Анемія та недоношені-незрілі новонароджені: сучасний підхід до діагностики, профілактичні заходи та корекція
1. Анемія та недоношені-незрілі новонароджені:
сучасний підхід до діагностики, профілактичні
заходи та корекція
Edward F. Bell
Університет штату Айова
edward-bell@uiowa.edu
Київ, 6 березня 2013
2. Переливати кров чи не
переливати?
¡ За якого рівня гемоглобіну Ви б робили
гемотрансфузію недоношеній дитині віком 7 тижнів,
яка народилася на 26 тижні з масою тіла 800 г?
1. Кімнатна температура, без дихальної підтримки?
2. Низьке FiO2через носову канюлю або кисневий намет?
3. Синхронізована ППВ(IMV) через ендотрахеальну трубку,
FiO2 0.50?
¡ Чи Ви робитимете гемотрансфузію тільки тоді, коли у
дитини з'являться ознаки фізіологічної компенсації
анемії?
3. План презентації
¡ Поширені причини анемії новонароджених
¡ Стратегії зменшення тяжкості анемії
¡ Трансфузія з плаценти
¡ Зменшення втрати крові при виконанні флеботомії
¡ Підтримка еритропоезу
¡ Методичні настанови щодо виконання
переливання крові
¡ У всіх методичних настановах рекомендується
зменшити частоту переливань
¡ Якими настановами нам слід керуватися?
¡ Які показники гемоглобіну є найбільш безпечними та
корисними?
4. Анемія новонародженого
¡ Фізіологічна анемія
¡ У всіх новонароджених спостерігається
зниження гемоглобіну
¡ Плоду необхідна поліцетимія для забезпечення
адекватного постачання кисню до тканин за
наявності фізіологічної гіпоксемії in utero
¡ Раннє перетискання пуповини після народження
обмежує початковий об'єм крові
¡ Протягом перших місяців життя еритроцити
гинуть швидше, ніж заміщуються завдяки
еритропоезу
5. Анемія у доношених та
недоношених новонароджених
¡ Недостатня трансфузія з плаценти
¡ Фето-материнська трансфузія
¡ Гемолітична хвороба новонароджених
¡ Rh, ABO, чи ізоімунізація мінорних/рідких груп
крові
¡ Гемоглобінопатія
¡ Фермент ЧКТ чи дефект оболонок
¡ Втрата крові під час флеботомії у пацієнта
ВІТН
6. Анемія недоношеного
новонародженого
¡ Інші фактори, які нашаровуються на
фізіологічну анемію, призводять до “анемії
недоношених”
¡ У недоношених дітей раннє перетискання
пуповини є ще більш вірогідним – невідкладна
необхідність здійснення реанімаційних заходів
¡ Втрата під час флеботомії (“кровотеча у
лабораторію”)
Фізіологічна анемія
+ раннє перетискання пуповини
+ втрати під час флеботомії
= анемії недоношених
7. Втрата крові під час флеботомії
у новонароджених з ДНМТ
Freise KJ and Widness JA, J Pharmacol Exp Ther 2010
8. Втрата крові під час флеботомії
у новонароджених з ДНМТ
¡ Кумулятивна втрата крові під час
флеботомії звичайно сягає 40-80 мл/кг та, у
багатьох дітей, перевищує об'єм крові
новонародженого
¡ ДІАГНОСТИЧНЕ ЗНЕКРОВЛЕННЯ
¡ Це єдиний найважливіший фактор, який
призводить до анемії недоношених та
найлегше коригується
9. Втрата крові під час флеботомії
у новонароджених з ДНМТ
¡ Чим відрізняється дана ситуація в Україні
від такої у США?
¡ Лабораторні дослідження виконуються не
так часто
¡ Об'єм крові потрібний для кожного
дослідження більший
¡ Загальні втрати крові під час флеботомії
можуть бути подібними (Чи це відомо?)
10. Переливання крові
недоношеним дітям
¡ Глибоко недоношені діти становлять
групу, якій виконують найбільше
трансфузій
¡ Понад 90% дітей з ДНМТ переливають
кров, багатьом - декілька разів
¡ За опублікованими даними одній дитині
роблять в середньому 3-10 переливань
¡ Хоча у США ризик, пов’язаний з
переливанням крові є дуже низьким,
небажані ефекти все ж таки трапляються
11. Ризики переливання крові
¡ Трансфузійна реакція – її зменшує належне
визначення сумісності крові
¡ Інфекції
¡ Гепатит
¡ ВІЛ
¡ Інші, серед них інфекції спричинені невідомими
патогенними мікроорганізмами
¡ Некротичний ентероколіт?
¡ У США ці ризики дуже малі; наскільки
високими вони є в Україні?
12. Стратегії уникнення трансфузії
¡ Збільшення початкового об'єму
крові
¡ Зменшення втрати крові
¡ Підтримка продукції нових
ЧКТ/еритроцитів
¡ Дотримання стандартних
методичних настанов стосовно
переливання
13. Переливання аутологічної
(плацентарної) крові
¡Збільшення трансфузії з плаценти
¡ Відкласти перетискання пуповини
¡ Здійснити масаж пуповини в
напрямку від плаценти до
новонародженого
14. Відстрочене перетискання
пуповини
¡ Відкладіть перетискання пуповини на 30-
120 секунд
¡ Це збільшує об'єм крові
¡ Покращує функції кровообігу та дихання
¡ Зменшує необхідність переливання
¡ Покращує оксигенацію головного мозку
¡ Створює додатковий фонд клітин попередників
¡ У недоношених дітей зменшує ВЧК, НЕК та
пізній сепсіс
Rabe H et al. Cochrane Database Syst Rev. 2004; 4:CD003248.
Rabe H et al. Neonatology. 2008; 93:138.
Reynolds GJ. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2008; 93:F2.
16. Перетискання чи масаж
пуповини
¡ Було показано, що відстрочене перетискання пуповини
приносить недоношеним дітям істотну користь
¡ Проте, відстрочене перетискання пуповини не було повсюдно
прийняте в акушерській практиці, почасти через те, що
недоношені новонароджені часто потребують реанімаційних
заходів.
¡ Багато акушерів та неонатологів не хочуть відкладати
реанімаційні заходи до моменту перетискання чи перерізання
пуповини через 1-2 хвилини після народження.
¡ Масаж пуповини є альтернативою відстроченому перетисканню
пуповини та може принести таку саму користь без необхідності
відкладати реанімаційні заходи.
17. Масаж пуповини
¡ Hosono S et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed.
2008; 93:F14
¡ 40 новонароджених 24-28 тижнів гестації
¡ Рандомізовано до груп раннього перетискання
пуповини або масажу пуповини
¡ Масаж знизив потребу у трансфузії
¡ Не було потреби відкладати
реанімаційні заходи
¡ Жодних небажаних ефектів
¡ Rabe H et al. Obstet Gynecol.
2011; 117:205
¡ 58 новонароджених <33 тижнів
¡ Порівняння масажу та відстроченого
перетискання
¡ Жодної різниці
18. Застороги стосовно відкладання
перетискання пуповини чи її масажу
¡ Вплив на віддалений наслідок розвитку
нервової системи
¡ Даних щодо глибоко недоношених
новонароджених, яким це має принести
найбільшу користь, дуже мало
¡ Можливо для певних груп пацієнтів ризики
вищі, наприклад, для новонароджених з
поганою серцевою функцією – об'ємне
навантаження може бути шкідливим
19. Зменшення втрати крові під час
флеботомії
¡ Було показано, що це можливо – яким
чином?
¡ Використання методів та інструментарію,
які потребують менше крові
¡ Уникайте забору надлишку крові
¡ “Ми хотіли переконатися в тому, що взяли
достатньо крові на той випадок якщо
прийдеться повторити аналіз. Не хотіли знову
колоти немовля”
¡ Призначайте тільки необхідні лабораторні
дослідження; учні мають тенденцію
призначати забагато
20. Підтримка еритропоезу
¡ Еритропоетин
¡ Незначно зменшує потребу у переливанні
крові (<1 трансфузії на дитину)
¡ Більшість трансфузій мають місце упродовж
першого тижня, коли еритропоетин менш
ефективний
¡ У Кокранівському огляді показано збільшення
ризику РН при ранньому початку
еритропоетину
¡ Не рекомендований для рутинного
застосування
¡ У певних підгрупах користь може бути більшою
за ризик, проте їх ще не визначено
21. Підтримка еритропоезу
¡ Харчування
Оптимальний еритропоез потребує
адекватного споживання
¡Заліза
¡Фолатів
¡ Вітаміну B12
¡ Вітаміну E
¡ Білку
22. Обмеження контакту з
донорами
¡ Повністю уникнути трансфузій неможливо
¡ Програми переливання крові від одного
донора можуть знизити контакт з донорами
до одного максимум 2х донорів для однієї
недоношеної дитини з анемією
¡ Сучасні середовища для зберігання
дозволяють зберігати кров із збереженням
прийнятної якості протягом 42 днів; можна
одну одиницю або її частку зберігати окремо
для забезпечення потреб у переливанні
однієї недоношеної дитини
23. Настанови щодо переливання
крові
¡ У багатьох дослідженнях було показано, що
запровадження стандартних настанов щодо
переливання крові зменшує їхню кількість
¡ Якими мають бути ці настанови?
¡ Чи здатні більш рестриктивні /обмежувальні
настанови (нижчий пороговий показник
гемоглобіну) зменшити кількість
переливань?
¡ Якщо це так, то чи є якісь шкідливі наслідки
рестриктивних настанов?
24. Настанови щодо переливання
крові
¡Що нам відомо з наявних клінічних
випробувань?
¡Два найбільші випробування:
1. Випробування Iowa
¡ Bell EF et al. Pediatrics. 2005; 115:1685.
¡ McCoy TE et al. Child Neuropsychol. 2011; 17:347.
¡ Nopoulos P et al. Arch Pediatr Adolesc Med. 2011; 165:443.
2. Випробування PINT
¡ Kirpalani H et al. J Pediatr. 2006; 149:301.
25. Порівняння випробувань Iowa та
PINT
Дизайн експерименту
Випробування Iowa Випробування PINT
Рестриктивни Без Рестриктивн Без
й обмежень ий обмежень
Центри-учасники 1 10
Кількість учасників 100 451
Призначення Випадкове Випадкове
лікування
Стратифікація Маса тіла новонародженого Маса тіла
новонародженого, центр
Середня МТН (г) 954 958 771 769
Середній ГВ (тижні) 28 28 26 26
26. Порівняння випробувань Iowa та
PINT
Порогові показники переливання крові та
відділення гемоглобіну
Випробування Iowa Випробування PINT
Рестриктивн Без Рестриктивн Без
ий обмежень ий обмежень
Порогові показники переливання
(гемоглобін, г/дл)
Максимальний 11.3 15.3 11.5 13.5
Мінімальний 7.3 10.0 7.5 8.5
Середній рівень 8.3 11.0 10.1 11.2
гемоглобіну
Середня різниця 2.7 1.1
гемоглобіну
27. Порівняння випробувань Iowa та
PINT
Результати
Випробування Iowa Випробування PINT
Рестриктивн Без Рес Без
ий обмежень триктивний обмежень
Кількість трансфузій 3.3 5.2* 4.9 5.7
Кількість донорів 2.2 2.8 2.1 2.6*
Трансфузію ніколи не 10% 12% 11% 5%*
виконували
Апное Частіше у рестриктивному 55% 60%
Смерть 4% 2% 22% 18%
Ушкодження головного 12% 0%* 13% 16%
мозку (ГУС)
Смерть або ушкодження 16% 2%* 31% 31%
головного мозку
* P < 0.05
28. Випробування Iowa: тяжкий ВШК та
кистозна ПВЛ
Без
Рестриктив
обмеже P
ний
нь
ВШК 4 ступеня 0 4 0.054
Кистозна ПВЛ 0 4 0.115
ВШК або кистозна ПВЛ 4го
0 6 0.012
ступеню
Засторога: зведений наслідок, що поєднує ВШК та ПВЛ
4го ступеня не було заплановано; мала
кількість даних
29. Можливо більш високий рівень
гемоглобіну захищає від ураження
головного мозку, але…
¡ Випробування Iowa
¡ Зведений аналіз ВШК та ПВЛ 4го ступеню не було
заплановано та його виконували post hoc (по отриманих
результатах)
¡ Випробування PINT
¡ Використання спланованого порогового показника 70
(середній – 2 СВ) з Індексу розумового розвитку Bayley II
(ІРР) показало статистично не значущі тенденції в бік
корисності трансфузії без обмежень для когнітивного
результату (ІРР) та зведений наслідок (смерть,
церебральний параліч, ІРР <70, сліпота або глухота)
¡ Використання порогового показника у ІРР 85 (середній – 1
СВ) показало, що ці ефекти є значущими
30. Потенційні механізми захисту
нервової системи більш високим
рівнем гемоглобіну
¡ До головного мозку доставляється
більше кисню
¡ Більший вміст кисню в артеріях
¡ Збільшення об'єму крові після
переливання із збільшенням
церебрального перфузійного тиску
¡ Рідші випадки апное, усунення
епізодів гіпоксії-ішемії та наступної
реперфузії
31. Продовження історіі…
¡ Оцінка учасників дослідження трансфузій
Iowa, які досягли шкільного віку
¡ Було обстежено 54 дитини шкільного віку
(середній вік 12 років)
¡ 54% з першої когорти (56% тих, хто вижив)
¡ Для оцінки використовували багато
різноманітних нейропсихологічних тестів та
МРТ головного мозку
32. Оцінка учасників дослідження Iowa з
переливання крові, які досягли шкільного віку
¡ Діти з групи необмеженого переливання крові у
порівнянні з дітьми з групи рестриктивного
переливання продемонстрували гірші показники
з:
¡ Асоціативної плавності мови
¡ Візуальної пам'яті
¡ Читання
¡ МРТ виявило менший об'єм білої речовини
¡ Дівчатка зазнали більшого впливу ніж хлопчики!
McCoy TE et al. Child Neuropsychol. 2011; 17:347.
33. Вплив гематокриту на
неврологічні наслідки
Проміжний Низький показник
Високий показник показник гематокриту
гематокриту гематокриту
(Рестриктивний в
(Iowa, необмежений) (PINT обох
необмежений) дослідженнях )
• Менше випадків апное • Більше випадків апное
• Менше відхилень від нормі • Більше відхилень від
Iowa при УЗД нормі при УЗД
• Гірші віддалені наслідки • Кращі віддалені наслідки
• Кращі наслідки через • Гірші наслідки через 18-
PINT 18-22 місяці 22 місяці
Чи є “проміжні” показники гематокриту (PINT
необмежений) найкращими?
34. Вплив гематокриту на
транспорт кисню до систем
Вміст
Плин кисню
Транспор
т кисню
Проміжний
Анемічна показник Гіперв”язкість
гіпоксія гематокриту
Гематокрит
35. Потенційний ризик та користь
високих та низьких показників
гематокриту для ЦНС
Високий Низький
¡ Гіперв”язкість ¡ Анемічна гіпоксія та
лактатацидоз
¡ Надлишок заліза
Ризики
(окислення та ¡ Збільшення роботи серця
ушкодження вільними
радикалами) ¡ Частіші випадки апное
¡ Збільшення продукції
¡ Збільшення доставки еритропоетину
кисню до головного мозку
та перфузійного тиску ¡ Зменшення в'язкості
Користь
¡ Менше випадків апное ¡ Уникнення ризику
(менше ішемічно- надлишку заліза
реперфузійних
ушкоджень ¡ Менше ушкодження
вільними радикалами
36. Про що ми дізналися з
випробувань Iowa та PINT?
¡ Критерії рестриктивної трансфузії можуть
зменшити переливання ЧКТ, проте лише
незначно
¡ Система одного донора не зменшує
кількості контактів з донорами
¡ Вищі пороги трансфузії можуть зменшити
частоту та тяжкість апное
37. Про що ми дізналися з
випробувань Iowa та PINT?
¡ Неврологічні наслідки незрозумілі
¡ Вищі пороги трансфузії можуть захищати у
найближчій перспективі та бути
шкідливими у віддаленій перспективі
¡ Або, все може залежати від ступеня
¡ Високі порогові показники (Iowa необмежений)
можуть мати шкідливий вплив у віддаленій
перспективі
¡ Проміжні порогові показники (PINT
необмежений) можливо кращі
38. Як розв'язати цю проблему?
¡ Сучасні дані вказують на те, що поріг трансфузії
або рівень гемоглобіну впливають на мозок, що
розвивається, проте ці данні не є достатньо
переконливими аби базувати на них рекомендації
стосовно лікування
¡ Найважливішим наслідком є виживання без
порушення розвитку нервової системи
¡ Випробування Iowa не мало належної
статистичної потужності, щоб вивчити наслідки
для розвитку ЦНС, напевно це також стосується і
випробування PINT
39. Висновки
¡ Необхідно краще дослідити це питання
¡ До того часу, як ми отримаємо більше відомостей,
буде нерозумно використовувати порогові
показники трансфузії нижчі, ніж ті, що
використовували у групах низького порогового
значення (рестриктивних), які були подібними у
випробуваннях Iowa та PINT:
¡ 11.5 г/дл для новонароджених у тяжкому стані
¡ 7.5 г/дл для більш старших немовлят у
стабільному стані
¡ Якщо бажаєте зменшити, доведіть, що це
безпечно!
40. Порівняння випробувань Iowa та
PINT
Порогові показники переливання крові та
відділення гемоглобіну
Випробування Iowa Випробування PINT
Рестрикти Без Рестрикти Без
вний обмежень вний обмежень
Порогові показники переливання
(гемоглобін, г/дл)
Максимальний 11.3 15.3 11.5 13.5
Мінімальний 7.3 10.0 7.5 8.5
Середній рівень 8.3 11.0 10.1 11.2
гемоглобіну
Середня різниця 2.7 1.1
гемоглобіну
41. Переливати кров чи не
переливати?
¡ За якого рівня гемоглобіну Ви б робили
гемотрансфузію недоношеній дитині віком 7 тижнів,
яка народилася на 26 тижні з масою тіла 800 г?
1. Кімнатна температура, без дихальної підтримки: <7.5 г/дл
2. Низька FiO2 через назальну канюлю або купол для
кисневої терапії: <9.5 г/дл
3. Синхронізована ППВ/IMV через ендотрахеальну трубку,
FiO2 0.50: <11.5 г/дл
¡ Раніше, якщо у дитини є ознаки фізіологічної
компенсації анемії