1. СИСТЕМА
КОМПЛЕМЕНТА
(ОБЗОР)
ЭМИРОВА Х.М. (РОССИЯ)
Доцент кафедры педиатрии
МГМСУ им. А.И.Евдокимова

2. Система комплемента
 система белков крови с протеолитической
активностью, взаимодействующих друг с
другом и другими белками иммунной
системы, необходимая для обеспечения
противомикробной защиты (нативного и
специфического иммунитета)

3. Система комплемента
 активируется по типу ферментативнокаскадной реакции
 белки системы комплемента приобретают
иммунобиологическую активность только
при патологических состояниях

4. Классический
Пути активации комплемента и
триггеры активации
Иммунные
комплексы
Апоптотические
клетки
Внутриклеточные
мембраны
Митохондриальный
кардиолипин
Лектинов
ый
Терминальный
путь
Бактериальны
е сахара
Альтернативн
ый
“Холостая”
активация
Чужеродные
поверхности
Бактерии, вирусы
Поврежденные ткани
C3
b
Проперди
н
Фактор D
Фактор B

5. Комплемент: древняя защитная система
Миллионы
лет назад
Альтернативный путь
Лектиновый путь
Классический путь
Приобретенный иммунитет
5
Adapted from Fujita T, Nature Rev Immunol 2, 346-353, 2002.

6. Система комплемента: всегда активирована или
гиперактивирована, зависит от натуральных регуляторов
 важный компонент защитной иммунной системы1
 всегда активирована для обеспечения быстрого иммунного
ответа1
 простые триггеры, включая обычные инфекции, травмы и
нагрузки, приводят к быстрой гиперактивации
комплемента1,2
 быстрая активация вызывает мощную и деструктивную
иммунную реакцию2
 натуральные ингибиторы комплемента контролируют
амплификацию и предотвращают неконтролируемую
активацию комплемента2
1. Holers VM et al. Immunol Rev. 2008;223:300-316. 2. Zipfel PF et al. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2010;4:372-378.

7. Сывороточная
Компоненты комплемента
Молекулярный
вес
концентрация
(ug/ml)
Классический путь
С1
С4
С2
С3
С5
С6
С7
С8
С9
570,000
209,000
117,000
190,000
206,000
95,000
120,000
163,000
79,000
370
430
30
1,400
75
60
55
80
160
Лектиновый путь
MBL
MASP 1
MASP 2
32,000
90,000
74,000
0,5-5,0
1,6-7,5
нет данных
100,000
25,000
223,000
200
1-5
25
Компонент
Альтернативный путь
B
D
P
Bellanti; IMMUNOLOGY;: Clinical Applications in Health and Disease, 2012

8. Система комплемента
Белки системы комплемента обозначаются «С» с порядковыми
номерами от 1 до 9 и буквами латинского алфавита (B, D или P)
Субъединицы и фрагменты, образующиеся при расщепление
компонентов комплемента, обозначаются порядковыми номерами
с малыми буквами (С2а, С3b и т.д.)
Активированную форму комплемента обозначают штрихом
сверху над указанием компонента комплемента с его субкомпонентами
(C3bC2a , С3bBb и т.д.)
Если активированный фрагмент компонента комплемента, теряет
свою активность, то для в обозначении добавляется «i» (С3bi)

9. Комплемент – всегда активирован, с дальнейшей
активацией триггерами иммунной системы
Дополнительный путь активации
Всегда активирован
C3 + вода
Микробы
Альтернативный путь
Постоянная
активация системы
комплемента
Антитела
Микробы
Классический
Лектиновый
Триггеры (инфекции верхних дыхательных путей,
гастроэнтерит/диарея, , беременность, операции, стресс,
физическая нагрузка, травма) стимулируют комплемент
дальнейшее усиление активации комплемента
Figueroa JE, Densen P. Clin Microbiol Rev. 1991;4(3):359-395; Walport MJ. N Engl J Med. 2001;344(14):1058-66; SOLIRIS® (eculizumab) [package insert]. Alexion Pharmaceuticals; 2009.; Rother RP et al.
Nature Biotech. 2007;25(11):1256-64; Meyers G et al. Blood. 2007;110(11):Abstract 3683; Hill A et al. Br. J. Hematol. 2010;149(3):414-425;

10. Основные функции системы комплемента
 Лизис микробов (MAC)
 опсонизация (C3b, C4b, C1q)
 Генерация воспалительной реакции
(C5a, C3a, C5b-9)
– высвобождение медиаторов из тучных клеток
– сокращение гладкомышечных клеток
– усиление сосудистой проницаемости
 Хемотаксис и активация фагоцитов (C5a)
 Процессинг иммунных комплексов (C3b, C4b, CR1)
 Укрепление B- и T-клеточного иммунитета
– естественные (эндогенные) вспомогательные
эффекты через С3d-CD21 and iC3b-CR3

11. Система комплемента
проксимальный
Классический
путь
C4 + C2
Лектиновый
путь
CD55
CD55,
CFH
C3
C3bBb
C4b2а
C1qrs
C4a
C2b
(всегда
включен)
D+B
C3
C3H2O
C3H20
включение
C3b
Ba
CFI/MCP
C3
C4b
Слабый анафилатоксин
C3b
C3a
C5
C5a
CR3
Микробная опсонизация
Клиренс
иммунных комплексов
C3bBb3b
C5 конвретаза
Мощный анафилатоксин
Хемотаксис
Активация клеток
Провоспалительный
Протромботический
C3bi
CFI, CFH
C4b2a3b
терминальный
Альтернативный
путь
C5 конвертаза
Слияние путей
C5b
C6
C7
C8
Лизис клеток
Активация клеток
Провоспалительный
Протромботический
C9
C5b-9 терминальный комплекс комплемента
CFH, complement factor H;
CFI, complement factor I;
MCP, membrane cofactor protein
1. Hirt-Minkowski P et al. Nephron Clin Pract 2010;114:c219-35;
2. Barbour T et al. Nephrol Dial Transplant 2012;27:2673-85;
3. Noris M, Remuzzi G. N Engl J Med 2009;361:1676-87;
4. Yanamadala V, Friedlander RM. Trends Mol Med 2010;16:69-76

12. Мембраноатакующий комплекс
МАК
Разрушающаяся
чужеродная клетка

13. Угнетение и контроль
Естественные регуляторы комплемента
Активация комплемента
комплемента
Фактор H (CFH)(расщепляет С3bBb,
кофактор I на мембранах)
Фактор I (CFI)(сериновая протеаза,
расщепляет С3b с образованием iC3b)
MCP (CD46) (связывает C3b и C4b,
кофактор СFI)
Тромбомодулин (активирует протеин
С и TAFI, связывает C3b, кофактор I)
C3
Фактор B (CFB)
Фактор D (CFD)(расщепляет фактор В,
активируя его и образуя С3bBb)
CFH ауто-антитела
DAF (СD55) (предотвращает
образование C3bBb или усиливает его
диссоциацию)
Протектин (СD59) (связывает
С5,С6,С7,С8)
 Регулируют активацию комплемента
 Усиливают активацию комплемента,
участвуют в формировании С3  Предотвращают чрезмерную активацию
конвертазы
и повреждение собственных клеток и
органов
 СFH-ауто-антитела инактивируют
фактор Н
Noris M, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:1844–1859
Noris et al NEJM 2009 Oct 22; 361(17):1676-87
13

14. Двойная роль комплемента в развитии
иммунологического воспаления
 Слишком сильный ответ
причины воспаления и непосредственного
повреждения ткани (С5а и MAC)
 Слишком слабый ответ
отказ в очистке от поврежденных тканей или
микробов → сохраняются частички или
микробные компоненты → развиваются (ауто)
иммунные реакции

15. Польза и вред комплемента
«Свой»
Измененный «свой»
защита клеток хозяина
невоспалительное удаление
измененных клеток хозяина
Регуляторы
«Чужой»
Регуляторы
активация комплемента и удаление
инфекционных микроорганизиов
Нет регуляторов
Физиологические
условия
Патологические
условия
Нет регуляторов
или дефектные
регуляторы
Неадекватное действие
регуляторов ведет к
повреждению клеток хозяина
Поврежденный «свой»
Комплемент
Нет регуляторов
или дефектные
регуляторы
Приобретенные
регуляторы
Неэффективное удаление измененных
клеток хозяина может
вести к патологии
Измененный «свой»
Активация комплемента и
удаление инфекционных
микроорганизмов
Похожий на «своего»
Zipfel PF, Skerka C. Nature Rev Immunol. 2009.

16. Механизмы распознавания комплементом
«своего» и «чужого»
 Защитное покрытие - сиаловые кислоты, фосфолипиды и
гликосамингликан (например: гликофорин-сиаловые кислоты на
эритроцитах, гепарансульфат на эндотелиальных клетках)
H
B
C3b
C3b
#3
#1
#2
#3
#1
#2
Неактивная поверхность
Активная поверхность
«Свой»’
«Чужой»’

17. Защита «своего» (неактивированная
поверхность)
1)
B
2)
Фактор H
FH
I
3)
1. ингибирует фактор B
2.ускоряет распад C3bBb
3.кофактор фактора I в
расщеплении C3b до iC3b
4. ингибирование фагоцитоза и
уничтожение MAC
Полианионы
(GAGs, сиаловая кислота, фосфолипиды)
Потеря защиты → атака против собственных тканей (врожденная аутореактивность)
C3
Амплификация
B
D
C1q
MAC
Цель
MAC, membrane attack complex; GAG, glycosaminoglycan

18. Механизмы распознавания комплементом
«своего» и «чужого»
 Мембранные регуляторы активации комплемента
–
CR1 (CD35)
–
MCP (CD46)
–
DAF (CD55)
–
Protectin (MAC inhibitor, CD59)
I
Bb
C9
C6 C7
iC3b
C3b
C3b
C5b
C8
CR1, рецептор комплемента тип 1;
MCP, мембранный кофакторный протеин;
DAF, комплементзависимый стимулятор гемолиза;
MAC, мембраноатакующий комплекс
CD46
(MCP)
CD35
(CR1)
CD55
(DAF)
CD59

19. Система комплемента
Классический путь
Бактериальные
инфекции
MПГН
аГУС
СКВ
Ag-Ab, CRP
Neisseria meningitidis
C4bp
C1q
C1rs
C4, C2
Альтернативный путь
H
C3
D, P
C3bBb
C3b,B
C4b2a
Микробы
C1 INH
MASP1, 2, 3
DAF
DAF, CR1
H
HАО
MBL
Микробы
Бактериальные
инфекции
Лектиновый путь
ПНГ
CD59
НАО: наследственный ангионевротический отек
; DAF, delay-accelerating factor;
MPGN, membranoproliferative glomerulonephritis; aHUS, atypical haemolytic
uraemic syndrome; HAE, hereditary angio-oedema;
PNH, paroxysmal nocturnal haemoglobinuria
C3b
C3bi
CR3
+ I
Бактериальные инфекции
C5
C6
C7
Neisseria meningitidis
C8
C9
Лизис

20. Потеря контроля
→ врожденная аутореактивность
→ наследственный ангионевротический отек
Factor H (N-terminus) → DDD (MПГН2), парциальная липодистрофия,
C1-INH
возрастная макулярная дегенерация
Factor H (C-terminus)
Factor I
CD46 (MCP)
CD59 CD55
→ aГУС
→ aГУС
→ aГУС
→ ПНГ
Дефект любого из этих механизмов приводит к хронической
неконтролируемой активации комплемента
HAE, hereditary angio-oedema; DDD, dense deposit disease; MPGN, membranoproliferative
glomerulonephritis; AMD, age-related macular degeneration; aHUS, atypical haemolytic uraemic
syndrome; MCP, membrane cofactor protein; PNH, paroxysmal nocturnal haemoglobinuria

21. Другие заболевания, связанные с активацией комплемента
 Болезнь холодовой агглютинации
– IgM антитела против эритроцитов
 Катастрофический антифосфолипидный синдром
– Антифосфолипидные антитела
– Тромботическая окклюзия мелких сосудов, органная недостаточность,
некрозы
 Миастения гравис
– IgG антитела против ацетилхолинрецепторов (AChRs)
 Мультифокальная моторная нейропатия
– IgM антитела к GM1 ганглиозиду
– Приводит к блоку в нижних двигательный нейронах
 Зрительный нейромиелит (Девич синдром)
– Аутоиммунное повреждение зрительных нервов и спинного мозга
 Дерматомиозит
– Микроангиопатия в перифасцикулярных участках мышц и кожи

23. Дисрегуляция активации комплемента:
STEC-ГУС, аГУС и ТТП
Болезн
ь
Причина
Эффект
STECГУС
Stx
Экспресс
ия Рселектин
а
аГУС
Мутации
генов
Антитела к
CFH
Нарушен
ие
регуляци
и
комплем
ента
ТТП
Дефицит
ADAMTS
13
Мультим
еры vWF
Активация
комплемента
Микротромбы
Marina Noris, Federica Mescia and Giuseppe Remuzzi Nat Rev Nephrol, 2012

24. Болезнь Альцгеймера
Инсульт
Шизофрения
Эпилепсия
Инфекции
Сепсис, ССВО
Возрастная макулярная
дегенерация
Глаукома
Ишемия/реперфузия
Псориаз
Диабетическая ретинопатия
Миастения Гравис
СКВ
Астма, Аллергия
РДС, Муковисцидоз
ПНГ
Инфаркт миокарда
Наследственная ангиоедема
аГУС и ГУС
МПГН II
Люпус нефрит
Рассеянный склероз
Травма
Синдрома капиллярной
утечки
Ожирение, Диабет
Рак
Отторжение трансплантата
Болезнь Крона
Ревматоидный артрит
Атеросклероз
Васкулиты
Потеря плода Реакция биоматериалов (ГД, импланты...)

25. Экулизумаб
Единственный препарат группы
комплемент-ингибирующих
антител, зарегистрированный
для лечения аГУС, ПНГ

26. Подходы целевого подавления комплемента на
различных поверхностях
Ricklin and Lambris 2007 ; Monk et al. 2007; Qu et al. 2009 ;
Woodruff et al. 2011 ; Recknagel et al. 2012; Schmidt et al. 2012; D. Ricklin and J.D. Lambris 2012

27. Название
Разрабатываемые
ингибитора (компания)
Стадия разработки
комплемент-модулирующие агенты
Механизм действия
Fab фрагмент моноклональных антител
против фактора D
Фаза Ib/II при AMD
Связывание регуляторного домена CFH и
части CR2, которая связывает C3b, тем
самым обеспечивая доставку СFH к сайтам
Фаза I при ПНГ
Антагонист к рецептору С5а
Фаза Ib/IIa при РА
Антагонист к рецептору С5а
Фаза II при ANCA –
ассоциированных выскулитах с
поражением почек
Рекомбинантные человеческие
миниантитела против С5
Преклиническая
NNC 0151-0000-0000 (Novo
Nordics)
Антитела к рецептору С5
Фаза I при СКВ
Фаза II при РА
Recombinant CFH (Taligen
Therapeutics/Optherion)
Восстанавливает/потенцирует
действие эндогенного CFH
Преклиническая
CFH from human plasma
(LFB)
Восстанавливает/потенцирует
действие эндогенного CFH
Преклиническая
FCFD4514S (Genentech)
CR2-fH (TT30) (Taligen
Therapeutics/Alexion)
PMX53 (Promcs/Cephalon)
CCX168 (ChemoCentryx)
Mubodina (ADIENNE)
Marina Noris, Federica Mescia and Giuseppe Remuzzi Nat Rev Nephrol, 2012

28. Примеры дисрегуляции комплемента, связанных с
различными требования к медикаментозной терапии
Системная
Локальная
Острая
Сепсис
Отторжение
трансплантата
Хроническая
ПНГ
ВМД

29. Заключение
 Активация комплемента при многих заболеваниях является
нормальным физиологическим ответом
 Есть очень мало заболеваний при которых комплемент не активирован
 Активация комплемента может быть патогенной, когда имеется стойкое
нарушение регуляции
 Существует мало обоснований торможения комплемента в ситуациях,
когда активация является частью процесса разрешения заболевания
 Комплемент должен находиться под постоянным контролем, поскольку
он всегда активирован и обладает деструктивной силой

30. Q&A