2. Nota
'
A medicina é uma ciência em constante evolução. A medida que novas pesquisas e a experiência clínica ampliam
o nosso conhecimento, são necessárias modificações no tratamento e na farmacoterapia. Os organizadores desta
obra consultaram as fontes consideradas confiáveis, em um esforço para oferecer informações completas e, geral
mente, de acordo com os padrões aceitos à época da publicação. Entretanto, tendo em vista a possibilidade de falha
humana ou de alterações nas ciências médicas, os leitores devem confirmar estas informações com outras fontes.
Por exemplo, e em particular, os leitores são aconselhados a conferir a bula de qualquer medicamento que preten
dam administrar, para se certificarde que a informação contida neste livro está correta e de que não houve alteração
na dose recomendada nem nas contraindicações para o seu uso. Esta recomendação é particularmente importante
em relação a medicamentos novos ou raramente usados.
F233 Farmacologia ilustrada [recurso eletrônico] / Michelle A.
Clark ... [et ai.] ; tradução e revisão técnica: Augusto
Langeloh. - 5.ed.- Dados eletrônicos. - Porto Alegre :
Artmed, 2013.
Editado tabém como livro impresso em 2013.
ISBN 978-85-65852-69-2
1 . Farmacologia ilustrada. 1. Clark, Michelle A.
CDU 615-028.22
Catalogação na publicação: Ana Paula M. Magnus - CRB 10/2052
3. michelle a. clark. PhD
Department of Pharmaceutical Sciences
Nova Southeastern University
College of Pharmacy
Fort Lauderdale, Florida
richard finkel. PharmD
Department of Pharmaceutical Sciences
Nova Southeastern University
College of Pharmacy
Fort Lauderdale, Florida
jose a. rey. PharmD. BCPP
Department of Pharmaceutical Sciences
Nova Southeastern University
College of Pharmacy
Fort Lauderdale, Florida
karen whalen. PharmD. BCPS
Department of Pharmacotherapy & Translational
Research
University of Florida
College of Pharmacy
Gainesville, Florida
Versão impressa
desta obra: 2013
2013
-
EDIÇAO
Tradução e revisão técnica
desta edição:
Augusto Langeloh
Professor aposentado de Farmacologia do
Instituto de Ciências Básicas da Saúde da
Universidade Federal do Rio Grande do Sul
(ICBS/ UFRGS).
Mestre e Doutor em Farmacologia pela
Universidade Federal de São Paulo
(UNIFESP).
5. Ana Maria Castejon, PhD
Department of Pharmaceutical Sciences
Nova Southeastern University
College of Pharmacy
Fort Lauderdale, Florida
Appu Rathinavelu, PhD
Rumbaugh Goodwin lnstitute for Cancer Research
Nova Southeastern University
College of Pharmacy
Fort Lauderdale, Florida
Carol Motycka, PharmD
Department of Pharmacotherapy and Translational Research
University of Florida
College of Pharmacy
Jacksonville, Florida
David Gazze, PhD
Department of Pharmaceutical Sciences
Nova Southeastern University
College of Pharmacy
Fort Lauderdale, Florida
Elizabeth Sherman, PharmD
Department of Pharmacy Practice
Nova Southeastern University
College of Pharmacy
Fort Lauderdale, Florida
Jane McLaughlin-Middlekauff, PharmD
Department of Pharmacy Practice
Nova Southeastern University
College of Pharmacy
Fort Lauderdale, Florida
Kathleen K. Graham, PharmD
Children's Diagnostic & Treatment Center
and Nova Southeastern University
College of Pharmacy
Fort Lauderdale, Florida
Kathy Fuller, PharmD, BCNSP
Pharmacotherapy Management Center
Gare lmprovement Plus
XLHealth Corporation
Baltimore, Maryland
Luigi X. Cubeddu, M.D., PhD
Department of Pharmaceutical Sciences
Nova Southeastern University
College of Pharmacy
Fort Lauderdale, Florida
Rais Ansari, PhD
Department of Pharmaceutical Sciences
Nova Southeastern University
College of Pharmacy
Fort Lauderdale, Florida
Robin Moorman Li, PharmD
Department of Pharmacotherapy and Translational Research
University of Florida
College of Pharmacy
Jacksonville, Florida
Ruth E. Nemire, PharmD
Medco School of Pharmacy at Becton College
Fairleigh Dickinson University
Madison, New Jersey
SonyTuteja, PharmD, BCPS
Department of Pharmaceutical Sciences and Experimental
Therapeutics
University of Iowa College of Pharmacy
Iowa City, Iowa
Thomas B. Whalen, M.D.
Diplomata, American Board of Anesthesiology
Diplomata, American Academy of Pain Management
Anesthesiology Associates of North Florida
Gainesville, Florida
Timothy Gauthier, PharmD
Department of Pharmacy Practice
Nova Southeastern University
College of Pharmacy
Fort Lauderdale, Florida
6.
7. Somos gratos aos muitos amigos e colegas que generosamente contribuí
ram com seu tempo e esforço para tornar este livro tão preciso e útil quanto
possível. Particularmente apreciamos os vários comentários úteis do Dr. W.
Jerry Merrell, os quais trouxeram maior clareza e precisão a esta obra. Os
editores e a equipe da LippincottWilliam & Wilkins atuaram como uma fonte
constante de encorajamento e organização. Particularmente queremos agra
decer a grande ajuda, apoio e criatividade da nossa editora, Susan Rhyner,
cuja imaginação e atitude positiva não nos deixaram desanimar. A montagem
e a edição final deste livro foram otimizadas pelos esforços de Kelly Horvath.
Recursos didáticos
Em www.grupoa.com.br, professoresterão acesso às imagens da obra, em for
mato PowerPoint® (em português), úteiscomo recurso didático em sala de aula.
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Em http://thepoint.lww.com/Harvey5e (em inglês), você terá acesso ao texto,
questões interativas e banco de imagens com as figuras do livro.
8.
9. UNIDADE 1: Princípios da Terapia Farmacológica
Capítulo 1: Farmacocinética 1
Capítulo 2: Interações Fármaco-receptor e Farmacodinâmica 25
UNIDADE li: Fármacos que Afetam o Sistema Nervoso Autônomo
Capítulo 3: O Sistema Nervoso Autônomo 37
Capítulo 4: Agonistas Colinérgicos 47
Capítulo 5: Antagonistas Colinérgicos 59
Capítulo 6: Agonistas Adrenérgicos 69
Capítulo 7: Antagonistas Adrenérgicos 87
UNIDADE Ili: Fármacos que Atuam no Sistema Nervoso Central
Capítulo 8: Tratamento das Doenças Neurodegenerativas 99
Capítulo 9: Fármacos Ansiolíticos e Hipnóticos 111
Capítulo 1O: Estimulantes do Sistema Nervoso Central 123
Capítulo 11: Anestésicos 133
Capítulo 12: Fármacos Antidepressivos 151
Capítulo 13: Fármacos Antipsicóticos 161
Capítulo 14: Opioides 169
Capítulo 15: Epilepsia 181
UNIDADE IV: Fármacos que Afetam o Sistema Cardiovascular
Capítulo 16: Insuficiência Cardíaca 193
Capítulo 17: Fármacos Antiarrítmicos 207
Capítulo 18: Fármacos Antianginosos 219
Capítulo 19: Fármacos Anti-hipertensivos 227
Capítulo 20: Fármacos que Afetam o Sangue 243
Capítulo 21: Fármacos Anti-hiperlipêmicos 265
Capítulo 22: Fármacos Diuréticos 277
UNIDADE V: Fármacos que Afetam o Sistema Endócrino
Capítulo 23: Hipófise e Tireoide 291
Capítulo 24: Insulina e Outros Fármacos Hipoglicemiantes 301
Capítulo 25: Estrogênios e Androgênios 317
Capítulo 26: Hormônios Suprarrenais 331
,
UNIDADE VI: Fármacos que Afetam Outros Orgãos
Capítulo 27: Sistema Respiratório 339
Capítulo 28: Fármacos Antieméticos e Gastrintestinais 351
Capítulo 29: Outros Tratamentos 363
UNIDADE VII: Fármacos Quimioterápicos
Capítulo 30: Princípios do Tratamento Antimicrobiano 369
Capítulo 31: Inibidores da Parede Celular 381
Capítulo 32: Inibidores da Síntese Proteica 395
,
Capítulo 33: Quinolonas, Antagonistas do Acido Fálico e
Antissépticos do Trato Urinário 409
11. 1. RESUMO
. , .
acoc 1 ne 1ca
A farmacocinética estuda o que o organismo faz com o fármaco, ao passo
que a farmacodinâmica (ver Capítulo 2) descreve o que o fármaco faz no or
ganismo. Uma vez administrado por uma das várias vias disponíveis, quatro
propriedades farmacocinéticas determinam a velocidade do início da ação, a
intensidade do efeito e a duração da ação do fármaco (Figura 1 .1):
• Absorção: primeiro, a absorção do fármaco desde o local de adminis
tração (absorção) permite o acesso do agente terapêutico (seja direta
ou indiretamente) no plasma.
• Distribuição: segundo, o fármaco pode, então, reversivelmente, sair da
circulação sanguínea edistribuir-se nos líquidos intersticial e intracelular.
• Biotransformação ou metabolismo: terceiro, o fármaco pode ser bio
transformado no fígado ou em outros tecidos.
• Eliminação: finalmente, o fármaco e seus metabólitos são eliminados
do organismo na urina, na bile ou nas fezes.
As variáveis farmacocinéticas permitem ao clínico elaborar e otimizar os regi
mes terapêuticos, incluindo as decisões quanto àvia de administração de cada
fármaco, à quantidade e à frequência de cada dose e a duração do tratamento.
li. VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS
A via de administração é determinada primariamente pelas propriedades do
fármaco (p. ex., hidra ou lipossolubilidade, ionização) e pelos objetivos tera
pêuticos (p. ex., a necessidade de um início rápido de ação, a necessidade de
tratamento por longo tempo, ou a restrição de acesso a um local específico).
As vias principais de administração de fármacos incluem a enteral, a parente
ral e a tópica, entre outras. A Figura 1 .2 ilustra as subcategorias dessas vias,
bem como outros métodos de administração de fármacos.
( Fármaco no local da administração
)
Absorção
(entrada)
(Fármaco no plasma
)
�aDistribuição ]
Fármaco nos tecidos
iEIBiotransformaçãoJ
Metabólito(s) nos tecidos
Excreção
(saída)
Fármaco e metabólito(s)
na urina, na bile ou nas fezes
Figura 1 .1
Representação esquemática da absor
ção, distribuição, biotransformação e
-
excreçao.
12. 2 Clark, Finkel, Rey & Whalen
Parenteral: IV, IM, SC
Sublingual
Inalação
-...i.__J e> •
Ora�
Adesivo
transdermal
Figura 1.2
Tópica
Vias comumente usadas para a admi
nistração defármacos. IV = intravenosa;
IM = intramuscular; SC = subcutânea.
A. Enteral
A administração enteral ou administração pela boca é o modo mais seguro,
comum, conveniente e econômico de administrar os fármacos. Quando o fár
maco é administrado por via oral, ele pode ser deglutido ou ser deixado sob a
língua (sublingual), facilitando a sua absorção direta na corrente sanguínea.
1. Oral. A administraçãodofármaco pela bocaofereceváriasvantagens
ao paciente. Os fármacos orais são autoadministrados facilmente e,
comparado com os fármacos administrados por via parenteral, têm
baixo risco de infecções sistêmicas, que podem complicar o trata
mento. Além disso, a toxicidade e as dosagens excessivas por via
oral podem ser neutralizadas com antídotos, como o carvão ativado.
Porém, as vias envolvidas na absorção do fármaco são as mais com
plicadas, e o baixo pH do estômago pode inativar alguns fármacos.
Uma amplavariedade de preparações orais édisponibilizada, incluin
do preparações revestidas (entéricas) e de liberação prolongada.
a. Preparações revestidas (entéricas). O revestimento entérico é
uma proteção química que resiste àação dos líquidos e enzimas
no estômago, mas que se dissolve facilmente no intestino ante
rior.Tais revestimentos são úteis para certos grupos defármacos
(p. ex., omeprazo� que é instável em meio ácido. O revestimento
entérico protege ofármacodo ácido gástrico liberando-o, porém,
no intestino (menos ácido), onde o revestimento se dissolve e
permite a liberação do fármaco. De modo similar, os fármacos
que têm efeito irritante no estômago, como o ácido acetilsalicíli
co, podem ser revestidos com uma substância que vai se dissol
ver só no intestino delgado, preservando, assim, o estômago.
b. Preparações de liberação prolongada. Estes medicamentos
têm revestimentos ou ingredientes especiais que controlam a ve
locidade com que o fármaco é liberado do comprimido para o or
ganismo. Tendo uma duração de ação mais longa, podem melho
rar a adesão do paciente ao tratamento, porque a medicação não
precisa ser ingerida muito frequentemente. Além disso, as formas
de liberação prolongada podem manterasconcentrações na faixa
terapêutica aceitável por um período longo detempoem contraste
com as formas de liberação imediata, que podem resultar em pi
cos e vales mais elevados nas concentrações plasmáticas.
Tais formulações de liberação prolongada são vantajosas para
os fármacos que têm meias-vidas curtas. Por exemplo, a meia
-vida da morfina é de 2 a 4h em adultos.A morfi
na oral deve ser
administrada seis vezes em 24h para obter um efeito analgésico
contínuo. Entretanto, só duas doses são necessárias quando
são usados comprimidos de liberação controlada. Infelizmen
te várias das formulações de liberação prolongada podem ter
sido desenvolvidas para obter uma vantagem comercial sobre
os produtos de liberação convencional, em vez de vantagens
clínicas comprovadas.
2. Sublingual. A colocação dofármaco sob a língua permite-lhe difun
dir-se na rede capilar e, por isso, entrar diretamente na circulação
sistêmica. A administração de fármaco por essa via tem várias van
tagens, incluindo a absorção rápida, a administração conveniente, a
baixa incidência de infecções, além de evitar que o fármaco passe
pelo ambiente agressivo do intestino e que a biotransformação de
primeira passagem ocorra (o fármaco é absorvido para a veia cava
superior). A via bucal (entre a bochecha e a gengiva) é similar à via
sublingual.
13. B. Parenteral
A via parenteral introduz diretamente o fármaco na circulação sistêmica
evitando as barreiras orgânicas. Ela é usada para fármacos que são pou
co absorvidos no TGI (p. ex., heparina) e para aqueles que são instáveis
noTGI (p. ex., insulina). Essa administraçãotambém é usada no tratamen
to do paciente inconscienteou quando se necessita de um início rápido de
ação.Além disso, a administração parenteral tem maior biodisponibilidade
e não está sujeita à biotransformação de primeira passagem ou ao agres
sivo meio gastrintestinal. Ela também assegura o melhor controle sobre a
dose real de fármaco administrada ao organismo. Contudo, a administra
ção parenteral é irreversível e pode causar dor, medo, lesões tissulares e
infecções. Há três principais vias de administração parenteral: a intravas
cular (intravenosa ou intra-arterial), a intramuscular e a subcutânea (ver
Figura 1.2). Cada via apresenta vantagens e desvantagens.
1. Intravenosa (IV). A injeção IV é a via parenteral mais comum. Para
fármacos que não são absorvidos por via oral, como o bloqueador
neuromuscular atracúrio, em geral não há outra escolha. A via IV per
mite um efeito rápido e um grau de controle máximo sobre os níveis
circulantes do fármaco. Quando injetado em bolus, toda a dose de fár
maco é administrada na circulação sistêmica quase imediatamente. A
mesma dose pode ser administrada como uma infusão IV durante um
período prolongado, resultando em diminuição do pico de concentra
ção plasmática e aumentando o tempo que o fármaco está presente
na circulação. A injeção IV é vantajosa para administrar fármacos que
podem causar irritação quando administrados por outras vias, porque
o fármaco se dilui no sangue rapidamente. Porém, diferentes dos fár
macos usados noTGI, os que são injetados não podem ser retirados
por meiode estratégiascomoa ligação acarvão ativado.A administra
ção IV pode inadvertidamente introduzir bactérias e outras partículas
de infecção por meiode contaminação no local da injeção. Ela também
pode precipitar componentesdo sangue, produzir hemólise ou causar
outras reações adversas pela liberação muito rápidadeconcentrações
elevadas do fármaco ao plasma e aos tecidos. Por isso, os pacientes
devem ser cuidadosamente monitorados quanto a reações desfavorá
veis, e avelocidade de infusão deve ser cuidadosamente controlada.
2. lntramuscular (IM). Fármacos administrados por via IM podem estar
em soluções aquosas que sãoabsorvidas rapidamente (Figura 1 .3) ou
em preparações especializadas de depósito que são absorvidas len
tamente. As preparações de depósito, com frequência, consistem em
uma suspensão dofármaco em um veículo não aquoso, como o polie
tilenoglicol. À medida que o veículo se difunde para forado músculo, o
fármaco precipita-se no local da injeção. O fármaco então se dissolve
lentamente, fornecendo uma dose sustentada durante um período de
tempo prolongado. Exemplos de fármacos de liberação prolongada
são o haloperidolde liberação sustentada (ver p. 166) e o depósito de
medroxiprogesterona (ver p. 323). Estes fármacos produzem efeitos
neuroléptico e contraceptivo prolongado, respectivamente.
3. Subcutânea (SC). Essa via de administração, como a IM, requer
absorção por difusão simples e é um pouco mais lenta do que a via
IV. A injeção SC minimiza os riscos de hemólise ou trombose asso
ciados à injeção IV e pode proporcionar efeitos lento, constante e
prolongado. Estavia não deve ser usada com fármacos que causam
irritação tissular, porque pode ocorrer dor intensa e necrose. (Nota:
quantidades mínimas de epinefrina, algumas vezes, são combina
das com o fármaco administrado SC para restringir a sua área de
ação. A epinefrina atua como vasoconstritor local e diminui a re-
Injeção
subcutânea
Músculo
m
200
Farmacologia Ilustrada 3
Injeção
intramuscular
Epiderme
Tecido __
.....
subcutâneo
Derme
as
E
=
ã.
5 mg de midazolampor via
intravenosa
º�
C..J
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I!!.s.
e
�
e
8
5 mg de
midazo/am intramuscular
O+----------�
o 30 60 90
Tempo (minutos)
Figura 1 .3
A. Representação esquemática de inje
ções subcutânea e intramuscular.
B. Concentração plasmática de mida
zolam após injeção intravenosa e intra
muscular.
14. 4 Clark, Finkel, Rey & Whalen
Pele Cobertura
;;:;;:
;,i
.
uUllJ
�..•
t
Reservatório
de fármaco
Membrana liberadora
defármaco
Adesivo
de contato
Fármacosedifundindo do reservatório
para os tecidos subcutâneos
Figura 1.4
A. Representação esquemática de um
adesivo transcutâneo. 8. Adesivo trans
cutâneo de nicotina aplicado no braço.
moção do fármaco, como a lidocaína, do local de administração.)
Outros exemplos de fármacos administrados por via SC incluem os
sólidos, como as hastes simples contendo o contraceptivo etono
gestrel, que é implantado para uma atividade de longa duração (ver
p. 325), e bombas mecânicas programáveis que podem ser implan
tadas para liberar insulina em pacientes diabéticos.
C. Outras
1. Inalação oral. A via inalatória oral e nasal (ver adiante) assegura a
rápida oferta do fármaco através da ampla superfície da membrana
mucosa do trato respiratório e do epitélio pulmonar, produzindo um
efeito quase tão rápido como com o obtido pela injeção IV. Essa
via de administração é usada para fármacos que são gases (p. ex.,
alguns anestésicos) ou aqueles que podem ser dispersos em um
aerossol. A via é particularmente eficaz e conveniente para pacien
tes com problemas respiratórios (como asma ou doença pulmonar
obstrutiva crônica), pois o fármaco é ofertado diretamente no local
de ação, minimizando, assim, os efeitos sistêmicos. Exemplos de
fármacos administrados por esta via incluem os broncodilatadores,
como o albuterol, e os corticosteroides, como a fluticasona.
2. Inalação nasal. Esta via envolve a administração de fármacos dire
tamente dentro do nariz. Incluem-se os descongestionantes nasais,
como a oximetazolina, e o corticosteroide anti-inflamatório furoato
de mometasona. A desmopressina é administrada porvia intranasal
notratamento do diabetes insípido. A calcitonina de salmão, um hor
mônio peptídico usado no tratamento da osteoporose, também está
disponível como aerossol nasal.
3. lntratecal/intraventricular. A barreira hematencefálica (ver p. 1O)
retarda ou impede a entrada dos fármacos no sistema nervoso
central (SNC). Quando se deseja efeitos locais e rápidos, é neces
sário introduzir o fármaco diretamente no líquido cerebrospinal. Por
exemplo, a anfoterici
na B intratecal é usada no tratamento da me
ningite criptocócica (ver p. 430).
4. Tópica. A aplicação tópica é usada quando se deseja um efeito lo
calizado do fármaco. Por exemplo, o clotrimazol é aplicado como
creme diretamente na pele no tratamento da dermatofitose.
5. Transdérmica. Essa via de administração proporciona efeitos sistê
micos pela aplicação do fármaco na pele, em geral, por meio de um
adesivocutâneo (Figura 1.4).Avelocidade de absorção podevariarde
modo acentuado, dependendo das características físicas da pele no
local da aplicação e da lipossolubilidade dofármaco. Essavia é usada
com mais frequência para a oferta prolongada de fármacos, como o
fármaco antianginoso nitroglicerina, o antiemético escopolamina e os
adesivos de nicotina usados parafacilitaro parar de fumar.
6. Retal. Como 50°
/
o da drenagem da região retal não passam pela
circulação portal, a biotransformação dos fármacos pelo fígado é
minimizada. Como a via de administração sublingual, a via retal tem
a vantagem adicional de evitar a destruição do fármaco pelas enzi
mas intestinais ou pelo baixo pH no estômago. Elatambém é útil se
o fármaco provoca êmese, quando administrado por via oral, ou se
o paciente já se encontra vomitando ou se está inconsciente. (Nota:
a via retal é usada comumente para a administração de antieméti
cos.) Porém, com frequência, a absorção retal é erráticae incomple
ta e vários fármacos irritam a mucosa retal. A Figura 1 .5 resume as
características das vias de administração comuns.
15. Oral
Intravenosa
Subcutânea
lntramuscular
Transdérmica
{adesivo)
Retal
lnalatória
Sublingual
Figura 1.5
•Variável; afetada por vários
fatores
•A absorção não é necessária
• Depende do diluente do
fármaco:
- soluções aquosas: Imediata;
-preparações de depósito:
liberação lenta e prolongada
•Depende dos diluentes do
fármaco:
- soluções aquosas: imediata;
- preparações de depósito:
liberação lenta e prolongada
• Lenta e prolongada
• Errática e variável
• Pode ocorrerabsorção
slstêmlca, o que nem sempre
é desejado
• Depende do fármaco:
Poucos fármacos (p. ex.,
nitroglicerina) têm absorção
sistêmica direta e rápida
A maioria dosfármacostem
absorção incompleta e
errática
•Via de administração segura e
mais comum, conveniente e
econômica
•Podeter efeitos imediatos
•Ideal para dosagens de altos volumes
•Adequada para substãnclas irritantes
e misturas complexas
•Valiosa para situações de emergência
• Permite a titulação da dosagem
•Ideal para fármacos proteicos de alta
massa moleculare peptídeos
•Adequada para fármacos de liberação
lenta
•Ideal para algumas suspensões pouco
solúveis
•Adequadase o volume é moderado
•Adequada para veículos oleosos e
certas substãncias irritantes
•Preferível à via IV se o paciente deve
se autoadministrar
•Evita oefeitode primeira passagem
•Conveniente e Indolor
•Ideal para fármacos llpofílicos e que
requerem administração
prolongada
•Ideal para fármacos que são elimina·
dos rapidamente do organismo
•Evita parcialmente o efeito de primeira
passagem
•Evita a destruição pela acidez gástrica
•Ideal se ofármaco causa êmese
•Ideal para pacientes com êmese ou
comatosos
•A absorção é rápida; podeter
efeitos imediatos
•Ideal para gases
• Éeficaz para pacientes com
problemas respiratórios
•A dose pode ser titulada
•Se oalvo do efeito é localizado nos pulmões:
são usadas doses menores comparadas
àquelas que usam as vias oral
ou parenteral
•Menos efeitos adversos slstêmlcos
•Evita oefeitode primeira passagem
• Evita a destruição pela acidez gástrica
•Mantém aestabilidade do fármaco,
porque asaliva tem pH relativamente
neutro
• Pode causarefeitos farmacológicos
imediatos
Farmacologia Ilustrada 5
• Absorção limitada de alguns fármacos
• Os alimentos podem Interferir na absorção
• É necessária aderência pelo paciente
• Os fármacos podem ser blotransformados
antes de serem absorvidos slstemlcamente
• Imprópria para substâncias oleosas
ou pouco absorvidas
• A injeção em bo/uspode resultar em
efeitos adversos
• A maioria das substâncias deve ser
injetada lentamente
• São necessárias técnicas de assepsia
estritas
• Dor e necrose se ofármaco é Irritante
• Inadequada para fármacos
administrados em volumes elevados
• Afeta certos testes de laboratório
(creatinaquinase)
• Pode ser dolorosa
• Pode causar hemorragia intramuscular
(evitar durante o tratamento com
anticoagulante)
• Alguns pacientes são alérgicos aos
adesivos, o que pode causar Irritação
• O fármaco deve ser multo lipofíllco
• Pode causar atraso no acesso ao local
de ação farmacológica
• Limitado a fármacos que podem ser
tomados em doses pequenas diárias
• O fármaco pode irritar a mucosa retal
• Não é uma via "bem aceita"
• Principal via deadlctos (o fármaco
pode acessar rapidamente o cérebro)
• Os pacientes podem ter dificuldade em
regular a dose
• Alguns pacientes têm dificuldades
no uso dos Inaladores
• Limitada a certos tipos de fármacos
• Limitada a fármacos que podem ser
tomados em pequenas doses
• Pode perder parte do fármaco se
deglutido
O padrão de absorção, as vantagens e as desvantagens das vias de administração mais comuns.
16. 6 Clark, Finkel, Rey & Whalen
DDifusão passiva
Difusão passiva
defármaco hidros
solúvel através de
um canal ou poro
aquoso
Difusão passiva
de um fármaco
lipossolúvel
dissolvido na
membrana
Fármaco Fármaco
t t
A4
� � Espaço
,,.. .,,,.,., extracelular
g
�w�
v���'.W)&� p:)(')!!
Citosol
BTransporte ativo
ATP ADP
Transportador
defármaco
mEndocitose
e.
C>VJ
Figura 1.6
Fármacogrande
I
Representação esquemática de fárma
cos atravessando a membrana celular.
ATP = trifosfato de adenosina; ADP =
difosfato de adenosina.
Ili. ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
Absorção é a transferênciade um fármaco do seu local de administração para
a corrente sanguínea por meio de um dos vários mecanismos. A velocidade
e a eficiência da absorção dependem de dois fatores: do ambiente onde o
fármaco é absorvido e das características, tanto química e como via de admi
nistração (o que influencia sua biodisponibilidade). Para a via IV, a absorção
é completa, ou seja, toda a dose do fármaco alcança a circulação sistêmica
(100°
/
o). A administração do fármaco por outras vias pode resultar em absor
ção parcial e, consequentemente, em menor biodisponibilidade.
A. Mecanismos de absorção de fármacos a partir doTGI
Dependendo das propriedades químicas, os fármacos podem ser absor
vidos do TGI por difusão passiva, difusão facilitada, transporte ativo ou
por endocitose.
1. Difusão passiva. A força motriz da absorção passiva de um fárma
co é o gradiente de concentração através da membrana que separa
os compartimentos do organismo; isto é, o fármaco se move da re
gião com concentração elevada para a que tem baixa concentra
ção. A difusão passiva não envolve transportador, não é saturável
e apresenta baixa especificidade estrutural. A grande maioria dos
fármacos tem acesso ao organismo por esse mecanismo. Fárma
cos hidrossolúveis atravessam as membranas celulares através de
canais ou poros aquosos, e os lipossolúveis movem-se facilmente
através da maioria das membranas biológicas devido à sua solubili
dade na bicamada lipídica (Figura 1 .6A).
2. Difusão facilitada. Outros fármacos podem entrar na célula por
meio de proteínas transportadoras transmembrana especializadas
que facilitam a passagem de grandes moléculas. Essas proteínas
transportadoras sofrem alterações conformacionais, permitindo a
passagem de fármacos ou moléculas endógenas para o interior da
célula, movendo-os de áreas de alta concentração paraáreade bai
xa concentração. Esse processo é denominado difusão facilitada.
Ele não requer energia, pode ser saturado e inibido por compostos
que competem pelo transportador (Figura 1 .68).
3. Transporte ativo. Essa forma de entrada de fármacos também en
volve transportadores proteicos específicos que atravessam a mem
brana. Poucosfármacoscujas estruturas se assemelham às de meta
bólitos de ocorrência natural sãotransportados através da membrana
celular usando esses transportadores proteicos específicos. O trans
porte ativo dependente de energia é movido pela hidrólise de trifosfa
tode adenosina (Figura 1.6C). Ele é capaz de moverfármacos contra
um gradiente de concentração - ou seja, de uma região com baixa
concentração de fármaco para uma com concentração mais elevada.
O processo tem cinética de saturação para o transportador que mui
to se assemelha à apresentada pela reação enzima-substrato, que
mostra velocidade máxima em níveis elevados de substrato quando
todos os locais ativos estão ligados com substrato.1 Os sistemas de
transporte ativo são seletivos e podem ser inibidos competitivamente
por outras substâncias cotransportadas.
4. Endocitose e exocitose. Esses tipos de movimentação de fárma
cos transportam fármacos excepcionalmente grandes através da
1
Ver Bioquí
mica /lustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para uma discussão
sobre cinética enzimática.
17. membrana celular. Na endocitose, as moléculas do fármaco são
engolfadas pela membrana e transportadas para o interior da cé
lula pela compressão da vesícula cheia de fármaco (Figura 1 .6D).
A exocitose é o inverso da endocitose e é usada pelas células para
secretarvárias substâncias por um processo similarao da formação
de vesículas. A vitamina 812 é transportada através da parede in
testinal por endocitose enquanto certos neurotransmissores (p. ex.,
norepinefrina) são armazenados em vesículas intracelulares ligadas
à membrana no terminal nervoso e liberados por exocitose.
B. Fatores que influenciam a absorção
1. Efeito do pH na absorção de fármacos. A maioria dos fármacos é
ácido fraco ou base fraca. Fármacos ácidos (HA) liberam um próton
(H+) causando a formação de um ânion (A-)
2
:
As bases fracas (8H+) também podem liberar um H+. Contudo, a
forma protonada dos fármacos básicos, em geral, é carregada, e a
perda do próton produz a base (8) não ionizada:
Um fármaco atravessa a membrana mais facilmente se ele estiver não
ionizado (Figura 1.7).Assim, para os ácidos fracos, aforma HA não io
nizada consegue permearatravés das membranas, mas oA- nãocon
segue. Para a base fraca, a forma não ionizada, 8, consegue penetrar
através das membranas celulares, contudo o 8H+ protonado não con
segue. Por isso, a concentração efetiva da forma permeável de cada
fármaco no seu local de absorção é determinada pelas concentrações
relativas entre as formas ionizada e não ionizada. A relação entre as
duasformasé, porsuavez, determinada pelo pH no local de absorção
e pela força do ácido ou base fracos, que é representada pela cons
tante de ionização, o pKª (Figura 1.8). (Nota: o pKª é uma medida da
força da interação de um composto com um próton. Quanto menor o
pKª de um fármaco, mais ácido ele é; quanto maior o pK8, mais bá
sico é o fármaco.) O equilíbrio de distribuição é alcançado quando a
2
Ver Bioquímica /lustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para uma discussão
sobre equilíbrio ácido-base.
Farmacologia Ilustrada 7
mÁcido fraco
Membrana
lipídica
.
..
..
..
•
•••
+ A- ·.·.
H ..... . 1
� ··.::::
H
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o
o
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Compartimento �
corporal & -
ª
-
Compartimento
corporal
l]Jease fraca
Membrana
o
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o
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g
<>
g
<>
g
<>
§
Compartimentol
corporal &
Figura 1.7
lipídica
Compartimento
corporal
A. Difusão da forma não ionizadade um
ácido fraco através da membrana lipídi
ca. B. Difusão da forma não ionizada de
uma base fraca através da membrana
lipídica.
QuandoopHémenordoqueo
pKa,asformasprotonadas
HAeBH+predominam QuandopH= pKa,
[HA]=[A-]e
[BH+]= [B]
QuandoopHémaiordoqueo
pKa,asformasdesprotonadas
A-eBpredominam
�-....... ---�
2 pH 3 4 5 6 7 8 9 10 11
PKa
Figura 1.8
A distribuição de um fármaco entre sua forma ionizada e não ionizada depende do pH do ambiente e do pKª do
fármaco. Para exemplificar, o fármaco nesta figura foi imaginado com um pKª de 6,5.
18. 8 Clark,Finkel,Rey& Whalen
1 1 11 1
ATP
Figura 1.9
Fármaco{extracelular)
1 11 '
Fármaco{intracelular)
As seis alças transmembrana da gli
coproteína-P formam um canal central
para o bombeamento de fármacos de
pendente de ATP para fora da célula.
forma permeável de um fármaco alcança uma concentração igual em
todos os espaços aquosos do organismo. (Nota: fármacos altamente
lipossolúveis atravessam de modo rápido a membrana celular e, em
geral, entram nos tecidos com uma velocidade determinada pelofluxo
sanguíneo.)
2. Fluxo de sangue no local de absorção. Como o fluxo de sangue
para o intestino é muito maior do que ofluxo para o estômago, a ab
sorção no intestino é maior do que a que ocorre no estômago. (Nota:
o choque reduz drasticamente o fluxo sanguíneo aos tecidos cutâ
neos, minimizando a absorção de administrações subcutâneas.)
3. Área ou superfície disponível para absorção. Com uma superfície
rica em bordas de escova contendo microvilosidades, o intestino tem
uma superfície cerca de 1 .000 vezes maior do que a do estômago,
tornando a absorção de fármacos pelo intestino mais eficiente.
4. Tempo de contato com a superfície de absorção. Se um fármaco
se desloca muito rápido ao longo do TGI, como pode ocorrer em
uma diarreia intensa, ele não é bem absorvido. Contudo, qualquer
retardo no transporte do fármaco do estômago para o intestino re
duz a sua velocidade de absorção. (Nota: o tônus parassimpático
acelera o esvaziamento gástrico, e o tônus simpático [p. ex., cau
sado pelo exercício ou por emoções estressantes] e os anticolinér
gicos [p. ex., diciclomina] o retarda. Assim, a presença de alimento
no estômago dilui o fármaco e retarda o esvaziamento gástrico. Por
tanto, quando um fármaco é ingerido com o alimento, em geral, será
absorvido mais lentamente.)
5. Expressão da glicoproteína-P. A glicoproteína P é uma proteína
transportadora transmembrana para vários fármacos, sendo res
ponsável pelo transporte de várias moléculas, incluindo fármacos,
através da membrana celular (Figura 1 .9). É expressa por todo o
organismo e suas funções incluem:
• Nofígado:transportarfármacos paraa bilevisandoàsuaeliminação
• Nos rins: bombear fármacos para a urina visando à excreção
• Na placenta: transportar fármacos de volta para o sangue mater
no, reduzindo, assim, a exposição do feto aos fármacos
• No intestino: transportar fármacos para o lúmen intestinal e redu
zir a absorção
• Nos capilares do cérebro: bombear os fármacos de volta ao san-
gue, limitando seu acesso ao cérebro
Assim, nas áreas de expressão elevada, a glicoproteína-P diminui
a absorção de fármacos. Além de transportar vários fármacos para
fora das células, ela também está associada com a resistência a
vários fármacos (ver p. 485).
C. Biodisponibilidade
Biodisponibilidade é a fração do fármaco administrado que alcança a
circulação sistêmica. Por exemplo, se 100 mg de um fármaco forem ad
ministrados por via oral e 70 mg desse fármaco forem absorvidos inal
terados, a biodisponibilidade será 0,7 ou 70°
/
o. Determinar a biodisponi
bilidade é importante para calcular a dosagem de fármaco para vias de
administração não IV. A via de administração do fármaco, bem como as
suas propriedades físicas e químicas afetam sua biodisponibilidade.
1. Determinação de biodisponibilidade. A biodisponibilidade é de
terminada pela comparação dos níveis plasmáticos do fármaco de-
19. pois de uma via particular de administração (p. ex., administração
oral) com os níveis plasmáticos do fármaco obtidos por injeção IV,
na qual todo o fármaco entra na circulação rapidamente. Quando o
fármaco é administrado porvia oral, somente parte da dose aparece
no plasma. Lançando a concentração plasmática do fármaco contra
o tempo, pode-se mensurar a área sob a curva (ASC). Essa curva
reflete a extensão da absorção do fármaco. (Nota: por definição, isso
é 100°
/
o do fármaco injetado por via IV.) A biodisponibilidade de um
fármaco administrado porvia oral é a relação da área calculada para
a administração oral comparada com a área calculada para a injeção
IV quando as dosagens são equivalentes (Figura 1 .1O).
2. Fatores que influenciam a biodisponibilidade. Em contraste com
a administração IV, que confere 100°
/
o de biodisponibilidade, a admi
nistração oral de um fármaco envolve frequentemente metabolismo
de primeira passagem. Esta biotransformação, além das caracte
rísticas físicas e químicas do fármaco, determina a quantidade de
fármaco que alcança a circulação e a que velocidade.
a. Biotransformação hepática de primeira passagem. Quando
um fármaco é absorvido a partir do TGI, primeiro ele entra na cir
culação portal antes de entrar na circulação sistêmica (ver Figura
1.11). Se o fármaco é rapidamente biotransformado no fígado ou
naparede intestinal durante esta passagem inicial, aquantidade de
fármaco inalterado que tem acesso à circulação sistêmica diminui.
(Nota: a biotransformação na primeira passagem pelo intestino ou
fígado limita a eficácia de vários fármacos quando usados por via
oral. Por exemplo, mais de 90°
/
o da nitroglicerina é depurada em
uma única passagem através do fígado, o que é a principal razão
porque este fármaco éadministrado porviasublingual.) Fármacos
que sofrem biotransformação de primeira passagem elevada de
vem ser administrados em quantidade suficiente para assegurar
que fármaco ativo suficiente alcance a concentração desejada.
b. Solubilidade do fármaco. Fármacos muito hidrofílicos são pou
co absorvidos devido à sua inabilidade em atravessar as mem
branas celulares ricas em lipídeos. Fármacos extremamente hi
drofóbicos são também pouco absorvidos, pois são totalmente
insolúveis nos líquidos aquosos do organismo e, portanto, não
têm acesso à superfície das células. Para que um fármaco seja
bem absorvido, ele deve ser basicamente hidrofóbico, mas teral
guma solubilidade em soluções aquosas. Essa é uma das razões
pelas quais vários fármacos são ácidos fracos ou bases fracas.
c. Instabilidade química. Alguns fármacos, como a benzi/penici
lina, são instáveis no pH gástrico. Outros, como a insulina, são
destruídos no TGI pelas enzimas.
d. Natureza da formulação do fármaco. A absorção do fármaco
pode ser alterada porfatores não relacionados com a sua estru
tura química. Por exemplo, o tamanho da partícula, o tipo de sal,
o polimorfismo cristalino, o revestimento entérico e a presença
de excipientes (como os agentes aglutinantes e dispersantes)
podem influenciar a facilidade da dissolução e, por isso, alterar
a velocidade de absorção.
D. Bioequivalência
Duas preparações de fármacos relacionados são bioequivalentes se eles
apresentam biodisponibilidades comparáveis e tempos similares para al
cançar o pico de concentração plasmática.
Farmacologia Ilustrada 9
Biodisponibilidade = ASC oral
ASC injetada
8
as
1§
:!!!
o
'ti
B
·-
;;
i
/ Fármaco
"' injetado
X 100
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J:i
ASC
(injetada)
Fármaco
Y
administrado
/...._porviaoral
i
"
e
8
e
Fármaco
administrado
Figura 1.1 0
ASC(oral)
Tempo
Determinação da biodisponibilidade de
um fármaco.
Os fármacos administrados
por IV entram diretamente
na circulação sistêmica e
têm acesso direto às demais
partes do organismo.
Circulação
portal
Oral
( )
Restante do
organismo
IV
Os fármacos administrados por
via oral são primeiro expostos
ao fígado e podem ser extensa
mente biotransformados antes
de alcançar as demais regiões
do organismo.
Figura 1.11
A biotransformação de primeira passa
gem pode ocorrer com fármacos admi
nistrados por via oral. IV = intravenosa.
20. 1O Clark, Finkel, Rey &Whalen
1 ,5
ri 1,25
·
-
...
'GI
UI
1
o
1111
�
J:I 0,75
fi
� 0,5 ._._,__
°
Fase de
º·25 distribuição
o 1
'+-ln'
Figura 1.12
Fase de
eliminação
2 3
Tempo
4
Concentrações dofármaco no soro após
uma injeção única do fármaco. Admite
se que o fármaco se distribui e subse
quentemente é eliminado.
E. Equivalência terapêutica
Dois medicamentos são terapeuticamente iguais se eles são farmaceu
ticamente equivalentes com perfis clínicos e de segurança similares.
(Nota: a eficácia clínica com frequência depende da concentração sérica
máxima e do tempo necessário [após a administração] para alcançar o
pico de concentração. Portanto, dois fármacos que são bioequivalentes
podem não ser equivalentes terapeuticamente.)
IV. DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS
Distribuição de fármacos é o processo pelo qual um fármaco reversivelmente
abandona o leito vascular e entra no interstício (líquido extracelular) e, então,
nas células dos tecidos. Para o fármaco administrado por via IV, quando não
existe a absorção, a fase inicial (isto é, desde imediatamente após a adminis
tração até a rápida queda na concentração) representa a fase de distribuição,
na qual o fármaco rapidamente desaparece da circulação e entra nos tecidos
(Figura 1 .12). Isto é seguido da fase de eliminação (ver p. 13), quando o fár
maco no plasma está em equilíbrio com o fármaco nos tecidos. A passagem
do fármaco do plasma ao interstício depende principalmente do débito car
díaco e do fluxo sanguíneo regional, da permeabilidade capilar, do volume do
tecido, do grau de ligação do fármaco às proteínas plasmáticas e tissulares e
da hidrofobicidade relativa do fármaco.
A. Fluxo sanguíneo
A velocidade do fluxo sanguíneo nos tecidoscapilaresvaria bastante como
resultado de uma distribuição desigual do débito cardíaco aos vários ór
gãos. O fluxo sanguíneo para o cérebro, para o fígado e para os rins é
maior do que para os músculos esqueléticos. O tecido adiposo, a pele e
as vísceras têm fluxo sanguíneo ainda menor. A variação no fluxo de san
gue explica parcialmente a curta duração da hipnose produzida por um
bolus de injeção IV de propofol (ver p. 144). O elevado fluxo sanguíneo,
junto com a elevada lipossolubilidade do propofo/, permite-lhe mover-se
de modo rápido para o SNC e produzir anestesia. A subsequente e lenta
distribuição aos músculos esqueléticos e ao tecido adiposo diminui a con
centração plasmática de modo suficiente, de forma que a concentração
elevada no SNC se reduz e assim se recupera a consciência.
B. Permeabilidade capilar
A permeabilidade capilar é determinada pela estrutura capilar e pela na
tureza química do fármaco. A estrutura capilar varia bastante em termos
de fração da membrana basal, que é exposta pelas junções com frestas
entre as células endoteliais. No fígado e no baço, grande parte da mem
brana basal é exposta a capilares descontínuos e grandes, através dos
quais podem passar grandes proteínas plasmáticas (Figura 1 .13A). Isso
contrasta com o cérebro, onde a estrutura capilar é contínua e não exis
tem fendas (Figura 1.138). Para entrar no cérebro, o fármaco precisa pas
saratravés das células endoteliais dos capilares do SNC ou sertranspor
tado ativamente. Porexemplo, otransportadorespecífico de aminoácidos
neutros transporta levodopa para o interior do cérebro. Em contraste, fár
macos lipossolúveis entram facilmente no SNC, pois podem se dissolver
na membrana das células endoteliais. Fármacos ionizados ou polares em
geral fracassam em entrar no cérebro, pois são incapazes de atravessar
as células endoteliais do SNC, que não apresentam junção com fendas.
Essas células firmemente justapostas formam junções estreitadas que
constituem a barreira hematencefática.
21. C. Ligação de fármacos a proteínas plasmáticas e tecidos
1 . Ligação a proteínas plasmáticas. A ligação reversível às proteínas
plasmáticas sequestra os fármacos de forma não difusível e retarda
sua transferência para fora do compartimento vascular. A ligação é
relativamente não seletiva com a estrutura química e acontece em
locais da proteína onde em geral se ligam a compostos endógenos
como a bilirrubina.A albumina plasmática é a principal proteína liga
dora e pode atuar como uma reserva de fármaco; isto é, à medida
que a concentração do fármaco livre diminui, devido à eliminação
por biotransformação ou excreção, o fármaco ligado se dissocia da
proteína. Isso mantém a concentração de fármaco livre como uma
fração constante do fármaco total no plasma.
2. Ligação a proteínas dos tecidos. Numerosos fármacos acumulam
nos tecidos levando a concentrações mais elevadas do fármaco no
tecido do que nos líquidos extracelulares e sangue. Os fármacos po
dem acumular como resultado da ligação a lipídeos, proteínas ou
ácidos nucleicos.Osfármacos também podem sertransportados ati
vamente aos tecidos. Estes reservatórios tissulares podem servir de
fonte principal de fármaco e prolongar sua ação ou, por outro lado,
podem causar toxicidade local ao fármaco. (Por exemplo, a acro
leína, o metabólito da ciclofosfamida, é tóxica para os rins, pois se
acumula nas células renais.)
3. Hidrofobicidade. A natureza química do fármaco influencia forte
mente a capacidade do fármaco de atravessar membranas celula
res. Os fármacos hidrofóbicos se movem mais facilmente através
das membranas biológicas. Essesfármacos podem se dissolver nas
membranas lipídicas e, por isso, permeiam todaa superfície celular.
O principal fator que influencia a distriguição hidrofóbica de um fár
maco é o fluxo de sangue para aquela área. Em contraste, os fárma
cos hidrofílicos não penetram facilmente as membranas celulares e
devem passar através de junções com fendas.
D. Volume de distribuição
O volume de distribuição aparente, Vd, é o volume de líquido necessário para
conter todo o fármaco do organismo na mesma concentração mensurada no
plasma. Ele é calculado dividindo a dose que alcança a circulação sistêmica
pela concentração no plasma no tempo zero (C0).
Quantidade de fármaco no or
ganismo
Co
Embora o Vd não tenha base física ou fisiológica, pode ser útil para comparar
a distribuição de um fármaco com os volumes dos compartimentos de água
no organismo (Figura 1 .1 4).
1 . Distribuição no compartimento aquoso do organismo. Logo que
o fármaco entra no organismo, a partir de qualquer via de adminis
tração, ele tem o potencial de distribuir-se em qualquer um dos três
compartimentos funcionalmente distintos de água, ou ser seques
trado em um local celular.
a. Compartimento plasmático. Se um fármaco apresenta massa
molecular muito elevada ou se liga extensamente às proteínas
plasmáticas, ele é muito grande para se mover parafora através
das fendas endoteliais dos capilares e, assim, é efetivamente
aprisionado dentro do compartimento plasmático (vascular).
Farmacologia Ilustrada 1 1
rJ Estrutura das células
endoteliais no fígado
Grandesfendas permitem ampla
passagem dofármaco entreo sangue
e o interstício hepático.
r Junçãocom
fenda
l
Membrana
basal
Estrutura de um capilar
cerebral
Processo podal do astrócito )
Membrana basal
)
cerebral
Nasjunções estreitadas,
duas células vizinhas
seunemfisicamente
formando uma parede
contínuaque impede
a entrada devários
fármacos no cérebro. Junção
estreitada
P3 Permeabilidade de um
.:3 capilar cerebral
Figura 1 .13
Fármaco .........
········.:·..
Ionizado �:.:
•••
.
.�
Fármacos
llpossolúvels
Passagem medlada
c
1 :::;:;:
H
::::=
=:
>
portransportador
Corte transversal de capilares hepáti
cos e cerebrais.
22. 12 Clark, Finkel, Rey &Whalen
Águacorporal total
Volume
intracelular
Volume
intersticial
,.+-- Plasma
--- Volume
intersticial
--- Volume
intracelular
42 litros
Volume
extracelular
Volume
plasmático
1o litros 4 litros
Figura 1.14
Tamanho relativo dosváriosvolumes de
distribuição de um indivíduo com 70 kg.
Como consequência, o fármaco se distribui em um volume (o
plasma) que é cercade 6°
/
o da massa corporal ou, em uma pes
soa com 70 kg, cerca de 4 L de líquido. A heparina (ver p. 251)
mostra esse tipo de distribuição.
b. Líquido extracelular. Se um fármaco apresenta baixa massa
molecular, mas é hidrofílico, ele pode se mover através das fen
das endoteliais dos capilares para o líquido intersticial. Contudo,
fármacos hidrofílicos não se movem através das membranas
celulares lipídicas para entrar na fase aquosa do interior da cé
lula. Por isso, esses fármacos se distribuem em um volume que
é a soma da água plasmática e da água intersticial, as quais,
juntas, constituem o líquido extracelular. Isso corresponde a cer
ca de 20°
/
o da massa corporal ou cerca de 14 L em uma pessoa
com 70 kg. Os antibióticos aminoglicosídeos (ver p. 399) mos
tram esse tipo de distribuição.
c. Água corporal total. Se um fármacoapresenta baixa massa mo
lecular e é hidrofóbico, ele não só pode se movimentar para o
interstício através das fendas, como também deslocar-se para o
líquido intracelularatravés das membranas celulares. Neste caso,
o fármaco se distribui em um volume de cerca de 60°
/
o da massa
corporal ou cerca de 42 L em uma pessoa com 70 kg. O etanol
apresenta esse volume de distribuição aparente (ver a seguir).
2. Volume de distribuição aparente. Um fármaco raramente se associa
de forma exclusiva a um único compartimento de água corporal. Ao
contrário, a grande maioria dos fármacos se distribui em vários com
partimentos, com frequência ligando-se avidamente a componentes
celulares - como lipídeos (abundantes em adipócitos e membranas
celulares), proteínas (abundantes no plasma e no interior das célu
las) e ácidos nucleicos (abundantes no núcleo das células). Por essa
razão, o volume no qual o fármaco se distribui é denominado volume
de distribuição aparente ouvd. ovdé uma variável farmacocinética útil
para calculara dose de carga de um fármaco.
3. Determinação do Vd. Como a depuração do fármaco geralmente
é um processo de primeira ordem, pode-se calcular o Vd. Primeira
ordem considera que umafração constante do fármaco é eliminada
na unidade de tempo. Este processo pode ser analisado de modo
mais fácil lançando-se em um gráfico o log da concentração do fár
maco no plasma (CP) contra o tempo (Figura 1 .15). A concentração
do fármaco no plasma pode ser extrapolada para o tempo zero (o
momento da injeção) no eixo Y, para determinar C0, que é a con
centração que teria sido alcançada se a fase de distribuição tivesse
ocorrido instantaneamente. Isso permite o cálculo do Vd como:
V
d = Dose
Co
Por exemplo, se 1O mg de um fármaco são injetados em um paciente,
e a concentração plasmática é extrapolada para o tempo zero, a con
centraçãoé C0= 1 mg/L (Figura 1 .15), entãoVd = 1O mg/1 mg/L= 1O L.
4. Efeito de Vd na meia-vida (t112) do fármaco. Um Vd elevado tem
influência importante na meia-vida do fármaco, pois a sua elimina
ção depende da quantidade de fármaco ofertada ao fígado ou aos
rins (ou outro órgão onde ocorre a biotransformação) por unidade
de tempo. A oferta de fármaco aos órgãos de eliminação depende
não só do fluxo sanguíneo, como também da fração de fármaco no
23. plasma. Se oVd é elevado, a maiorparte do fármaco está no espaço
extraplasmático e indisponível para os órgãos excretores. Portanto,
qualquer fator que aumente oVd pode levar a um aumento na meia
-vida e prolongar a duração de ação do fármaco. (Nota: um valor
de Vd excepcionalmente elevado indica considerável sequestro do
fármaco em algum órgão ou compartimento do organismo.)
V. DEPURAÇÃO DE FÁRMACOS POR MEIO DA
-
BIOTRANSFORMAÇAO
Logo que o fármaco entra no organismo inicia-se o processo de eliminação,
que envolve três vias principais:1) a biotransformação hepática; 2) a elimina
ção na bile; e 3) a eliminação na urina. Juntos, estes processos de elimina
ção fazem cair exponencialmente a concentração do fármaco no plasma. Ou
seja, a cada unidade de tempo, uma fração constante de fármaco presente é
eliminada na unidade de tempo (Figura 1.1SA). A maioria dos fármacos é eli
minada de acordo com uma cinética de primeira ordem, embora alguns, como
o ácido acetilsalicílico em altas doses, seja eliminado de acordo com cinética
de ordem zero ou não linear. A biotransformação gera produtos com maior
polaridade que facilita a eliminação. A depuração (clearance -
CL) estima a
quantia de fármaco depurada do organismo por unidade de tempo. A CL total
é uma estimativa que reflete todos os mecanismos de eliminação do fármaco
e é calculada por:
CL = 0,693 X Vjt112
onde ty2 é a meia-vida de eliminação do fármaco, Vd é ovolume de distribuição
aparente, e 0,693 é a constante log natural. A meia-vida do fármaco é usada
com frequência para mensurar a CL do fármaco porque, para vários fárma
cos, Vd é uma constante.
A. Cinética da biotransformação
1 . Cinética de primeira ordem. A transformação metabólica dos fár
macos é catalisada por enzimas, e a maioria das reações obedece
à cinética de Michaelis-Menten.3
v = velocidade de biotransformação do fármaco = �
:á:�
g
�
Na maioria das situações clínicas, a concentração do fármaco, [C],
é muito menor do que a constante de Michaelis, Km, e a equação se
reduz para:
v = velocidade de biotransformação do fármaco = Vm��C]
3Ver Bioquímica /lustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para uma discussão
sobre cinética Michaelis-Menten.
ê.
o
-
ai
E
UI
ai
-
a.
Farmacologia Ilustrada 13
Fasede Fasede
distribuição eliminação
,._,.__ �
-
-
-
........._
_:.,_
_
_
_
4
1
g 2
A maioria dosfármacos
apresenta diminuição
exponencial naconcen
traçãoemfunção do
tempo, duranteafase
deeliminação.
o
•Ili
�
-=
e
8
e§
1
º �
=::::::::::
�
o 1 2 3 4
J.
Tempo
! - Injeçãorápidadofármaco
m
Extrapolação até o
tempo "O" forneceo C0,
ovalorhipotético de
concentração dofárma
co previstosea distri
buição fossealcançada
instantaneamente.
ai
E
UI
ai
-
a.
4
3
2
o
e Co=1
o
lCll
""
f!
'E
0,5
0,4
0,3
1
1
1
1
CI)
u
e
o
o 0,2 :'-ri
0,1
o 1
'
t
Injeçãorápida
dofármaco
t112 1
1
1
1
1
2 3
Tempo
A meia-vida(tempo necessário para
reduzirà metade a concentração do
fármaco no plasma) é igual a 0,69VJCL.
4
Figura 1 .15
Concentrações do fármaco no plasma
após uma injeção única de um fár
maco no tempo = O. A. Os dados de
concentração foram lançados em uma
escala linear. B. Os dados de concen
tração foram lançados em uma escala
logarítmica.
24. 14 Clark, Finkel, Rey &Whalen
Poucosfármacos, como ácido acetilsali
cílico, etanole fenitoína,têm dosagens
muito elevadas. Por isso, a concentração
dofármaco no plasma é muito maior do
queo Km, eassuas biotransformações
são de ordem zero, isto é, constantee
independenteda dosedofármaco.
Paraa maioria dosfármacos, a concen
tração no plasmaé muito menor do que
o Km ea eliminaçãoé deprimeiraordem,
istoé, proporcional à dosedofármaco.
Figura 1.16
Efeitos da dose do fármaco na veloci
dade da sua biotransformação.
Fármaco
Isto é, a velocidade de biotransformação do fármaco é diretamente
proporcional à concentração do fármaco livre, e é observada uma
cinética de primeira ordem (Figura 1.16). Isso indica que uma fra
ção constante do fármaco é biotransformada por unidade de tem
po (isto é, a cada meia-vida, a concentração se reduz em 50o/
o). A
cinética de primeira ordem algumas vezes é referida clinicamente
como cinética linear.
2. Cinética de ordem zero. Com poucos fármacos, como o ácido acetil
salicílico, o etanole a fenitoí
na, as doses são muito grandes. Por isso,
[C] é muito maiordo que Km, e a equação de velocidade se torna:
V = velocidade de biotransformação do fármaco = Vm[c�C]= Vmáx
A enzima é saturada pela concentração elevada de fármaco livre, e a
velocidade da biotransformação permanece constante notempo. Isso
é denominado cinética de ordem zero (também referida clinicamente
como cinética não linear). Uma quantidade constante do fármaco é
biotransformada por unidade de tempo e a velocidade de eliminação
é constante e não depende da concentração do fármaco.
B. Reações da biotransformação de fármaco
Os rins não conseguem eliminar os fármacos lipofílicos de modo eficien
te, pois eles facilmente atravessam as membranas celulares e são reab
sorvidos nos túbulos contorcidos distais. Por isso, os fármacos lipossolú
veis primeiro devem serbiotransformados no fígado em substâncias mais
polares (hidrofílicas) usando dois grupos gerais de reações, denomina
dos Fase 1 e Fase li (Figura 1 .17).
1. Fase 1. As reações de Fase 1 convertem moléculas lipofílicas em
moléculas mais polares, introduzindo ou desmascarando um grupo
funcional polar, como -OH ou -NH2• A biotransformação de Fase 1
pode aumentar, diminuir ou deixar inalterada a atividade farmacoló
gica do fármaco.
a. Reações de Fase 1 utilizando o sistema P450. As reações de
Fase 1 envolvidas com mais frequência na biotransformação de
fármacos são catalisadas pelo sistema citocromo P450 (tam
bém denominado oxidases microssomais de função mista):
Fármaco + 02 + NADPH + H+ � Fármacomoditicado + H20 + NADP+
Oxidação,
redução,
e/ou hidrólise
Algunsfármacosentram
diretamente na Fase li
de biotransformação.
� Produtos de
conjugação
Faseli
!li
Após aFase1, ofármaco pode serativado, perma
necer inalteradoou, com maisfrequência, inativado.
O fármacoconjugado
geralmenteé inativo.
Figura 1.17
Biotransformação dos fármacos.
25. A oxidação ocorre com a ligação do fármaco à forma oxidada do
citocromo P450, e, então, o oxigênio é introduzido em uma etapa
redutora, acoplada a NADPH:citocromo P450 oxidorredutase. O
sistema P450 é importante para a biotransformação de vários
compostos endógenos (como esteroides, lipídeos, etc.) e para a
biotransformação de substâncias exógenas (xenobióticos). O ci
tocromo P450, designado como CIP, é uma superfamília de iso
zimas contendo heme que se localizam na maioria das células,
mas são encontradas principalmente no fígado e noTGI.
1) Nomenclatura. O nome da família é indicado por CIP acres
cido de um algarismo arábico e seguido de letra maiúscula
para a subfamília, por exemplo, CIP3A (Figura 1 .18). Outro
número é acrescentado para indicar a isozima específica
como em CIP3A4.
2) Especificidade. Como há vários genes diferentes que codi
ficam múltiplas enzimas diferentes, há várias isoformas P450
diferentes. Estas enzimas têm a capacidade de modificar um
grande número de substratos estruturalmente distintos. Além
disso, um fármaco individual pode ser substrato para mais de
uma isozima. Quatro isozimas são responsáveis pela gran
de maioria das reações catalisadas pelo P450: CIP3A4/5,
CIP2D6, CIP2C8/9 e CIP1A2 (ver Figura 1 .18). Quantidades
consideráveis de CIP3A4 são encontradas na mucosa intes
tinal, respondendo pela biotransformação de primeira passa
gem de fármacos, como a clorpromazinae o clonazepam.
3) Variabilidade genética. As enzimas P450 exibem consi
derável variabilidade genética entre indivíduos e grupos ra
ciais. Variações na atividade P450 podem alterar a eficácia
dos fármacos e o risco de efeitos adversos. O CIP2D6, em
particular, revelou polimorfismo genético.
4
Mutações no Cl
P2D6 resultam em capacidades muito baixas de biotransfor
mar substratos. Algumas pessoas, por exemplo, não obtêm
benefício do analgésico opiáceo codeína, porque não têm a
enzima que o 0-desmetila para ativá-lo. A frequência des
se polimorfismo em parte é determinada racialmente, com a
prevalência de 5 a 10°
/
o em brancos, europeus, comparada
com menos de 2°
/
o em asiáticos do sudoeste. Polimorfismos
similares foram caracterizados para a subfamília CIP2C. A
colocação de uma advertência em tarja preta no clopidogrel
pelo U.S. Food and Drug Administration salienta o significado
deste polimorfismo. Pacientes que são maus biotransforma
dores CIP2C19 têm maior incidência de eventos cardiovas
culares (p. ex., choque ou infarto do miocárdio) quando usam
c/opidogrel. Este fármaco é um pró-fármaco, e a ativação
pelo CIP2C19 é necessária para convertê-lo no metabólito
ativo. Embora o CIP3A4 exiba uma variabilidade entre indiví
duos maiorque 1O vezes, nenhum polimorfismo foi identifica
do para essa isozima P450.
4) Indutores. As enzimas dependentes de CIP450 são um alvo
importante de interaçõesfarmacocinéticas de fármacos. Uma
dessas interações é a indução de algumas isozimas CIP. Xe
nobióticos (substâncias químicas que normalmente não são
4
Ver Bioquímica /lustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para uma discussão
sobre polimorfismo genético.
Farmacologia Ilustrada 15
CIP2C19
CIP2E1
4o/o----.
83 ----
CIP2D6 CIP2C8/9 CIP1A2
193
Figura 1 .18
163 1 1 3
CIP3A4/5
CIP2A6
33---'
363
CIP286
33----'
Contribuição relativa das isoformas de
citocromos P450 (CIP) na biotransfor
mação de fármacos.
26. 16 Clark, Finkel, Rey &Whalen
lsozima CIP2C9/1O
SUBSTRATOS COMUNS
Varfarina
Fenitoína
lbuprofeno
To/butamida
lsozima CIP2D6
SUBSTRATOS COMUNS
Desipramina
lmipramina
Haloperidol
Propano/oi
lsozima CIP3A4/5
SUBSTRATOS COMUNS
Carbamazepina
Ciclosporina
Eritromicina
Nifedipino
Verapamil
Figura 1.19
INDUTORES
Fenobarbital
Rifampicina
INDUTORES
Nenhum*
INDUTORES
Carbamazepina
Dexametasona
Fenobarbital
Fenitoína
Rifampicina
Algumas isozimas citocromo P450 re
presentativas. CIP = citocromo P.
* Diferentemente da maioria das outras
enzimas CIP450, a CIP2D6 não é mui
to suscetível à indução enzimática.
produzidas nem estão presentes no organismo) podem in
duzir a atividade destas enzimas, induzindo a expressão de
genes que codificam a enzima ou provocando sua estabiliza
ção. Certos fármacos (p. ex., fenobarbital, rifampicina e car
bamazepina) são capazes de aumentar a síntese de uma ou
mais isozimas CIP. Isso resulta no aumento davelocidade de
biotransformação de fármacos e pode levar a reduções sig
nificativas nas concentrações plasmáticas dos fármacos bio
transformados por essas isoenzimas CIP, como mensurado
pela ASC (uma medida de exposição a fármacos), concomi
tante com a redução do efeito farmacológico. Por exemplo, a
rifampicina, um fármaco antituberculose (ver p. 424), diminui
de modo significativo a concentração plasmática dos inibido
res de HIV protease,5 diminuindo, assim, sua capacidade de
suprimir a maturação do vírus HIV. A Figura 1.19 lista alguns
dos mais importantes indutores para isozimas CIP represen
tativas. As consequências do aumento da biotransformação
de fármacos incluem: 1) menor concentração do fármaco no
plasma; 2) menoratividade dofármaco, se o metabólito é ina
tivo; 3) aumento da atividade, se o metabólito é ativo; e 4)
redução do efeitoterapêutico do fármaco.
5) Inibidores. A inibição da atividade das isozimas CIP é
uma fonte importante de interações de fármacos que leva
a efeitos adversos graves. A forma mais comum de inibição
é pela competição pela mesma isozima. Alguns fármacos,
contudo, são capazes de inibir reações para as quais nem
são substratos (p. ex., cetoconazol) provocando também in
terações. Numerosos fármacos são capazes de inibir uma
ou mais vias de biotransformação CIP-dependente da varfa
rina. Por exemplo, o omeprazol é um inibidor importante de
três das isozimas CIP responsáveis pela biotransformação
da varfarina. Se os dois fármacos são tomados juntos, a
concentração plasmática de varfarina aumenta, o que au
menta a inibição da coagulação, o risco de hemorragias e
outros sangramentos graves. (Nota: os inibidores CIP mais
importantes são eritromicina, cetoconazol e ritonavir, pois
eles inibem várias isozimas CIP.) A cimetidina bloqueia a
biotransformação da teofilina, c/ozapina e vafari
na. Subs
tâncias naturais também podem inibir a biotransformação
de fármacos inibindo a CIP3A4. Por exemplo, como o toran
ja (grapefrui� e seu suco inibem a CIP3A4, fármacos como
nifedipina, claritromicina e sinvastatina, que são biotransfor
mados por esse sistema, permanecem em maiorconcentra
ção na circulação sistêmica com potencial de aumentar seu
efeito terapêutico e/ou tóxico.
b. Reações de Fase 1 que não envolvem o sistema P450. Essas
reações incluem a oxidação de aminas (p. ex., oxidação de ca
tecolaminas ou histamina), a desidrogenação do álcool (p. ex.,
oxidação do etanol), as esterases (p. ex., biotransformação da
pravastatina no fígado) e a hidrólise (p. ex., procaína).
2. Fase li. Essa fase consiste em reações de conjugação. Se o me
tabólito resultante da Fase 1 é suficientemente polar, ele pode ser
excretado pelos rins. Contudo, vários metabólitos de Fase 1 são
5
Ver Bioquí
mica Ilustrada, 4ª edição, Artmed Editora, para uma discussão
sobre inibidores de protease HIV.
27. muito lipofílicos para serem retidos pelos túbulos renais. Uma rea
ção subsequente de conjugação com um substrato endógeno -
como ácido glicurônico, ácido sulfúrico, ácido acético ou amino
ácido - produz um composto polar em geral mais hidrossolúvel e
terapeuticamente inativo. Uma exceção notável é o glicuronídeo-6-
-morfina, que é mais potente do que a morfina. A glicuronidação é
a reação de conjugação mais comum e mais importante. Os neo
natos são deficientes nesse sistema de conjugação, tornando-os
particularmente vulneráveis a fármacos comoo c/oranfenico/, inati
vado pelo acréscimo de ácido glicurônico, resultando na síndrome
do bebê cinzento (ver p. 405). (Nota: osfármacos que possuem um
grupo-OH, -NH2 ou -COOH podem entrar diretamente na Fase li
e ser conjugados sem uma reação de Fase 1 prévia.) Os fármacos
conjugados altamente polares podem então ser excretados pelos
rins ou com a bile.
3. Reversão da ordem das fases. Nem todos os fármacos sofrem
reações de Fase 1 e li nessa ordem. Por exemplo, a isoniazida é
acetilada inicialmente (reação de Fase li) e, então, hidrolisada a áci
do nicotínico (reação de Fase 1).
VI. DEPURAÇÃO DE FÁRMACOS PELOS RINS
A eliminação de fármacos do organismo requer que a substância seja sufi
cientemente polar para que a excreção seja eficiente. A remoção do fármaco
ocorre por meio de numerosas vias, sendo a mais importante por meio dos
rins na urina. Um paciente com insuficiência renal pode sofrer diálise extra
corpórea, a qual remove pequenas moléculas, como fármacos.
A. Eliminação renal dos fármacos
Farmacologia Ilustrada 17
D
Ofármaco livreentra no
filtrado glomerular
Cápsulade
Bowman
� Secreção
U ativa
f!ll Reabsorção passiva
1E':i1 defármacos não
ionizadose
lipossolúveis,
queforam
concentrados
no interior do lúmen
em concentração
maior do que a do
espaço perivascular.
Túbulo
proximal
Alça de
Henle
Túbulo
distal
Túbulo
coletor
Na urina: fármaco
ionizado insolúvel
em lipídeos
A eliminação de fármacos pelos rins na urina envolve três processos: Figura 1 .20
filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva. Eliminação de fármacos pelos rins.
1 . Filtração glomerular. Os fármacos chegam aos rins pelas artérias
renais, que se dividem para formar o plexo capilar glomerular. Os
fármacos livres (não ligados à albumina) difundem-se através das
fendas capilares para o espaço de Bowman como parte do filtrado
glomerular (Figura 1 .20). A velocidade de filtração glomerular (125
mUmin) é cerca de 20°
/
o do fluxo plasmático renal (600 mUmin). A
lipossolubilidade e o pH não influenciam a passagem dos fármacos
para o filtrado glomerular. Entretanto, variações na velocidade de
filtração glomerular e ligação do fármaco às proteínas plasmáticas
podem afetar este processo.
2. Secreção tubular proximal. Os fármacos que não foram transfe
ridos para o filtrado glomerular saem dos glomérulos através das
arteríolas eferentes, que se dividem formando um plexo capilar ao
redor do lúmen no túbulo proximal. A secreção ocorre primariamen
te nos túbulos proximais por dois mecanismos de transporte ativo
(requerem transportador) que exigem energia, um para ânions (p.
ex., formas desprotonadas de ácidos fracos) e outro para cátions
(p. ex., formas protonadas de bases fracas). Cada um desses sis
temas de transporte apresenta baixa especificidade e pode trans
portar inúmeros compostos. Assim pode ocorrer competição entre
fármacos pelos transportadores em cada um dos sistemas (p. ex.,
ver probenecida, p. 547). (Nota: prematuros e recém-nascidos têm
esse mecanismo secretor tubular incompletamente desenvolvido e,
assim, podem retercertos fármacos.)
28. 18 Clark, Finkel, Rey &Whalen
Fármaco
Fármaco
Reabsorçãopassiva
defármaco não ioni
zado, lipossolúvel
Figura 1 .21
Túbulo
proximal
Alçade
Henle
Túbulo
distal
Fármaco
Biotransformação
de Fase1eli
Metabólito ionizado
,..-_:>ou polar
. .
. .
. .
. .
. ..
·
.
.
. ..
.
.
..
......• ..
....
. .,
:-
.:..
.
Efeito da biotransformação de fárma
cos na reabsorção no túbulo distal.
3. Reabsorção tubular distal. Enquanto o fármaco se desloca em
direção ao túbulo contorcido distal, sua concentração aumenta e
excede à do espaço perivascular. O fármaco, se neutro, pode di
fundir-se para fora do lúmen, retornando à circulação sistêmica. A
manipulação do pH da urina, paraaumentaraforma ionizadadofár
maco no lúmen, pode serfeita para minimizara extensão da retrodi
fusão e, assim, aumentar a depuração de um fármaco indesejável.
Como regra geral, ácidos fracos podem ser eliminados alcalinizan
do a urina, enquanto a eliminação de bases fracas pode seraumen
tada poracidificação da urina. Esse processo é denominado "prisão
iônica". Por exemplo, um paciente apresentando dose excessiva de
fenobarbital (um ácido fraco) pode receber bicarbonato, que alca
liniza a urina e mantém o fármaco ionizado, diminuindo, assim, a
reabsorção. Se a dosagem excessiva é com uma base fraca, como
a anfetamina, a acidificação da urina com NH4CI leva à protonação
do fármaco (i.e, se torna ionizado) e aumenta a sua excreção renal.
4. Papel da biotransformação de fármacos. A maioria dos fárma
cos é lipossolúvel e, sem modificação química, se difundiria para
fora do lúmen tubular renal quando a sua concentração no filtrado
se torna maior do que a do espaço perivascular. Para minimizar
essa reabsorção, os fármacos são modificados em metabólitos
mais polares, principalmente, pelo fígado, usando dois tipos de
reações: as de Fase 1 (ver p. 14) - que envolvem o acréscimo de
grupos hidroxila ou a remoção de grupos bloqueadores das hidro
xilas, carboxilas, ou grupo amino- e as de Fase 11 (ver p. 16) -que
usam conjugação com sulfato, glicina ou ácido glicurônico para
aumentar a polaridade do fármaco. Os conjugados são ionizados,
e as moléculas carregadas não conseguem difundir para fora do
lúmen renal (Figura 1 .21).
-
VII. DEPURAÇAO POR OUTRAS VIAS
As outras vias de depuração de fármacos incluem o intestino, a bile, os pul
mões e o leite das lactantes, entre outras. As fezes estão envolvidas primaria
mente com a eliminação dos fármacos ingeridos porvia oral e não absorvidos
ou fármacos que foram secretados diretamente no intestino ou na bile. No
trato intestinal, a maioria dos compostos não é reabsorvida e é eliminada
com as fezes. Os pulmões estão envolvidos primariamente na eliminação dos
gases anestésicos (p. ex., halotano e isoflurano). A eliminação de fármacos
no leite materno é clinicamente relevante como fonte potencial de efeitos in
desejados no lactente. Um bebê em amamentação será exposto em alguma
extensão aos medicamentos e/ou seus metabólitos ingeridos pela sua mãe.
A excreção da maioria dos fármacos no suor, saliva, lágrimas, pelos e pele
ocorre em pequena extensão. Contudo, o depósito de fármacos nos pelos
(cabelo) e na pele tem sido usado como ferramenta forense em vários casos
criminais. A depuração corporal total, somando todos os métodos de depu
ração, e a meia-vida do fármaco são medidas importantes de depuração de
fármacos, visando a prevenir a toxicidade.
A. Depuração corporal total
A depuração corporal total (sistêmica), CL101ª1 ou CL1, é a soma das de
purações dos vários órgãos biotransformadores e eliminadores. Os rins
são, com frequência, os principais órgãos de excreção; contudo, o fígado
também contribui para a perda de fármaco por meio da biotransformação
e/ou da excreção com a bile. Um paciente com insuficiência renal pode,
algumas vezes, ser beneficiado pelo fármaco que é excretado por essa
via, indo para o intestino e saindo com as fezes, em vez da via renal. AI-
29. guns fármacos também podem ser reabsorvidos pela circulação entero
-hepática, prolongando, assim, sua meia-vida.A depuraçãototal pode ser
calculada usando-se a seguinte equação:
Cl.iotal = CLhepática + CLrenal + CLpulmonar + CLoutras
onde CLhepática + CLrenal são tipicamente as mais importantes.
B. Situações clínicas que alteram a meia-vida do fármaco
Quando o paciente apresenta uma anormalidade que altera a meia-vida
,
dofármaco, são necessários ajustes nadosagem. E importante sercapaz
de prever em quais pacientes o fármaco provavelmente tem sua meia-vi
da alterada. A meia-vida do fármaco é aumentada por: 1) diminuição do
fluxo plasmático renal ou do sanguíneo hepático (p. ex., em choque car
diogênico, insuficiência cardíaca ou hemorragia); 2) diminuição na capa
cidade de extrair o fármaco do plasma, por exemplo, na doença renal; e
3) diminuição da biotransformação, por exemplo, quando outros fármacos
inibem a biotransformação ou na insuficiência hepática, como na cirrose.
Ela pode ser diminuída por: 1) aumento do fluxo sanguíneo hepático; 2)
menor ligação às proteínas; e 3) aumento da biotransformação.
-
VIII. ESQUEMAS E OTIMIZAÇAO DAS DOSAGENS
Para iniciar o tratamento farmacológico, o clínico elabora um regime de dosifi
cações administrado por infusão contínua ou em intervalos de tempo e dosa
gem, dependendo deváriosfatores do paciente e do fármaco, incluindo o quão
rapidamente o estado de equilíbrio (velocidade de administração igual a de
excreção) deve ser alcançado. O regime pode ser ainda mais refinado ou oti
mizado para obtero máximo de benefícios com o mínimo de efeitos adversos.
A. Regimes de infusão contínua
Otratamento pode consistirem uma administração simples dofármaco, por
exemplo, uma dose única de um fármaco indutor do sono, como o zolpi
dem. Mais comumente, porém, otratamento consiste na administraçãocon
tinuadade umfármaco, sejacomo uma infusão IV ou um esquemadedoses
fixas e intervalosfixos porvia oral (p. ex., "um comprimido a cada 4 horas"),
cada qual resultando no acúmulo do fármaco até alcançar um estado de
equilíbrio. O estado de equilíbrio é um ponto no qual a quantia de fármaco
que é administrada igualaa quantia que é eliminada, de forma que os níveis
plasmáticos etissulares permaneçam constantes no caso da administração
IV eflutuem em torno de um valor médio no caso de dosagem oral fixa.
1. Concentração plasmática do fármaco após infusão IV. Com a ad
ministração IV contínua, a velocidade de entrada do fármaco no or
ganismo é constante. Na maioria dos casos, a eliminação do fármaco
é de primeira ordem, ou seja, uma fração constante da substância é
depurada por unidade de tempo. Portanto, a velocidade do fármaco
que deixa o organismo aumenta proporcionalmente com o aumento
da concentração no plasma. Após o início da infusão IV, a concentra
ção plasmática dofármaco aumentaaté que avelocidade dofármaco
eliminado do organismo equilibra precisamente a quantidade introdu
zida (Figura 1 .22). Assim, o estado de equilíbrio é alcançado quando
a concentração plasmática do fármaco permanece constante.
a. Influência da velocidade de infusão do fármaco no estado de
equilíbrio. Pode serdemonstrado que a concentração plasmática
de equilíbrio é diretamente proporcional à velocidade de infusão.
Entrada
de
fármaco
Figura 1 .22
Farmacologia Ilustrada 19
No equilíbrio, a entrada (velocidade de
infusão) é igual à saída (velocidade de
eliminação).
30. 20 Clark, Finkel, Rey &Whalen
Nota: a maiorvelocidade de
infusão não altera otempo
necessário paraalcançar o
estado deequilíbrio; somente
a concentração deequilíbrio,
C55, se altera.
Figura 1 .23
Região de
equilíbrio �
Efeito da velocidade de infusão na con
centração de equilíbrio do fármaco no
plasma. R0 = velocidade de infusão do
fármaco; C55 = concentração de equilí
brio do fármaco.
Concentração de
Início da infusão
do fármaco
Por exemplo, se a velocidade de infusão duplica, a concentração
plasmáticafinalmente alcançada no estado deequilíbrioé duplica
da (Figura 1 .23). Além disso, a concentração de equilíbrio é inver
samente proporcional à depuração do fármaco. Assim, qualquer
fator que diminui a depuração, como doença hepática ou renal,
aumenta a concentração de equilíbrio de um fármaco infundido
(admitindo que Vd permaneça constante). Fatores que aumentam
a depuração do fármaco, como o aumento da biotransformação,
diminuem a concentração de equilíbrio dofármaco infundido.
b. Tempo necessário para alcançar a concentração de equilí
brio do fármaco. A concentração do fármaco aumenta desde
zero, no início da infusão, até alcançar o nível de equilíbrio Css
(Figura 1.23). A velocidade para atingir o estado de equilíbrio é
alcançada por um processo de primeira ordem.
1) Acesso exponencial ao estado de equilíbrio. A constan
te de velocidade para alcançar o estado de equilíbrio é a
constante de velocidade para a eliminação corporal total
do fármaco. Assim, 50°
/
o da concentração de equilíbrio fi
nal do fármaco, observados após o tempo decorrido entre
a infusão (t) é igual a tv., em que tv. (meia-vida) é o tempo
necessário para que a concentração do fármaco se altere
em 50o/
o. Após outra meia-vida, a concentração do fármaco
alcança 75°
/
o do C55 (ver Figura 1 .24). A concentração do
fármaco é 90°
/
o da concentração de equilíbrio final em 3,3
vezes o t1-2. Assim, o fármaco vai alcançar o estado de equi
líbrio em cerca de 4 meias-vidas.
2) Efeito da velocidade de infusão do fármaco. O único de
terminante davelocidade quefaz com que ofármacoalcance
o estado de equilíbrio é t1-2, e essa velocidade é influenciada
somente pelos fatores que afetam a meia-vida. A velocida
de para alcançar o estado de equilíbrio não é afetada pela
velocidade de infusão. Embora o aumento da velocidade de
Interrupção da infusão do
fármaco; iniciaa depuração
equilíbrio dofármac.o C88 = 100 -
-
-
-
-
-
-
-
-
-
�
�
90 �
�
�
�
�
�
---
-
A depuração dofármaco
éexponencial com a
mesmaconstante de
tempo quedurantea
infusão. Porexemplo, a
concentração dofármaco
cai a 50% do valor de
equilíbrio emt�.
Cinquenta porcento
da concentração de
equilíbrio são alcan
çados nat�.
Figura 1 .24
m
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_
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3,3t1n-------...+ �
Tempo
o
Noventa porcento da
concentração de
equilíbriosão alcança
dos em 3,3 t�.
Velocidade para alcançar a concentração de equilíbrio de um fármaco no plasma.
31. infusão de um fármaco aumente concomitantemente a velo
cidade com que uma determinada concentração plasmática
é alcançada, ele não interfere no tempo necessário para al
cançar a concentração final de equilíbrio. Isto ocorre porque
a concentração de equilíbrio de um fármaco aumenta direta
mente com a velocidade de infusão (ver Figura 1 .23).
3) Velocidade de declínio do fármaco quando a infusão é
interrompida. Quando a infusão é interrompida, a concen
tração plasmática do fármaco diminui (se reduz) até zerar
com a mesmatrajetóriatemporal observada para alcançaro
equilíbrio (ver Figura 1 .24).
B. Regimes de dose fixa/intervalo de tempo fixo
A administração de um fármaco por doses fixas, em vez de infusão contí
nua, com frequência é mais conveniente. Contudo, dosesfixas, administra
das a intervalos de tempo também fixos, como com injeções IV múltiplas
ou administraçãooral múltipla, resultam em flutuaçõestempo-dependentes
nos níveis defármacocirculante, oquecontrasta com a ascensãocontínua
da concentração do fármaco observada na infusão contínua.
1. Injeções IV múltiplas. Quando um fármaco é administrado repeti
damente a intervalos regulares, a concentração plasmática aumenta
até alcançar um estado de equilíbrio (Figura 1 .25). Como a maioria
dos fármacos é administrada a intervalos mais curtos do que cinco
meias-vidas e é eliminada exponencialmente com o tempo, algum
fármaco da primeira dose permanece no organismo no momento
em que a segunda dose é administrada, algum fármaco da segunda
dose permanece no momento da terceira dose, e assim por diante.
Portanto, ofármaco acumula até que, dentro do intervalo de tempo, a
velocidade de perda do fármaco (conduzida pela elevada concentra
ção plasmática) equilibra exatamente a velocidade de administração
do fármaco- isto é, até que um estado de equilíbrio seja alcançado.
a. Efeitos da frequência de dosagem. A concentração plasmáti
ca do fármaco oscila em torno de uma média. Doses menores e
intervalos mais curtos diminuem a amplitude das ondas de con
centração do fármaco. Contudo, a concentração de equilíbrio do
fármaco e avelocidade na qual o equilíbrio é alcançado não são
afetadas pela frequência de dosagem.
b. Exemplos de obtenção de equilíbrio usando diferentes regi
mes de dosagens. A curva B da Figura 1 .25 mostra a quantida
de de fármaco no organismo quando 1 g é administrado porvia
IV para um paciente, e a dose é repetida a intervalos de tempo
que correspondem à meia-vida do fármaco. Ao final do primeiro
período de dosagem, permanece 0,5 unidade de fármaco da
primeira dose quando a segundaé administrada. Ao final do se
gundo intervalo de dosagem, 0,75 unidade continuará presente
quando a terceira dose for administrada. A quantidade mínima
de fármaco durante o intervalo de dosagem aumenta progres
sivamente e se aproxima do valor de 1 unidade, enquanto o va
lor máximo alcança progressivamente 2 unidades logo após a
administração. Por isso, no estado de equilíbrio, 1 unidade de
fármaco é perdida durante o intervalo de dosagem, o que coin
cide exatamente com a quantidade de fármaco que está sen
do administrada; ou seja, a velocidade de fármaco "entrando" é
igual a que está "saindo". Como na infusão IV, 90°
/
o do valor de
equilíbrio é alcançado em 3,3 vezes ty2•
Farmacologia Ilustrada 21
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o Dias
i = Injeção rápida dofármaco
Figura 1 .25
Concentração plasmática prevista para
um fármaco administrado por infusão
(A), duas injeções diárias (8) ou uma
injeção diária (C). O modelo considera
a rápida homogeneização em um com
partimento corporal simples e uma tMi
de 1 2 horas.
32. 22 Clark, Finkel, Rey &Whalen
DOSEFIXAREPETIDA
A administração oral repetida de umfár
maco resultaem oscilações nas concen
trações plasmáticas, as quaissão influen
ciadastanto pela velocidadede absorção
dofármaco como pelasuavelocidade
deeliminação.
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Tempo (h)
DOSESIMPLESFIXA
Dosesimples dofármaco adminis
trada porvia oral resultaem um pico
único na concentração plasmática,
seguido de um declínio contínuo nos
níveis do fármaco.
Figura 1 .26
Concentrações plasmáticas previstas
para um fármaco obtidas por repetidas
administrações orais.
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Tempo
ti;deeliminação
Iníciodadosagem
Figura 1 .27
Acúmulo de um fármaco administra
do por via oral sem a dose de ataque
e com uma dose de ataque oral única
administrada em t=O.
2. Administrações orais múltiplas. A maioria dos fármacos administra
dos em pacientes externos é indicada porvia oral em regimes de dose
fixa/intervalo fixo tal como uma dose específica tomada uma, duas ou
três vezes diariamente. Ao contrário da injeção IV, a absorção dos fár
macos administrados por via oral pode ser lenta, e a concentração
plasmática do fármaco é influenciada tanto pela velocidade de absor
ção quanto pela velocidade de eliminação do fármaco (Figura 1 .26).
C. Otimização da dose
O objetivo do tratamento com um certo fármaco é alcançar e manter a con
centração dentro da janela terapêutica enquanto minimiza os efeitos adver
sos. Com titulaçãocuidadosa, a maioria dos fármacos permite alcançareste
objetivo. Se a janela terapêutica (ver p. 35) de um fármaco é estreita (p. ex.,
digoxina, v
arf
arina e ciclosporina), a faixa de concentração plasmática na
qual o tratamento é eficaz deve ser definida. A dosagem necessária para
mantero tratamento deve sercomputada e administrada como dose de ma
nutenção ou uma dose de carga (quando se necessita de efeito rápido) e a
concentração do fármaco é mensurada subsequentemente. A dosagem e a
frequência podem entãoserajustadas se nãoestiverem nafaixaterapêutica.
1. Dose de manutenção. Os fármacos em geral são administrados
para mantera concentração de equilíbrio najanela terapêutica. Para
alcançar uma dada concentração, são importantes a velocidade de
administração e a velocidade de eliminação do fármaco. São neces
sárias 4 a 5 meias-vidas de um fármaco para alcançar concentra
ções sistêmicas de equilíbrio. A velocidade de dosificação pode ser
determinada conhecendo-se a concentração desejada no plasma
(Cp), a depuração (CL) dofármaco da circulação sistêmica e a fração
(F) absorvida (biodisponibilidade).
Velocidade de dosificação = (Cpiasma desejada)(CL)
F
2. Dose de ataque. Um retardo na obtenção dos níveis plasmáticos
desejados do fármaco pode ser clinicamente inaceitável. Portanto,
uma dose de ataque (ou dose de carga) do fármaco pode ser injeta
da como dose única para alcançar com rapidez os níveis plasmáti
cos desejados, seguido de infusão, para manter o estado de equilí
brio (dose de manutenção, Figura 1 .27). Em geral, a dose de ataque
pode ser calculada como:
Dose de ataque = (Vd) (concentração plasmática de equilíbrio
desejada)/F
Para infusão IV, cuja biodisponibilidade é 100°
/
o, a equação é:
Dose de ataque = (Vd) (concentração plasmática de equilíbrio
desejada)
Doses de ataque podem ser administradas como dose única ou
uma série de doses. As doses de ataque são administradas se o
tempo necessário para alcançar a meia-vida é relativamente longo
e o benefício terapêutico do fármaco é necessário imediatamente
(p. ex., lidocaína contra arritmias). As desvantagens ao uso de do
ses de ataque incluem o aumento do risco de toxicidade e o tempo
mais longo necessário para a concentração do fármaco diminuir
caso se alcance uma concentração excessiva. A dose de ataque
é mais vantajosa para fármacos que são eliminados do organismo
33. de modo relativamente lento. Tais fármacos requerem somente bai
xas doses de manutenção para manter o fármaco no organismo na
concentração terapêutica. Contudo, sem uma dose de ataque, seria
necessário muito tempo para que o fármaco alcançasse o valor te
rapêutico correspondendo ao nível de equilíbrio.
3. Dose de ajuste. A quantidade de fármaco administrado em uma
dada condição é otimizada para um "paciente médio". Esta conduta
ignora a variabilidade entre pacientes, e, em alguns casos, os prin
cípios farmacocinéticos podem ser usados para aperfeiçoar o tra
tamento para cada indivíduo ou população de pacientes enquanto
minimiza os efeitos adversos ou toxicidades. Monitorando o fármaco
e correlacionando-o com o resultado terapêutico, tem-se outra fer
ramenta para individualizar o tratamento. (Nota: para fármacos com
baixos índices terapêuticos, a concentração plasmática é mensura
da e a dosagem ajustada.)
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O Vd é útil porque pode ser usado para calcular a quantidade de
fármaco necessária para obtera concentração plasmática deseja
da. Por exemplo, se o débito cardíaco do paciente com insuficiên
cia cardíaca não está bem controlado devido a nível plasmático
inadequado de digoxina. Suponha que a concentração do fárma
co no plasma seja C1 e o nível desejado (concentração-alvo) de
digoxina (conhecida por meio de estudos clínicos) seja C2, uma
concentração mais alta. O clínico precisa saber quanto mais de
fármaco deve ser administrado para elevar a concentração circu
lante de e, para c2.
(Vd) (C1) = quantidade de fármaco inicialmente presente no organismo
(Vd) (C2) = quantidadedefármaco necessária noorganismo paraobter
a concentração plasmática desejada
A diferença entre os dois valores é a dose necessária para igualarVd
(C2- C1).
A Figura 1 .28 mostra a evolução temporal da concentração do fár
maco quando o tratamento é iniciado e quando a dose é alterada.
Infusão intravenosa
Dose oral
tv.deeliminação
A concentração no plasma durante
otratamento oral flutuaem torno da
concentração deequilíbrio obtida
com otratamento intravenoso.
Alteração da dosagem
Tempo
Figura 1 .28
Farmacologia Ilustrada 23
Dosagem duplicada
Quando a dosagem é duplicada,
diminuídaà metadeou interrom
pidadurante a administração
equilibrada, otempo necessário
para alcançar novo estado de
equilíbrio é independentedavia
de administração.
A dosagemfoi diminuídaà metade
Acúmulo do fármaco após administração prolongada e após alterações na dosagem. A dosificação oral foi em intervalos
de 50°
/
o do ty,.
34. 24 Clark, Finkel, Rey &Whalen
Questões para estudo
Escolha a resposta correta.
1.1 Um fármaco administrado em dose simples de 100 mg re
sulta em uma concentração plasmática com pico de 20 µ,g/
mL. O volume de distribuição aparente é (suponha uma
distribuição rápida e uma eliminação desprezível antes da
mensuração do pico plasmático):
A. 0,5 L
B. 1 L
C. 2 L
D. 5 L
E. 10 L
1 .2 Um fármaco com meia-vida de 12 horas é administrado
em infusão IV contínua. Quanto tempo demora até o fár
maco alcançar 90o/
o do nível final do estado de equilíbrio?
A. 18 horas
B. 24 horas
e. 30 horas
D. 40 horas
E. 90 horas
1 .3 Qual dos seguintes procedimentos resulta na duplicação
da concentração de equilíbrio de um fármaco?
A. Duplicar a velocidade de infusão.
B. Manter a velocidade de infusão, mas duplicar a dose
de ataque.
C. Duplicar a velocidade de infusão e duplicar a concen
tração do fármaco infundido.
D. Triplicar a velocidade de infusão.
E. Quadruplicar a velocidade de infusão.
1 .4 Uma paciente com insuficiência cardíaca revela toxicidade
à digoxina. Ela recebeu 1 25 µ,g como dose-padrão. A con
centração sérica é de 2 ng/mL (2µ,g/L). O nível terapêutico
alvo é de 0,8 ng/mL. Que dose esta paciente deveria ter
recebido?
A. 25 µ,g
B. 50 µ,g
e. 75 µ,g
D. 100 µ,g
E. 125 µ,g
1 .5 O acréscimo de ácido glicurônico a um fármaco:
A. Reduz sua hidrossolubilidade.
B. Geralmente leva à inativação do fármaco.
C. É um exemplo de reação de Fase 1.
D. Ocorre na mesma velocidade em adultos e neonatos.
E. Envolve o citocromo P450.
Resposta correta = D. Vd = D/C, em que D = quantidade total de fár
maco no organismo, e C = a concentração plasmática. Assim, Vd =
100 mgl20 mglml = 100 mgl20 mgll = 5 l.
Resposta correta = D. Alcança-se 90°
/
o do equilíbrio final em (3,3) (tló)
= (3,3)(12) = -40 horas.
Resposta correta = A. A concentração de equilíbrio de um fármaco
é diretamente proporcional à velocidade de infusão. Aumentando a
dose de ataque, ocorre um aumento transitório no nível do fármaco,
mas o nível de equilíbrio permanece inalterado. Duplicar a velocidade
de infusão e a concentração do fármaco infundido leva a um aumento
de 4vezes na concentração de equilíbrio dofármaco.Triplicar ou qua
druplicar a velocidade de infusão triplica ou quadruplica a concentra
ção do equilíbrio do fármaco.
Respostacorreta = B.Vd = dose/C = 125µgl2 µgil = 62,5 l.Vd (C2-C1)
= dose que deve ser recebida = 62,5 (0,8 µgil - 2 µgil) = -75 µg.
Subtraia esta dose da dose-padrão. Nova dose a ser administrada =
125 µg - 75 µg = 50 µg.
Resposta correta = B. O acréscimo de ácido glicurônico impede o
reconhecimento do fármaco pelo seu receptor. O ácido glicurônico é
carregado, e o conjugado tem maior hidrossolubilidade. A conjugação
é uma reação de Fase li. Os neonatos são deficitários nas enzimas de
conjugação. O citocromo P450 está envolvido nas reações de Fase 1.
35. oes
,
ar aco-rece or e
• ..A. •
aco 1 na 1ca
1. RESUMO
A farmacodinâmica descreve as ações dos fármacos no organismo e as in
fluências das suas concentrações na magnitude das respostas.A maioria dos
fármacos exerce seus efeitos, desejados ou indesejados, interagindo com
receptores (isto é, macromoléculas-alvo especializadas) presentes na super
fície ou dentro da célula. O complexo fármaco-receptor (FR) inicia alterações
na atividade bioquímica e/ou molecular da célula por meio de um processo
denominado transdução de sinal (Figura 2.1).
-
li. TRANSDUÇAO DE SINAL
Os fármacos atuam como sinais, e seus receptores atuam como detectores
de sinais.Vários receptores sinalizam o reconhecimento de um ligante inician
do uma série de reações que no final resultam em uma resposta intracelular
específica. (Nota: o termo "ligante" se refere a uma molécula pequena que se
fixa a um local em uma proteína receptora. O ligante pode ser uma molécula
de ocorrência natural ou um fármaco.) Moléculas "segundas mensageiras"
(também denominadas moléculas efetoras) são parte da cascata de eventos
que traduz a ligação da substância em uma resposta celular.
A. O complexo fármaco-receptor
As células têm diferentes tipos de receptores, cada qual específico para
um ligante particular e produzindo uma resposta única. O coração, por
exemplo, tem receptores de membrana que ligam e respondem à epinefri
na ou norepinefrina, bem como receptores muscarínicos específicos para
acetilcolina. Esses receptores interagem de modo dinâmico para controlar
funções vitais do coração. A intensidade da resposta é proporcional ao
número de complexos FR:
Fármaco + Receptor P Complexo fármaco-receptor� Efeito biológico
O
Osreceptoresnãoocupadosnão
influenciamosprocessos
intracelulares.
''..,
:. ..
. :, . .
V
Osreceptoresocupadosalteram
aspropriedadesfísicase
químicasquelevamàinteração
commoléculascelulares,
causandorespostabiológica.
�-:;::::::::.�F�maco
:. ..
. : , . .
Figura 2.1
Transdução
desinal
Resposta
biológica
O reconhecimento de um fármaco pelo
receptor inicia a resposta biológica.
![Nota
'
A medicina é uma ciência em constante evolução. A medida que novas pesquisas e a experiência clínica ampliam
o nosso conhecimento, são necessárias modificações no tratamento e na farmacoterapia. Os organizadores desta
obra consultaram as fontes consideradas confiáveis, em um esforço para oferecer informações completas e, geral
mente, de acordo com os padrões aceitos à época da publicação. Entretanto, tendo em vista a possibilidade de falha
humana ou de alterações nas ciências médicas, os leitores devem confirmar estas informações com outras fontes.
Por exemplo, e em particular, os leitores são aconselhados a conferir a bula de qualquer medicamento que preten
dam administrar, para se certificarde que a informação contida neste livro está correta e de que não houve alteração
na dose recomendada nem nas contraindicações para o seu uso. Esta recomendação é particularmente importante
em relação a medicamentos novos ou raramente usados.
F233 Farmacologia ilustrada [recurso eletrônico] / Michelle A.
Clark ... [et ai.] ; tradução e revisão técnica: Augusto
Langeloh. - 5.ed.- Dados eletrônicos. - Porto Alegre :
Artmed, 2013.
Editado tabém como livro impresso em 2013.
ISBN 978-85-65852-69-2
1 . Farmacologia ilustrada. 1. Clark, Michelle A.
CDU 615-028.22
Catalogação na publicação: Ana Paula M. Magnus - CRB 10/2052](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAAAAAP///yH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAIBRAA7)