Fisiopatologia do câncer colorretal

1. CÂNCER COLORRETAL
PROF. DR. LUÍS H. SALVADOR
MARÇO/2023

2. CCR – Oncogenética
• Gene:
• Expressão gênica tecidual normal  Tecido normal  Morfologia / Fisiologia;
• Expressão aberrante  Carcinogênese.

3. CCR – Oncogenética
• Desenvolvimento tumoral – carcinogênese:
• Multiplicação celular;
• Angiogênese;
• Disseminação.

4. CCR – Oncogenética
• Desenvolvimento tumoral:
• Oncogenes – estímulo à divisão celular;
• Genes supressores tumorais – inibem a divisão celular.
• São genes expressos na função fisiológica normal, regulando a
atividade proliferativa celular;
• Câncer – distúrbio proliferativo descontrolado.

6. CCR – Oncogenética
• Ângiogênese:
• Garantir o aporte ao tecido neoplásico;
• Expressão de genes  proteínas  Angiogênese
• bFGF – Fator de crescimento fibrobástico básico;
• VEGF – Fator de crescimento endothelial vascular;
• COX – 2 (ciclo-oxigenase 2).

7. CCR – Oncogenética
• Capacidade de invasão tecidual – Metastatização:
• Local (contiguidade) ou disseminada (vasos linfáticos ou venosos);
• Capacidade de metastatização  varia de acordo com a quantidade de
proteínas específicas.
• Metastatização
Migração tecidual.
Protease (digestão da membrana celular).

8. CCR – Oncogenética
• CA colorretal:
• A partir de pólipos da mucosa colonica, benignos e não invasivos;
• ADENOMAS.

10. CCR – Oncogenética
• Pólipos:
• Alteração da dinâmica proliferativa em relação à mucosa normal;
• > n° de mitoses nas zonas 1 e 2;
• < n° de apoptosis na superfície epitelial.
• Pólipos – acúmulo de células na
superfície mucosa

11. CCR – Oncogenética
• Colonócito – ciclo de vida normal  5 dias;
• Célula tronco tumoral (cancer stem cell);
• Situada na base da cripta;
• Ciclo de vida longo (anos);
• 1% do total de células das criptas;
• Células progenitoras – enterócito / entero-endócrina / caliciformes
• Acúmulo de mutações.

12. CCR – Oncogenética
• QT convencional  morte celular de células com grande atividade
mitótica.  colonócitos.
• Redução do tamanho do tumor;
• Cura? Não!!
• A célula tronco preserva a mutação!
• QT dirigida para as células tronco.

13. CCR – Oncogenética
• Carcinogênese por erro de replicação: RER+
• Características peculiares;
• Pesquisa de instabilidade de microssatélites;
• Microssatélites:
• Conceito;
• Impressões digitais do código genético – teste de paternidade.

14. CCR – Oncogenética
• Instabilidade de microssatélites (IMS)
• Predomínio no colon direito;
• < ou = à 40 anos;
• Tumores múltiplos são mais frequentes;
• Componente mucinoso;
• Pior diferenciação;
• Melhor sobrevida.
• IMS – base do cancer colorretal hereditário não polipóide
• IMS no Ca colorretal hereditário? 10 a 15 %
• Ca de reto – 2% dos casos de IMS.

15. CCR – Oncogenética
• Pesquisa de microssatélites:
• Comparação do DNA do tumor com o DNA de amostra sanguínea do paciente;
• Expressão dos microssatélites são diferentes;
• O DNA é instável
• Erros de replicação  corrigidos pelos genes de reparo. (MMR)
• Instabilidade microssatélite  < MMR  RER+

16. EPIDEMIOLOGIA
• “Colorectal cancer (CRC) In global terms, it is the third most commonly
diagnosed neoplasm in men and the second in women”
• “In 2018, according to the World Health Organization (WHO), 1.8 million
people were diagnosed and 861,000 died. Specifically regarding RC, ∼ 43,340
patients are diagnosed annually in the United States of America.”

17. • 2023 – 2° tumor mais frequente no sexo masculine e feminino;
• Estimativa de novos casos:
• Brasil – 45.630
• Alagoas - 430
EPIDEMIOLOGIA

20. FATORES DE RISCO:
• Idade:
• Média de idade: 68 anos para homens / 65 anos para mulheres;
• Pico é na 7° década de vida.
• > expectativa de vida  > incidência de CCR.

21. FATORES DE RISCO:
• Gênero:
• Masculino > feminino  Incidência e mortalidade;
• Etnia:
• Negros;
• Judeus Ashkenazi  mutação no gene 11307 KAPL (6%)
• Italianos
• BR: < incidência (ancestrais europeus);
• ARG: > incidência (ancestrais europeus);
• Japoneses
• BR : > incidência (ancestrais europeus).

22. • PAF
• Mutação no gene APC;
• < 1% dos casos de CCR;
• Doença autossômica dominante;
• Até os 45 anos; 90 % dos indivíduos apresentarão CCR  colonoscopia
profilática;
• Variantes – Síndrome de Gardner; Síndrome de Turcot
FATORES DE RISCO:

23. • CCR hereditário não polipoide
• Doença autossômica dominante;
• Síndrome de Lynch;
• Perda de genes de reparo
(hMLH1 / hMSH2 / hMSHGPMS2)
• Idade precoce;
• Proximal ao ângulo esplênico;
• Relação adenoma:carcinoma  1:1
(30:1 na população geral)
FATORES DE RISCO:

24. FATORES DE RISCO
• Dieta: Fibras
• Proteção – Propriedades anticarcinogênese?
• Absorve e dilui compostos nocivos;
• Micronutrientes:
• Vit. A / Vit. E / Vit. C / Caroteno
• Gorduras:
• > gordura
• > bile
• > DIACILGLICEROL  replicação celular.

25. FATORES DE RISCO
• Cálcio:
• Aparentemente protetor;
• Redução da resposta proliferativa celular;
• Suplementação para proteção do CCR ? Efeito modesto;
Antioxidantes:
• Retinoides / Selênio / ...
• Neutralizar radicais livres;
• Dificuldade de comprovação científica.

26. FATORES DE RISCO
• Álcool:
• > 30 g / dia  risco CCR;
• 2 x ou 3 x da população que não consome;
• Deficiência de folato.
• DM+:
• Metanálise: 2.5 milhões de pessoas;
• Risco relativo : > 30%
• Hiperinsulinemia:
• > Fatores de crescimento (IGF-1/IGFBP-3)
• DM II / DM I

27. • Tabagismo:
• Metanálise: 106 estudos
• RR: 1.25
• Doença inflamatória intestinal:
• RCUI - > 5 a 15% do risco de CCR;
• Elevação da Proteína C reativa;
• Obesidade:
• RR 1,5
• Ainda sem total elucidação.
FATORES DE RISCO

28. APRESENTAÇÃO CLÍNICA
• Sinais e sintomas:
• Sangue nas fezes;
• Dor abdominal;
• Dor ao evacuar;
• Diarreia / Constipação;
• Distensão abdominal;
• Perda de ponderal inexplicável.
• Sintomas – Doença já instalada e com certo grau de evolução.

29. PREVENÇÃO:
• Prevenção primária:
• Atividade física;
• Dieta rica em frutas / vegetais;
• Abstenção ao tabagismo / etilismo.
• Prevenção secundária:
• Colonoscopia > 45 anos.

30. • Correlação familiar – 20 a 30% dos casos (CCR Familial);
• Gene relacionado ao câncer - < 5%;
CURIOSIDADE:

31. Câncer Colorretal Hereditário: <5%
• Idade precoce;
• Lesão sincrônica ou metacrônica;
• Neoplasia em múltiplos órgãos;
• PAF e Lynch(CCR hereditário não polipóide).

32. ESTADIAMENTO:

40. CONDUTA CIRÚRGICA:
• Ressecabilidade;
• Operabilidade;
• Ressecção – R0/R1/R2;
• Citorredução – Debulking tumoral.

42. QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE:
• Drogas :
• 5 – FU
• LV
• OXALIPLATINA
• CAPECITABINA

44. VAMOS FALAR DE CÂNCER DE RETO:

48. INTRODUÇÃO:

49. • Possibilidades terapêuticas:
• Lesão pequena e superficial – Excisão local;
• Tumores em reto alto e reto médio – Ressecção anterior baixa (RAB);
• Tumores em reto baixo - < 5 cm da borda anal;
• Desafio (controle tumoral x preservação esfincteriana);
• Padrão ouro – Ressecção abdominoperineal do reto (RAPR);
• Colostomia definitiva , disfunções urinárias e sexuais;
• Neoadjuvância – RAPRRAB, Excisão local , W&W.
INTRODUÇÃO:

50. • Neoadjuvância:
• T3, T4;
• T1 ou T2 com N+;
• Reto baixo – Aumenta a possibilidade de cirurgia de poupadora de esfíncter;
• Resposta patológica completa:
• 15 – 40% dos pacientes;
• Recorrência local aproximadamente zero;
• Sobrevida em 5 anos > 95%
INTRODUÇÃO:

51. • Ausência de células neoplásicas - a cirurgia é necessária ?
• Morbi/mortalidade perioperatória;
• Colostomia definitiva;
• “Overtreatment”?

53. • Habr – Gama et al. -> Watch and Wait
• Resposta clínica completa à QRT neoadjuvante:
• Ausência de doença mensurável;
• TR, anuscopia, colonoscopia, exame de imagem e CEA.

55. • Habr – Gama et al. -> Watch and Wait
• Resposta clínica completa:
• Após QRT neoadjuvante;
• Ausência de doença mensurável;
• TR, anuscopia, colonoscopia, exame de imagem e CEA.
• Sobrevida em 5 anos:
• Global: 100%
• Livre de doença: 93%

56. • 53 Pacientes:
• 17 – gênero masculino (32%)
• 36 – gênero feminino (68%)
• Média de idade : 60 anos.
CASUÍSTICA – HUPAA (2019-2021)

60. • Possuíam metástase à distância no momento do diagnóstico 22,64 %
(12/53) dos pacientes;
CASUÍSTICA – HUPAA (2019-2021)

62. • 36 pacientes submetidos a neoadjuvância.
• 11 pacientes com RCC
• 8 Regrowth
• 3 Remissão sustentada
CASUÍSTICA – HUPAA (2019-2021)

63. • Gênero feminino X gênero masculino (68% x 32%), contrastando com
os índices globais;
• “Fatores podem contribuir para as variações globais nas taxas de
incidência, por exemplo as diferentes prevalências de fatores de risco
para CR e metodologias de rastreamento distintas”.
DISCUSSÃO:

64. • 2.400 indivíduos do gênero masculino representando as várias
regiões do país, observa-se que cerca de 37% com até 39 anos, e 20%,
com 40 ou mais, admitem procurar atendimento médico somente
quando se sentem mal. Esses números sobem, respectivamente, para
47% e 28% para aqueles que dependem do SUS.
CASUÍSTICA – HUPAA (2019-2021)

65. • Média da duração dos sintomas até o diagnóstico: 3,5 meses (14
semanas);
• Estudo: 10 meses.
CASUÍSTICA – HUPAA (2019-2021)

66. • Identificou-se ‘regrowth’ do tumor em oito dos 11 pacientes (72,7%).
O estudo de Chadi et al. sugere que o critério de estadiamento T
elevado é fator importante para maior risco de ‘regrowth’;
CASUÍSTICA – HUPAA (2019-2021)

67. VALE A PENA??

68. TRATAMENTO DO CÂNCER DO RETO: VER PARA CRER
(WATCH AND WAIT), VALE A PENA?