal Growth
Factor Receptor) cetuximab e
panitumumab
• Anti-VEGF (Vascular Endothelial
Growth Factor) bavacizumab
42

43. VEGF e Angiogênese

44. Bevacizumab
Estudo Fase III: E3200
838 pacientes previamente tratados
estratificados em:
tratamento prévio
PS 0 vs 1-2
Endpoint primário: sobrevida
FOLFOX 4
FOLFOX 4 + bevacizumab (2sem - 10mg/m2)
bevacizumab (10mg/m2 - 2sem)
44

45. E3200: Objetivos
E3200 tem por objetivo avaliar a adição de
bevacizumab ao FOLFOX4 como terapia de 2a linha
em CCR avançado
Endpoints:
OS
RR e PFS
Toxicidade
88% de poder para detectar 40% de benefício com a
adição de bevacizumab ao FOLFOX (7meses → 9.8
meses)
Giantonio B, et al.
ASCO GI Symposium 2004:
Abs 241
45

46. E3200: toxicidade
Hemorrágica:
G4= 0% para 3 braços
G3 = 1,5% e 2,2% para braços com Avastin
Neurológica
G3-4 FOLFOX+A=18%
G3-4 FOLFOX = 9%
Outras G3:
Hipertensão <5% FOLFOX+A; 3% FOLFOX
46

47. E3200: perfuração intestinal e
mortalidade
Perfuração intestinal
FOLFOX + bevacizumab : 3
FOLFOX: 0
bevacizumab : 3
um dos pacientes tratados com bevacizumab morreu de
perfuração considerada inoperável
Possíveis mortes associadas ao tratamento:
pneumonite/inflitrados(1)
morte súbita (2, provável embolia pulmonar)
Hemorragia SNC(1)
47

48. Saltz, JCO, 2008 (NO16966)
48

49. Bevacizumab 1ª linha em
colon...
Não está claro se há benefício de sobrevida
com o uso de bevacizumab como
tratamento inicial para doença metastática,
e sua indicação depende de cuidadosa
análise dos riscos associados ao seu uso
2 estudos controversos:
E3200: sem crossover (estudo +) ;
NO16966: tratamento curto (estudo - ).
49

50. 50

51. EGFR & Câncer
Tipo de Tumor % Expressão de
EGFR
Colon 25-75%
Rim 50-90%
Mama 15-90%
Ovário 35-70%
Glioma 40-50%
Pâncreas 30-50%
CCP 80-100%
Pulmão NPC 40-80%
Bexiga 30-50%
51

52. CYSTAL trial: cetuximab
52

53. Cetuximab em doença
avançada
A presença do EGFR por imunohistoquimica
não parece ser preditiva de resposta para o
cetuximab ou panitumumab.
A presença de K-ras mutado no tumor está
associado a resistência aos agentes alvo de
EGFR.
A eficácia do Cetuximab e Panitumumab
relaciona-se aos pacientes com K-ras do
tipo selvagem (não mutado, wild-type)
53

54. Resumo da apresentação
Fatores de Risco e Rastreamento
Estagiamento
Fatores prognósticos
Tratamento adjuvante
Tratamento da doença avançada
Quimioterapia Terapia Alvo Dirigida
Quimioterapia em metástases hepáticas
Manejo de toxicidade
54

55. Tendência da Sobrevida Mediana no
Câncer de Colorretal Avançado
55

56. FOLFOX4 vs 5FU/LV infusional: MOSAIC Trial
Andre NEJM 350:2343, 2004
LV5FU2 FOLFOX4
1123 1123
DFS - 3 anos 72,9% 78,2%
- EC III 65,3% 72,2%
- EC II 84,3% ?ND 87%
Toxic. - Neutrop 4,7% 41%
- Neut Feb 0,2% 1,8%
- Diarréia 6,6% 10,8%
- Neuro (G3) 12,4%
(1,1% após 1 ano)
56

57. Manejo da toxicidade do
tratamento
uso prolongado de oxaliplatina e
NEUROTOXICIDADE PROGRESSIVA
Dose cumulativa Toxicidade G 3
780-850 mg/m2 13 - 16%
1.170 mg/m2 50%
57

58. Neurotoxicidade das Platinas
Cisplatina Oxaliplatina
Aguda Crônica
Incidência 45% 85 -95% Grau 3/4 em 20%
Toxicidade dose limitante Sim Não Sim
Sintomas Parestesia, Parestesia, Parestesia,
disestesia, disestesias disestesia, ataxia
ataxia sensorial (incluindo sensorial
faringolaringeal)
Localização Extremidades Extremidades, Extremidades
perioral
Trigger Não Exposição ao frio Não (cirurgia?)
Sintomas motores Não Raros espasmos Não
musculares
Aparecimento Tardio Agudo Tardio
Recuperação Lenta e Rápida, completa Menos lenta, mais
incompleta completa
58

59. Controlando a Toxicidade
Agentes Neuromoduladores
Infusão de Ca++ Gabapentina
e Mg++ Sem benefício
Sem benefício Amifostina
Glutationa Sem benefício
Sem benefício Acido alfa-
Carbamazepina lipólico
Sem benefício Sem benefício
59

60. Controlando a Toxicidade
Cronomodulação
Existem algumas evidências de que os
sintomas agudos podem ser minimizados
com a redução da concentração plasmática
da oxaliplatina (como na cardiotoxicidade
da doxorrubicina).
O aumento no tempo de infusão da
oxaliplatina pode reduzir o pico plasmático
e tem sido usado para prevenção da
diestesia faringolaringeal aguda, que ocorre
durante ou logo após a infusão.
60

61. Controlando a Toxicidade
Educação
A toxicidade aguda é disparada ou
agravada pela exposição ao frio e
deve-se recomendar o paciente a
evitar contato com frio (banho, bebida,
comida, exposição) durante a primeira
semana pós tratamento.
Contato com metais também provoca
sabor desagradável na boca
61

62. Controlando a Toxicidade
PARE – SIGA (OPTIMOX)
Pare
após dose pré definida cumulativa de
oxaliplatina, ou
quando neurotoxicidade sensorial atinga um
certo grau
Siga
quando a toxicidade sensorial regredir
quando o tratamento com oxaliplatina for
necessário para parar o crescimento tumoral
62

63. Sequência racional para redução
do risco de toxicidade à oxaliplatina
Fase de
Fase de Manutenção ou Fase de
indução Livre de tratamento Re-indução
OXALIPLATINA
5-FU/LV 5-FU/LV
BEV BEV
OXALIPLATINA OXALIPLATINA
5-FU/LV BEV 5-FU/LV
BEV CETUX
Intervalo de OXALIPLATINA
Tratamento* 5-FU/LV
Toxicidade ou Progressão ou
Pré-planejada Pré-planejada
* Observar resultados do OPTIMOX2
63
Grothey, ASCO 2007

64. Manejo da Neurotoxicidade
Uma parada completa do tratamento não é
recomendável
Para os pacientes em uso de FOLFOX, a
suspensão da oxaliplatina após 6 ou 8
ciclos com a manutenção do FU+FA é
aceitável
Para os pacientes em uso de FOLFOX +
BEV a manutenção com BEV + FU+FA é
segura
64

65. Resumo da apresentação
Fatores de Risco e Rastreamento
Estagiamento
Fatores prognósticos
Tratamento adjuvante
Tratamento da doença avançada
Quimioterapia Terapia Alvo Dirigida
Quimioterapia em metástases hepáticas
Manejo de toxicidade
65

66. Fim
carlosfpinto@uol.com.br