1) O documento discute os principais aspectos do metabolismo, incluindo as vias do metabolismo de carboidratos, lipídios e proteínas.
2) É descrito o papel do fígado na homeostase da glicose através da gliconeogênese e da regulação por insulina e glucagon.
3) Também são explicadas as estratégias do organismo para obter energia a partir de diferentes combustíveis durante jejum e atividade física.
4. A) Proteína Glicose?
SIM (1 e 2)
NÃO
1
1
2
2
2
B) Proteína Ácido Graxo?
SIM (3 e 4)
3
3
3
4
4
C) Glicose Ácido Graxo?
SIM (5)
5
5
5
D) Glicose Proteína?
E) Ácido Graxo Glicose?
NÃO
F) Ácido Graxo Proteína?
NÃO
Ácidos graxos não podem sintetizar
glicose porque a reação da Acetil-
CoA para Piruvato é irreversível. A
Acetil-CoA não é um composto
glicogênico em mamíferos
5. Biossíntese
Gliconeogênese
1. Glicose sanguínea indisponível;
2. Glicogênio (fígado e músculo)
esgotados;
3. Gliconeogênese (“nova formação
de açúcar”): converte em glicose o
piruvato, lactato e glicerol, com 3
ou 4 carbonos (alguns aa –
glicogênicos)
11. 1. Regulação do Metabolismo do Glicogênio
2. Regulação da Glicólise / Gliconeogênese
3. Regulação das Via das Pentoses-fosfato
4. Regulação do Ciclo de Krebs
5. Regulação da Cadeia Transportadora de Elétrons e
Fosforilação Oxidativa
6. Regulação Metabolismo de Triacilgliceróis e Ácidos Graxos
7. Regulação do Metabolismo do Colesterol
8. Regulação do Metabolismo de Nucleotídeos
9. Regulação do Ciclo da Uréia
Principais Vias Metabólicas
12. 1) Metabolismo do Glicogênio
Glicogenólise e Glicogênese
Glicogênio
(n resíduos de glicose)
Glicogênio-
fosforilase
Glicose-1-fosfato
Glicose-6-fosfato
Glicose-6-fosfatase
Glicose
Fosfoglicomutase
Ação hormonal ou nervosa (contração muscular)
Glicoquinase
UDP-glicose
UDP-glicose-
pirofosfatase
Glicogênio-
sintase
Glicogênese
Glicogenólise
Glicólise
13. 2) Regulação da Glicólise/Gliconeogênese
Gliconeogênese
Glicólise
16. Adenili-ciclase
Consome glicose (produção
de energia)
Diferentes papéis no
Metabolismo de
Carboidratos
Mantém a homeostasia da
glicose sanguínea,
produzindo-a
(gliconeogênese) ou
consumindo-a, dependendo
de sua concentração
sanguínea
17. Adenili-ciclase
frutose 6-fosfatofrutose 6-fosfato
frutose 1,6-bifosfatofrutose 1,6-bifosfato
ATP
ADP
Fosfofrutoquinase-1Fosfofrutoquinase-1
H2O
Pi
frutose 1,6-bifosfatasefrutose 1,6-bifosfatase
✕ ATP
ADP
AMP
Citrato✕
✕
✕
Frutose 2,6-bifosfatoFrutose 2,6-bifosfato
Fosfofrutoquinase-2Fosfofrutoquinase-2 Frutose 2,6-bifosfataseFrutose 2,6-bifosfatase
Citrato: intermediário-chave da oxidação do piruvato, ácidos graxos e aminoácidos.
Serve como um sinal intracelular de que a célula está satisfazendo suas necessidade
energéticas pela oxidação dos ácidos graxos e proteínas
Fosfrutoquinase-1 (compromete a glicose
com a glicólise) e a Frutose-1,6-bifosfatase
(Regulação recíproca)
Gliconeogênese
Glicólise
Insulina Glucagon
✕✕
18. Piruvato-quinase e PEP-carboxiquinase
fosfoenolpiruvatofosfoenolpiruvato
2 ADP
2 ATP
piruvatopiruvato
frutose 1,6-bifosfatofrutose 1,6-bifosfato
Piruvato-quinasePiruvato-quinase
OxaloacetatoOxaloacetato
piruvatopiruvato
OxaloacetatoOxaloacetato
Piruvato-carboxilasePiruvato-carboxilase
PEP-carboxiquinasePEP-carboxiquinase
2 GDP
2 GTP
✕
✕
Ácidos graxos de
cadeia longa
Acetil-CoA
✕
Citosol
Mitocôndria
Gliconeogênese
Glicólise
Piruvato-desidrogenasePiruvato-desidrogenase
Ciclo de
Krebs
1
2
✕
B-Oxidação
19. Explosão de
atividade intensa
Ácidos graxos,
Corpos Cetônicos,
glicose sanguínea
Tecido Muscular Esquelético
ADP + PiADP + Pi ATPATP
FosfocreatinaFosfocreatina
CreatinaCreatina
Glicogênio MuscularGlicogênio Muscular
LactatoLactato
Atividade leve ou
repouso
CO2
CO2
26. ATP-Sintase
Hipóxia: ataque cardíaco ou acidente vascular
Velocidade de transferência de
elétrons para O2 fica mais lenta, bem
como o bombeamento de prótons
Colapso da força próton-motriz
H+
ATPásica
IF1
27. Glicose e as principais vias metabólicas
Glicólise: Glicose Piruvato
(citosol)
Conecção da Glicólise e o Ciclo de
Krebs: Piruvato Acetil-CoA
(mitocôndria)
Ciclo de Krebs: Acetil-CoA CO2
(mitocôndria)
Via das Pentoses Fosfato: via
alternativa de oxidação da glicose que
leva a formação da Ribose-5-fosfato e
NADPH
Fermentação (láctica ou alcóolica):
destino do Piruvato em condições
anaeróbias
Catabolismo Biossíntese
Gliconeogênese: ocorre no fígado e a
partir de precursores glicogênicos:
Ciclo de Cori:
Músculo: Glicogênio Lactato
Fígado: Lactato Glicose
Ciclo Glicose-Alanina:
Músculo: Glicose Piruvato Alanina
Fígado: Alanina Piruvato Glicose
Armazenamento
Metabolismo do Glicogênio:
Glicogênese e Glicogenólise
29. 6) Regulação do Metabolismo de
Triacilgliceróis e Ácidos Graxos
Acil-graxo-CoA
B-oxidação
(mitocôndria)
Conversão em
Triacilgliceróis e
fosfoliídios por enzimas
Acil-graxo-CoA
Carnitina
mitocôndria
citosol
Acetil-CoA
Citrato
Acetil-CoA
Malonil-CoA
30. β-Oxidação
Os eritrócitos não possuem mitocôndria, logo
não podem oxidar ácidos graxos via b-
oxidação
O cérebro não utiliza os ácidos graxos como
combustível energético, pois estes não passam
com eficiência a barreira hemato-encefálica
Tecidos que Não Utilizam a b-Oxidação
Os adipócitos não oxidam ácidos graxos para
obtenção de energia
31. Corpos Cetônicos
Situações que promovem Gliconeogênese (diabete
não tratado, redução na injestão de alimento),
desaceleram o Ciclo de Krebs e aumentam a
conversão d acetil-CoA em acetoacetato
- Acetoacetato, β
Hidroxibutirato (Acetona)
- Formados no fígado
como forma de
exportação de Acetil-CoA
- Usados por coração,
músculo esquelético, rim,
cérebro
- Síntese é estimulada
pelo acúmulo de Acetil-
CoA
35. Secreção Insulina X Secreção Glucagon
• Estimulada pela glicose da
corrente sanguínea após
uma refeição rica em
carboidatos (redução na
secreção de glucagon)
Insulina
Glucagon
Somatostatina
• Estimular a síntese e a
liberação de glicose pelo
fígado e mobilizar os ácidos
graxos do tecido adiposo
para serem usados no lugar
da glicose por outros tecidos
(exceção encéfalo), Efeitos
mediados por fosforilação
dependente de cAMP.
36. Efeitos da insulina sobre a glicose sanguínea: captação de glicose pelas células e
armazenamento como triacilgliceróis e glicogênio
37. Efeitos do glucagon sobre a glicose sanguínea: produção e liberação de glicose pelo fígado
38. Fases Origem da Glicose Sanguínea Tecidos Usando Glicose Maior Combustível do
Cérebro
I Exógena (alimentação) Todos Glicose
II Glicogênio
Gliconeogênese hepática
Todos (ex. Fígado)
Músculo e tecido adiposo em taxas
reduzidas
Glicose
III Gliconeogênese hepática
Glicogênio
Todos (ex. Fígado)
Músculo e tecido adiposo em taxas
intermediárias entre III e IV
Glicose
IV Gliconeogênese hepática Cérebro, medula renal, poucos músculos Glicose e corpos cetônicos
V Gliconeogênese hepática Cérebro em taxas reduzidas, medula renal Corpos Cetônicos e glicose
Notas del editor
Para manterem-se vivos e desempenharem suas funcoes biologicas os seres necesssitam continuamente de energia. Alguns organismo sao chamados de fototróficos (energia oriunda da luz solar) e os quimiotróficos (oxidação de compostos orgânicos oriundos do meio ambiente). As substâncias oxidáveis utilizadas pelos seres vivos estão presentes nos alimentos sob a forma de carboidratos, lipidios e proteinas. Ha tb reservas endogenas de carboidratos e lipidios que sao oxidadas nos interlavos entre as refeicoes.
Todo o processo de obtencao, armazenamento e utilizacao da energia, e a transformacao de precursores conseguidos do meio em compostos caracteristicos de cada organismo, e efetuado por uma intrincada rede de milhares de reacoes quimicas e constitui o metabolismo. As reacoes que compoem o metabolismo organizam-se em vias metabólicas, que sao sequencias definidas de reacoes enzimaticas especificas. As vias metabolicas funcuinam de modo inter-relacionado e extremamente coordenado.
Os nutrientes ao serem oxidados perdem protons e eletrons (H+ + e-) e tem seus atomos de carbono convertidos a CO2. Os protons e eletrons sao recebidos por coenzimas na forma oxidada que passam assim a forma reduzida. A reoxidacao das coenzimas e obtida pela transferencia dos “H+ + e-” para o oxigenio molecular que e entao convertido a agua. A energia derivada desta oxidacao e utilizada para sintetizar um composto rico em energia o ATP a partir da ADP + Pi. E a energia quimica do ATP a que sera utilizada para promover os processos biologicos que consomem energia.
A maioria das reacoes sao reversiveis (preto) e algumas irreversives (vermelho): Piruvato-Acetil-CoA, Acetil-CoA + Oxaloacetato – Citrato + CoA, alfacetoglutarato-Succinato, Ile, Leu, Lys, Phe – Acetil-Coa.
A degradacao de carboidratos, lipidios e proteinas convergem para um composto comum a Acetil-CoA.
Estao representados apenas os aa que sao sintetizados pelo organismo, o restante deriva da dieta obrigatoriamente.
Qualquer composto que possa ser convertido a piruvato ou oxaloacetato, aminoacidos e intermediarios do ciclo de krebs pode servir para iniciar a gliconeogenese
O Lactato e reciclado, durante a atividade fisica exaustiva
Lactato e reciclado, durante a atividade fisica exaustiva.
Ciclo de Cori: conversao de glicose em lactato nos musculos esqueleticos e depois a formacao de glicose no figado.
Notavel flexibilidade metabolica e fundamental no metabolismo total do organismo.
Trsnportador de glicose dos hepatocitos (GLUT2) e tao eficiente que a [glicose] hepatica e essencialmente igual a do sangue. A glicose que entra nos hepatocitos e fosfotilada pela hexoquinase IV (glicoquinase – é a mesma coisa do que glicose-6-fosfatase?) para gerar glicose-6-fosfato. A glicoquinase tem uma Km para a glicose muito mais alta qdo comparado com suas isoenzimas em outras celulas e nao e regulada pelo seu produto, a glicose-6-fosfato. A presenca da glicoquinase permite aos hepatocitos continuar fosforilando a glicose qdo sua concentracao se eleva muito acima dos niveis que sobrecarregariam outras hexoquinases. O alto Km para a glicoquinase tb garante que a fosforilacao da glicose nos hepatocitos ocorra mesmo em baixas [glicose], prevenindo seu consumo via glicolise pelo figado, como combustivel. Isto poupa glicose para outros tecidos. A frutose, galactose e manose vindas da dieta tb sao convertidas em glicose-6-fosfato. A glicose-6-fosfato esta no cruzamento do metabolismo de carboidratos no figado. Ela pode entrar em qualquer uma das vias metabolicas, dependendo das necessidades do organismo. Pela acao de varias enzimas reguladas alosteriacamente, e por meio de regulacao hormonal da sintese e da atividade de enzimas, o figado direciona o fluxo da glicose para uma ou mais destas vias.
1) glicose-6-fosfato desfosforilada pela glicose-6-fosfatase; exportacao para o sangue sempre prioritaria pq deve-se manter a glicemia sanguinea
2) glicose-6-fosfato que nao e necessaria de imediato e convertida em glicogenio hepatico ou direcionada para um de varios destinos (glicolise e piruvato-desidrogenase);
3) acetil-coa formada pode ser oxidada no ciclo de krebs para producao de energia, com a geracao de atp pela transferencia de eletrons e fosforilacao oxidativa ( os graxos sao os preferidos para producao de energia nos hepatocitos).
4) acetil-coa pode servir como precurssora dos acidos graxos que sao incorporados em triacilglicerois e fosfolipidios e do colesterol. Grande qunatidade de lipidio sintetizado no figado e transportado pelas lipoproteinas sanguineas para outros tecidos;
5) glicose-6-fosfato pode, alternativamente, entrar na via das pentoses-fosfato, gerando poder redutor (NADPH) necessario para a biossintese de acidos graxos e colesterol, d-ribose-5-fosfato, um precursor para a sintese de nucleotidios. O NADPH tb e um cofator essencial na destoxificacao e eliminacao de muitas drogas e outros xenobioticos metabolizados no figado.
Glicogenio-fosforilase a (ativa) e b (menos ativa)
Glicogenio-fosforilase a (ativa) e b (menos ativa)
Tem a mesma funcao, mas produzidas por genes diferentes e tem afinidades diferentes pela glicose nos tecidos
Miocito: a enzima chega perto da sua saturacao e trabalha na velocidade maxima de reacao (musculo necessita de glicose)
I e II: reguladas alostericamente pelo G6F. Sempre que a concentracao de glicose intracelular eleva-se acima do nivel normal, essa enzima e inibida reversivelmente.
Figado: a saturacao da enzima e maiors do que a concentracao de glicose no sangue. GLUT2 mantem as concentracoes de glicose as mesmas no sangue e figado.
O Inibidor proteico da hexoquinase IV e uma proteina de ligacao nuclear que carrega a enzima para dentro do nucleo qdo a [frutose6-fosfato] (efetor alostEerico) esta alta no figado e a libera para o citosol qdo a concentracao da glicose esta alta. Ela nao e inibida pela G6F, como no musculo. Logo apos a refeicao, a hexoquinase volta ao citosol para converter a glicosa, mas, qdo os niveis de glicose sanguinea estao baixos, a hexoquinase fica ligada a proteina reguladora, assim, a glicose sanguinea fica disponivel para os tecidos e o figado nao a utiliza.
Tem a mesma funcao, mas produzidas por genes diferentes e tem afinidades diferentes pela glicose nos tecidos
Miocito: a enzima chega perto da sua saturacao e trabalha na velocidade maxima de reacao (musculo necessita de glicose)
I e II: reguladas alostericamente pelo G6F. Sempre que a concentracao de glicose intracelular eleva-se acima do nivel normal, essa enzima e inibida reversivelmente.
Figado: a saturacao da enzima e maiors do que a concentracao de glicose no sangue. GLUT2 mantem as concentracoes de glicose as mesmas no sangue e figado.
O Inibidor proteico da hexoquinase IV e uma proteina de ligacao nuclear que carrega a enzima para dentro do nucleo qdo a [frutose6-fosfato] (efetor alostEerico) esta alta no figado e a libera para o citosol qdo a concentracao da glicose esta alta. Ela nao e inibida pela G6F, como no musculo. Logo apos a refeicao, a hexoquinase volta ao citosol para converter a glicosa, mas, qdo os niveis de glicose sanguinea estao baixos, a hexoquinase fica ligada a proteina reguladora, assim, a glicose sanguinea fica disponivel para os tecidos e o figado nao a utiliza.
Tem a mesma funcao, mas produzidas por genes diferentes e tem afinidades diferentes pela glicose nos tecidos
Miocito: a enzima chega perto da sua saturacao e trabalha na velocidade maxima de reacao (musculo necessita de glicose)
I e II: reguladas alostericamente pelo G6F. Sempre que a concentracao de glicose intracelular eleva-se acima do nivel normal, essa enzima e inibida reversivelmente.
Figado: a saturacao da enzima e maiors do que a concentracao de glicose no sangue. GLUT2 mantem as concentracoes de glicose as mesmas no sangue e figado.
O Inibidor proteico da hexoquinase IV e uma proteina de ligacao nuclear que carrega a enzima para dentro do nucleo qdo a [frutose6-fosfato] (efetor alostEerico) esta alta no figado e a libera para o citosol qdo a concentracao da glicose esta alta. Ela nao e inibida pela G6F, como no musculo. Logo apos a refeicao, a hexoquinase volta ao citosol para converter a glicosa, mas, qdo os niveis de glicose sanguinea estao baixos, a hexoquinase fica ligada a proteina reguladora, assim, a glicose sanguinea fica disponivel para os tecidos e o figado nao a utiliza.
Fosfofrutoquinase-1 (PFK-1): mutios sitios de ligacao ao substrato e varios sitios de regulacao para ativadores ou inibidores alostericos
Excesso de atp regula negativamente; diminuicao de adp e amp regulam positivamente
Citrato: intermediario-chave da oxidacao do piruvato, acidos graxos e aminoacidos, concentracao alta de citrato aumenta o efeito inibidor do ATP, reduzindo ainda mais o fluxo da glicolise
FBPase-1: inibida fortemente pela AMP (altas concentracoes) que revelam baixas concentracoes de ATP, entao para a gliconeogenese por requerer ATP.
Regulacao hormonal rapida de ambas glicolise e gliconeogenese feita pela frutose-2,6-bifosfato que atua como efetor alosterico nas 2 enzimas. Qdo o F26BP se lia ao sitio alosterico da PFK-1, ela aumenta a afinidade pela frutose-6-fosfato e reduz a finidade pelos inibidores alostericos, ATP e citrato. Age de forma oposta na FBPase-1, diminuindo sua afinidade pelo seu substrato frutose-1,6-bifosfato, reduzindo a gliconeogenese. A sua concentracao celular e determinada pela sua sintese pela PFK-2 a partir da frutose-6-fosfato e sua degradacao pela FBPase-2.
Meatbolismo da musculatura esqueletica (miocitos) e especializada na geracao de ATP como fonte imediata de energia para a contracao muscular.
Depende da atividade muscular a utilizacao de glicose, corpos cetonicos e acidos graxos
Na contracao rapida em atividade maxima, a demanda de ATP e tao grande que o fluxo sanguineo nao consegue fornecer O2 e combustiveis com a rapidez necessaria para gerar quantidade suficiente de ATP somente pela respiracao aerobia. Nestas condicoes o glicogenio muscular e degradado a lactato por fermentacao.
Como o musculo tem pouco glicogenio, existe a fosfocreatina-creatina que regenera o ATP rapidamente.
Precursores para a sintese proteica de proteinas hepaticas e local de biossintse da maioria das proteinas plasmaticas;
Alternativamente, os aminoacidos viajam pela corrente sanguinea ate chegar a outros orgaos para a sintese proteica destes tecidos;
Outros aa sao precursores da biossintese de nucleotidios, hormonios e outros compostos nitrogenadso no figado e em outros tecidos;
(a) os aa que nao utilizados como precursores biossinteticos sao transaminados ou desaminados e degradados para gerar piruvato e intermediarios do ciclo de krebs. (b) a amonia liberada e convertida em ureia, um produto de excrecao;
Piruvato pode ser convertido em glicose e glicogenio pela gliconeogenese;
Pode ser convertido em acetil-coa que tem varios destinos possiveis
Oxidacao via ciclo de krebs
Fosgorilacao oxidativa
Conversao em lipidios para aramzenamento
Os intemediarios do ciclo de krebs podem ser desviados para sintese de glicose pela gliconeogenese
Figado metaboliza tb os aminoacidos que provem intermitentemente de outros tecidos. O sangue e suficientemente suprido de glicose logo apos a digestao e a absorcao dos carboidratos da dieta ou, entre as refeicoes, pela coversao do glicogenio hepatico em glicose sanguinea. Durante o intervalo entre as refeicoes, especialmente se for prolongado, algumas proteinas musculares sao degradadas em aa, que doam seus grupos amino (por transaminacao) para o piruvato, o produto da glicolise, formando alanina, que e
11) transportada para o figado e desaminada. Os hepatocitos convertem o piruvato resultante em glicose sanguinea (via gliconeogenese – etapa 5) e a amonia em ureia para excrecao (etapa 4b). Uma vantagem deste ciclo glicose-alanina e amenizar flutuacoes nos niveis de glicose sanguinea nos intervalos entre as refeicoes. O deficit de aa imposto aos musculos e suprido apos a proxima refeicao pelos aa da dieta.
Precursores glicogenicos: intermediarios do ciclo de krebs e aminoacidos
As concentracoes dos substratos e dos intermediarios do ciclo ajuntam o fluxo desta via para a velocidade que forneca as concentracoes otimas de atp e nadh.
Sob condicoes normais, as velocidades da glicolise e do ciclo de krebs estao integradas de modo que a qte de glicose metabolizada a piruvato seja exatamente a qte suficiente para suprir o ciclo com o seu combustivel.
Estagio 1: a oxidacao de acidos graxos, glicose e alguns aa gera acetil-coa;
Estagio 2: a oxidacao dos grupos acetil no ciclo do acido citrico inclui 4 etapas nas quais eletrons sao removidos;
Estagio 3: os eletrons carreados por NADH e FADH convergem para uma cadeia de transportadores de eletrons mitocondrial – a cadeia respiratoria – reduzindo, no final, O2 a CO2. Este fluxo de eletrons impele a producao de ATP.
Inibidor proteinco para inibir a atividade atpasica da atp-sintase
A glicose e o principal substrato oxidavel para a maioria dos organismo. A glicose e imprescindivel para algumas celulas e tecidos, como hemaceas e tecido nervoso, por ser o unico substrato que sao capazes de oxidar para a obtencao de energia.
A oxidacao da glicose e um processo exergonico e esta tarnsformacao e estritamente acoplada a sintese de ATP (um processo endergonico). Assim, a glicose constitui uma fonte extracelular de energia livre que pode der conservada na forma de ATP, a principal forma de energi utilizavel pelos seres vivos.
A glicose e o principal substrato oxidavel para a maioria dos organismo. A glicose e imprescindivel para algumas celulas e tecidos, como hemaceas e tecido nervoso, por ser o unico substrato que sao capazes de oxidar para a obtencao de energia.
A oxidacao da glicose e um processo exergonico e esta tarnsformacao e estritamente acoplada a sintese de ATP (um processo endergonico). Assim, a glicose constitui uma fonte extracelular de energia livre que pode der conservada na forma de ATP, a principal forma de energi utilizavel pelos seres vivos.
A oxidacao dos acidos graxos consome um combustivel precioso e e regulada de forma que ocorra apenas qdo houver a necessidade de energia.
Nos humanos e na maioria dos mamiferos, a acetil-coa formada no figado durante a oxidacao de acidos graxos pode entrar no ciclo de krebs ou sofrer conversao a corpos cetonicos (acetona, acetoacetato e d-b-hidroxibutirato). Acetona volatil exalada pela respiracao, os outros 2 sao expostados para o sangue.
Figado e apenas produtor de corpos cetonicos por nao possuir a enzima tioforase.
Quando intermediarios do ciclo de krebs estao sendo drenados para a sintese de glicose pela gliconeogenese, a oxidacao dos intermediarios do ciclo fica mais lenta, bem como a oxidacao do acetil-coa. Alem disso, o figado contem uma quantidade limitada de CoA, a b-oxidacao fica mais lenta por necessidade de coenzima livre. A producao e exportacao de corpos cetonicos liberam coenzima A, permitindo a continuacao da oxidacao de acidos graxos.
No diabetes nao tratado, qdo o nivel de insulina e insuficiente, os tecidos extra-hepaticos nao conseguem captar glicose de modo eficiente do sangue, tanto para combustivel como para a conversao em gordura. Sob essas condicoes, os niveis de malonil-coa (o material incial para a sintese de acidos graxos) diminuem, a inibicao da carnitina-aciltransferase I e aliviada, e acidos graxos entram na mitocondria para serem degradados a acetil-coa, quee nao pode passar pelo ciclo de krebs pq intermediarios do ciclo foram drenados para uso como substratos da gliconeogenese. O acumulo de caetil-coa resultante acelera a formacao de corpos cetonicos alem da capacidade de oxidacao dos tecidos extra-hepaticos. Os niveis sanguineos aumentados de acetoacetato e hidroxibutirato baixam o pH do sangue, causando a acidose. Acidose extrema pode levar ao coma e, em alguns casos, a morte. Corpos cetonicos no sangue e na urina de pessoas com diabetes nao tratado podem alcacar niveis extraordinarios, esta situacao e a cetose. Pessoas com dieta com muito baixa caloria tb apresentam a ceto-acidose.
A glicolise e a gliconeogenese nao sao a mesma via que acontece em sentidos opostos, embora compartilhem varios intermediarios.
7 das 10 reacoes da gliconeogense sao o contrario da glicolise. 3 reacoes da glicolise sao irreversiveis e nao podem ser utilizadas na gliconeogenese: glicose – glicose-6-fosfato, frutose-6-fosfato – frutose-1,6-bifosfato e fosfoenolpiruvato – piruvato
Glicolise e gliconeogense sao irrreversiveis nas celulas
A liberacao de insulina e basicamente regulada pelo nivel de glicose no sangue que irriga o pancreas.
Qdo a glicose sanguinea aumenta, (1) os transportadores GLUT2 carregam a glicose para dentro da celula beta, onde e imediatamente convertida em glicose-6-fosfato pela hexoquinase IV (glicoquinase) que entra na glicolise. Com a taxa de catabolsmo da glicose mais alta, (2) a [ATP] aumenta, causando o fechamento dos canais de K controlados por ATP na membrana plsmática. (3) o efluxo reduzido de K despolariza a membrana. A despolarizacao abre os canais de ca controlados por voltagem, e (4) o aumento resultante de ca citossolica desencadeia (5) a liberacao da insulina por exocitose.
Sinais do sistema nervoso parassimpático e simpático também afetam (estimulam e inibem) a liberação de insulina. A diminuiacao da glicose sanguinea e percebida pelas celulas beta e a hexoquinase e inibida, inibindo toda a sequencia de eventos, assim, bloqueando a secrecao.
Mediacmentos para diabetes tipo 2 bloqueiam uma subunidade dos canais de K, promovendo o seu fechamento e o efeito e similar enconytrado naturalmente.
FBPase-1: frutose-1,6-bifosfatase (enzima glicolitica)
Degradacao glicogenio: ativar a glicogenio-fosforilase e inativar glicogenio-sintase, desencadeando a fosforilacao de enzimas reguladas, desencadeada pelo cAMP.
Inibe a piruvato-quinase (glicolitica), bloqueando assim a conversao de fosfoenolpiruvato em piruvato, e impedindo a oxidacao do piruvato no ciclo de krebs.
Acumulo de fosfoenolpiruvato favorece a gliconeogenese. O glucagon aumenta a sintese da enzima PEP-carboxiquinase (gliconeogenica)