O documento fornece informações sobre duas doenças autoimunes do fígado: 1) A Colangite Esclerosante Primária (CEP) acomete principalmente homens e tem idade média de diagnóstico de 40 anos. 2) A Colangite Biliar Primária (CBP) afeta predominantemente mulheres com idade média de 46 anos. Ambas as doenças causam colestase e são tratadas principalmente com ácido ursodesoxicólico.

1. CEP e CBP
Brasília
2021
Liliana Mendes

2. • Sem conflitos de interesse para administrar esta aula

3. COLANGITE
ESCLEROSANTE PRIMÁRIA
(CEP)

5. CEP
• AUTOIMUNE
• Homens 2:1
• Média de 40 anos
Digestive diseases and sciences, v. 64, n. 3, p. 632-642, 2019.
Journal of hepatology, v. 67, n. 6, p. 1298-1323, 2017

6. Medicina [recurso eletrônico] : égide do bem-estar populacional / Organizador Benedito
Rodrigues da Silva Neto. – Ponta Grossa, PR: Atena, 2020.
DISTRIBUIÇÃO QUANTO AO SEXO - CEP
28%
(5 pacientes)
72%
(13 pacientes)
Feminino
Masculino
N:18

7. Medicina [recurso eletrônico] : égide do bem-estar populacional / Organizador
Benedito Rodrigues da Silva Neto. – Ponta Grossa, PR: Atena, 2020.
IDADE AO DIAGNÓSTICO - CEP
N:18 – idade média dee 26 anos

8. QUADRO CLÍNICO - CEP
• ASSINTOMÁTICO = até 40-50%
• Desconforto no quadrante superior direto (HD)
• Fadiga
• Prurido
• Perda ponderal
• Icterícia = incomum na apresentação
• Exame físico:
hepatomegalia, esplenomegalia, hipertensão portal
Digestive diseases and sciences, v. 64, n. 3, p. 632-642, 2019.
Journal of hepatology, v. 67, n. 6, p. 1298-1323, 2017

9. SINAIS E SINTOMAS INICIAIS - CEP
Medicina [recurso eletrônico] : égide do bem-estar populacional / Organizador
Benedito Rodrigues da Silva Neto. – Ponta Grossa, PR: Atena, 2020.
N:18

10. Locais de acometimento - CEP
• N: 18
13 = CEP clássica,
2 com CEP de pequenos ductos.
 3 com CEP e HAI
Na CEP de pequenos ductos a biópsia hepática é fundamental para o
diagnostico e também esta pode esclarecer concomitância de doenças
hepáticas autoimunes que necessitam de abordagem diferente do uso
de AUDC isolado
BOONSTRA, Kirsten et al. Population‐based epidemiology, malignancy risk, and
outcome of primary sclerosing cholangitis. Hepatology, v. 58, n. 6, p. 2045-2055,
2013.

11. PANCREATITE AI, Colangite por IgG-4 e CEP
• estenose do ducto pancreático + aumento focal ou generalizado do
pâncreas + níveis séricos ↑ de IgG4
• Infiltrado linfoplasmocitário na biópsia
• Resposta à terapia com corticoesteroides
• As estenoses são similares às da CEP
• Anormalidades pancreáticas nem sempre são encontradas, sugerindo
a melhor descrição pelo termo Colangite associada à IgG4

12. 60 - 80%  Presença de DII
80% - RCU
10% - DC
10% - Colite indeterminada
CEP e DII
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Benedito Rodrigues da Silva Neto. – Ponta Grossa, PR: Atena, 2020.
No portador de CEP, indica-se a colonoscopia anual, mesmo que
assintomático devido à concomitante presença de DII associada
Doença intestinal inflamatória aconteceu em 61% = n18

13. DIAGNÓSTICO - CEP
• Os critérios diagnósticos de CEP: nível sérico aumentado de FA
persistente por mais de 6 meses, achados colangiográficos típicos de
estenoses e dilatações do ducto biliar e exclusão de causas de
colangite esclerosante secundária
• Bioquímica: marcadores de colestase
oElevação de FOSFATASE ALCALINA
TRANSAMINASES (média 2-3x)
Bilirrubinas normais na maioria dos pacientes

14. • Autoanticorpos: Não têm papel na rotina diagnóstica da CEP
oP ANCA (Anticorpo antineutrofilo citoplasmático perinuclear)
inespecífico, mas pode se associar à envolvimento colônico
oFAN - inespecífico
DIAGNÓSTICO - CEP
p-ANCA são encontrados em 70% dos pacientes com Colite
Ulcerativa e em 20% dos pacientes com doença de Crohn.

15. IMAGEM - CEP
• CPRE procedimento invasivo, complicações associadas (Pancreatite,
Colangite)
• ColangioRM: método diagnóstico de escolhe na suspeita
N:18
CPRM foi realizada em 11 pacientes e a CPRE, em 4 pacientes.
A CPRE atualmente não é preconizada para diagnóstico por ser
invasiva e oferecer riscos de iatrogenia mas no passado, com o
alto custo da CPRM, era o exame padrão disponível para o
diagnóstico de CEP.
Os pacientes que realizaram a CPRE tiveram seus diagnósticos
na década de 90.
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16. IMAGEM - CEP
• USG abdominal
• TC abdome
Podem visualizar :
- espessamento da parede dos ductos com
aumento da captação de contraste,
- dilatação sacular dos ductos intra-
hepáticos,
- presença de hipertensão portal e
- identificar lesões em massa.
Linfadenopatias são comuns na CEP

17. DIAGNÓSTICO - CEP
• Colestase + Alteração de ductos bilares (imagem)
ColangioRM S: 85% / E: 87%.
CPRE S: 89% / E: 80%
Estreitamentos multifocais / Dilatações
segmentares
N:18
ColangioRM
11 pacientes
CPRE
4 pacientes
Biópsia hepática
7 pacientes.
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18. BIÓPSIA CEP – ACHADOS TÍPICOS
• Fibrose periductal concêntrica (“casca de cebola”) – incomum
• É essencial na CEP de pequenos ductos
• Importante na avaliação de possível síndrome Overlap

19. • Ácido Ursodesoxicólico (UDCA) (17 – 23 mg/kg/dia)
• Em uso de UDCA, normalização ou redução significativa dos níveis
séricos de FAL sugerem melhor prognóstico. Não há evidência que
suporte descontinuar seu uso na ausência de resposta, exceto
quando a progressão for possivelmente relacionada à droga.
• Não há evidência que o UDCA reduza risco de Ca de colon ou vesícula
biliar nos pacientes com CEP
• N18 = 4 foram transplantados e dois deles após 2 e 3 meses,
respectivamente, do diagnóstico e, portanto foram diagnosticados
tardiamente, o que explica mais sintomas.
TRATAMENTO - CEP

20. TRATAMENTO - CEP
• Imunossupressão (corticoides isolados ou com AZA) nos casos de CEP
em overlapping com HAI e quando CEP associada à IgG-4
• Gravidez UDCA pode ser utilizado após primeiro trimestre e é bem
tolerado na doença compensada, mas há risco de parto prematuro.

21. TRATAMENTO ENDOSCÓPICO - CEP
• CEP + estenoses dominantes
• Estenose dominante: Diâmetro < 1,5cm no ducto comum ou < 1mm
no ducto hepático
• Coleta de amostras (citologia por escova e/ou biópsia endobiliar) é
recomendada → excluir Colangiocarcinoma
• Dilatação endoscópica com balão => CEP sintomática com estenose
dominante. Stent não é recomendado (risco de colangite)

22. SCREENING DE NEOPLASIA - CEP
• colangioRM ao menos anualmente, medida de CA 19-9 na suspeita
de ColangioCa (clínica + laboratório). CPRE com citologia por
escovação ou biopsia para estabelecer o Dx
• CEP + RCU - Colonoscopia: a cada 1 a 2 anos a partir do Dx. Rastreio
semelhante para Doença de Crohn.
• PROGNÓSTICO: A CEP caracteriza-se por maior possibilidade de
evoluir, apesar do uso de AUDC, em doses maiores que as habituais
usadas na CBP, entre 17 a 23mg/kg/dia.

23. COLANGITE BILIAR
PRIMÁRIA (CBP)

24. CBP
• Doença autoimune colestática do fígado
• Afeta predominantemente mulheres (média de 50 anos)
• Fatores imunogênicos, dano imunomediado do epitélio biliar →
colestase, ductopenia e fibrose progressiva
• As estimativas variam entre 19 e 402 casos de CBP por milhão de
habitantes (SELMI C, et al., 2011). N:14
IDADE MÉDIA 46 ANOS
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Benedito Rodrigues da Silva Neto. – Ponta Grossa, PR: Atena, 2020.

25. SINTOMAS - CBP
• ASSINTOMÁTICOS
• Prurido
• SINDROME SICCA
• Desconforto abdominal
• Fadiga
• Icterícia
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Benedito Rodrigues da Silva Neto. – Ponta Grossa, PR: Atena, 2020.
N:14

26. DIAGNÓSTICO - CBP
• Exame Físico:
oPesquisar hepato e/ou esplenomegalia
oSinais de doença hepática avançada (icterícia, xantelasma, xantomas,
eritema palmar, rash provocadas por coceira)

27. DIAGNÓSTICO - CBP critérios da AASLD / EASL
• Diagnóstico - ao menos 2 dos seguintes:
oElevação mantida da FAL (>1,5X )
oPresença de AMA ou outros anticorpos específicos: FAN positivo
característico de CBP (padrões nucleares tipo membrana nuclear e
nuclear pontilhado com pontos isolados), sp100 ou gp210 (se AMA
negativo)
oBiópsia hepática demonstrando colangite destrutiva não-supurativa e
destruição de ductos biliares interlobulares

28. AMA é altamente específico para CBP detectado em 90-
95% dos pacientes e menos de 1% dos controles não
doentes (YOUNOSSI, 2019; LLEO, 2017),
Indivíduos com AMA positivo, podem desenvolver a doença
mesmo se assintomáticos (CHACAROLLI et al, 2019)
(LLEO et al, 2017)
CHACAROLLI, Camila Francisca Tavares et al. Protocolo Clínico e Diretrizes
Terapêuticas Colangite Biliar Primária. Ministério da Saúde, 2019.
DIAGNÓSTICO - CBP
LLEO, A. et al. Primary biliary cholangitis: a comprehensive overview. Hepatol Int
11 (6): 485–499. 2017.

29. DIAGNÓSTICO - CBP
• Testar Anti-M2 se AMA for não reagente ou titulação < 1:80 ou se o
padrão não for típico
• Testar FAN e seu padrão (pontilhado nuclear – sp100 ou envelope
nuclear – gp 210) por imunofluorescência em células HEp-2 ou por
immunoblotting e ELISA pode ser necessário quando AMA negativo
para testar FANs específicos para CBP
• Biópsia: AMA negativo e/ou suspeita de doença hepática associada

30. DIAGNÓSTICO - CBP
• ULTRASSONOGRAFIA DE ABDOME
oRecomendado como primeira técnica de imagem para excluir
obstrução por causas mecânicas
SE normal = colestase intra-hepática é provável
= progredir com investigação para obstrução extra-hepática

31. • “Lesões floridas”
• Infiltrado predominante de
Linfócitos T, com alguns B,
macrófagos e eosinófilos;
• Granulomas epitelioides;
• Progressão → Ductopenia,
inflamação e depósito de
colágeno.
HISTOLOGIA-CBP

32. Acido ursodeoxicólico
• Todo paciente com CBP e ↑ FAL
devem receber UDCA 15
mg/kg/dia;
• Se o uso de quelantes de ácidos
biliares for necessário para
prurido, UDCA deve ser
administrado 4 horas antes
• Resposta terapêutica deve ser
avaliada após o 1 ano de
tratamento
EASL Clinical Practice Guidelines: The diagnosis and
management of patients with primary biliary cholangitis. J
Hepatol. 2017 Jul;67(1):145-172.
complicações de hipertensão portal
e falência hepática (MELD)
Prurido intratável e colangite
recorrente refratária são prioridades
TRANSPLANTE HEPÁTICO
TRATAMENTO - CBP

33. RESPOSTA AO TRATAMENTO - CBP
N:14 com o AUDC
Resposta: 13 pacientes
Não resposta: 1 paciente
(necessidade de
transplante hepático apesar
do uso de fibrato)
NÃO RESPOSTA OU
INTOLERÂNCIA AO UDCA:
ácido obeticólico (OCA),
O AUDC + com fibratos
Arq. Gastroenterol., São Paulo , v. 56, n. 2, p. 232-241, June 2019

34. PRURIDO na colestase
• Frequente na CBP e CEP, reduz com a progressão para cirrose
1º linha: Colestiramina (4-16 g/dia);
2º linha: Rifampicina (150-600 mg/dia),
3º linha: Naltrexona (12,5-50 mg/dia) e
4º linha: Sertralina (50-100 mg/dia);
• Prurido refratário: quando na falha em vigência das doses máximas
Fibratos podem ser utilizados

35. FADIGA
• Fadiga é mais comum na CBP
• Excluir depressão, anemia, hipotireoidismo e causa medicamentosa
• Não há um tratamento aprovado e remissão após Tx é incerta
• Estimular sono, apoio psicológico
HIPERCOLESTEROLEMIA
• Hiperlipidemia é frequente na colestase, especialmente CBP
• Estatinas são seguras e eficazes para hiperlipidemia na colestase

36. OSTEOPOROSE E OSTEOPENIA
• DMO – fratura espontânea, uso crônico de coticoides, dx de CBP e CEP na
avaliação para Tx ou após Tx e na cirrose avançada ou colestase
independente da etiologia, com fator adicionar para perda óssea
• Repetir a cada 2 a 3 anos em pacientes com perda óssea no primeiro teste.
Reavaliação anual quando cirrose avançada, após Tx ou quando altas doses
de cortoicoides
• Escore WHO FRAX para doença autoimune colestática e HAI com
corticoterapia > 3 meses
• Suplementação de Ca (1-1,5 g/dia) e Vit D (400-800 UI/dia) em pacientes
com baixo risco de fraturas, associados à bifosfonados quando risco
moderado à alto

38. DETALHAMENTO DO CASO
Paciente, sexo feminino, 55 anos, natural e procedente do Distrito Federal (DF) procurou
atendimento em serviço especializado em Hepatologia em Brasília (DF) devido à persistência de
alterações das enzimas hepáticas em exames de rotina. Relatou que, há 5 anos, buscou investigar
as alterações enzimáticas, recebendo diagnóstico de Lesão Hepática Induzida Por Fármacos (LHIF
ou DILI), com alta.
Na consulta, informou que irmã, tia e avó possuem colangite de origem genética. Negou prurido,
astenia e insônia. Referiu dislipidemia, em uso de rosuvastatina 5mg há 4 anos. Negou Diabetes
Melitus (DM), Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS), tireoidopatia, hemotransfusões, tabagismo,
drogas e passou a evitar o uso de analgésicos. Relatava acompanhamento com médico
ortomolecular há 9 anos, fazendo uso de fórmulas: Pancreatina, Vanádio, Glicosamina, Co-Q10,
Dehidroepiandrosterona (DHEA), Manaquinina, Boro, Addera e Cranberry. Relatou a suspensão do
uso de fórmulas, Sertralina e Nicotinamida há 3 meses da primeira consulta.

39. Paciente apresentava bom estado geral, lúcida, orientada, afebril, corada,
anictérica, hidratada, 59 kg, 1,60 m, pressão arterial de 130/80 mmHg,
frequência cardíaca 75 bpm e saturação de oxigênio 97%. Exame físico
cardiopulmonar sem alterações. Abdômen apresentava configuração normal,
sem circulação colateral visível, sem sinais de ascite e ausência
hepatoesplenomegalia. Ruídos hidroaéreos normais. Não se observavam
telangiectasias, xantomas, eritema palmar ou outros sinais de hepatopatia
crônica.
Foram solicitados exames laboratoriais: Transaminase Glutâmico-
Oxalacética (TGO) 83 UI/mL (valor de referência 34 UI/ml); Transaminase
Glutâmico-Pirúvico (TGP) 118 UI/mL (valor de referência 49 UI/ml); Fosfatase
Alcalina (FA) 277 UI/ml (valor de referência 116 UI/ml); Gama Glutamil
Transferase (GGT) 310 UI/ml (valor de referência 38 UI/ml); Anticorpos Anti-
Mitocôndria (AMA) 1:40; Anticorpos ANTI-LKM1 negativo; Anticorpo Anti-
Músculo liso (AAML) negativo; Fator Antinuclear (FAN) 1:160 citoplasmático
reticulado; Glicose-6-Fosfato Desidrogenase (G6PD) 7.2 U/g; Proteína alfa-1-
antitripsina (A1AT) 139 mg/dL; Colesterol 242 mg/dL; Triglicerídeos 53 mg/dL;
Lipoproteínas de baixa densidade (LDL) 159 mg/dL; Lipoproteínas de alta
densidade (HDL) 70 mg/dL. Demais exames laboratoriais sem alterações

40. Foi realizado biópsia hepática percutânea que
demonstrou infiltrado linfoplasmocitário portal focal e
discreto, sinusoidal moderado (linfócitos, eosinófilos e
ocasionais plasmócitos); infiltrado linfoplasmocitário em
ductos biliares septais; observou-se ausência de
rarefação de ductos em tríades portais e placa limitante
íntegra; CD68+ em células de kupffer e no infiltrado
inflamatório portal e sinusoidal; CD 45+ células
inflamatórias sinusoidais, portais e intrabiliares septais;
CD138+ ocasional células inflamatórias portais e
intrabiliares septais. Estas alterações são sugestivas de
cirrose biliar primária no estádio 1, de acordo com a
classificação de Peter Scheuer (Figura 1)
Figura 1. Biópsia hepática
1A. Espaço porta
septal com infiltrado e
fibrose pericanalicular
1B. Maior aumento do
ducto septal circundado por
fibrose e infiltrado
inflamatório que penetra por
vezes no epitélio glandular
ocasionalmente vacuolado

41. Foi realizado tratamento para CBP com Ácido
Ursodesoxicólico 300 mg 3x/dia (15mg/kg/dia).
Paciente retorna em 2 meses, assintomática,
TGO 29 U/L; TGP 25 U/L; FA 161 UI/ml; GGT
82 UI/ml; AMA 1:80; FAN negativo e colesterol
em níveis normais sem uso adicional de outros
hipolipemiantes e sem ajuste de dose.
Após 12 meses de tratamento as bilirrubinas
totais eram 0.42 mg/dL e eram as
transaminases e FA dentro dos valores de
referência. (Figura 2)
Figura 2. Curva de transaminases após início do
tratamento com ácido ursodesoxicólico

42. Obrigado!!!
mendesliliana2@gmail.com